帕金森病中纹状体多巴胺转运体（DAT）与疾病进展的关系：来自自主神经功能障碍的新证据

自主神经功能障碍的纵向研究显示，基线及动态多巴胺转运体（DAT）摄取水平与帕金森病（PD）患者自主神经功能进展速度呈负相关，提示DAT影像可作为预测自主神经功能退化的生物标志物。

张浩瀚|李荣|焦宇翔|牛宇欣|郝小迪|岛田仁|沈宇|马凯|陈帅|张洁文

中国河南省郑州市郑州大学人民医院神经内科（河南省人民医院），邮编450003

摘要

背景

纹状体多巴胺转运体（DAT）的可用性是多巴胺能神经元退化的可靠标志物，已被证明可以预测帕金森病（PD）患者的运动功能恶化和认知能力下降。尽管横断面研究表明较低的DAT水平与自主神经功能障碍相关，但其对自主神经功能长期进展的预测价值仍不清楚。

方法

本研究调查了1,219名PD患者中纹状体DAT可用性与自主神经功能障碍之间的长期关联。在基线和5年随访期间，使用单光子发射计算机断层扫描（DAT-SPECT）和帕金森病自主神经功能评分量表（SCOPA-AUT）进行评估。采用线性混合效应模型来分析DAT摄取（基线或随时间变化）与时间之间的相互作用。

结果

1,219名参与者的平均基线年龄为63.0岁，疾病持续时间为1.2年。SCOPA-AUT评分每年增加0.8分（P < 0.001）。线性混合效应模型显示，在调整年龄、性别、基线疾病持续时间、DAT不对称指数、MDS-UPDRS-III评分和左旋多巴等效日剂量后，基线DAT可用性与时间之间的相互作用具有统计学意义（β = -0.54，P = 0.012）。随时间变化的纹状体DAT与时间之间的相互作用也得到了类似的结果（β = -0.63，P = 0.018）。

结论

较高的纹状体DAT摄取与自主神经功能障碍的进展较慢相关，这扩展了其作为预测指标的适用范围，不仅限于运动和认知功能。

引言

自主神经功能障碍是帕金森病（PD）的一个典型非运动症状，会影响疾病过程中的多个系统[1]、[2]。流行病学研究表明，30%–80%的PD患者会出现自主神经功能障碍，影响心血管、胃肠道、泌尿和体温调节系统[1]、[2]、[3]。这些症状通常在运动症状出现之前出现，并且随着疾病进展而恶化[2]、[3]。自主神经功能障碍与痴呆风险增加、跌倒风险增加和生存期缩短密切相关[4]、[5]。尽管其临床意义重大，但关于预测PD患者自主神经功能障碍进展的生物标志物的研究仍然有限。早期识别自主神经功能障碍至关重要，因为这有助于及时干预并提高患者的生活质量[1]。

PD中的自主神经功能障碍涉及周围和中枢机制，异常的α-突触核蛋白沉积是主要的病理特征。中枢自主神经网络（CAN）的退化是PD中自主神经功能障碍的重要但未被充分研究的因素[3]、[4]。CAN由脑干和前脑结构组成，与周围自主神经系统相互作用，调节对内部和外部刺激的反应[4]。多巴胺能神经元被认为调节着CAN。静息态功能性磁共振成像（fMRI）研究表明，PD中的自主神经症状与下丘脑-基底节-丘脑回路的功能连接减弱有关，这一现象独立于运动障碍[5]、[6]。随着PD的进展，中枢神经系统——特别是多巴胺能系统——在自主神经功能障碍中的作用可能变得更加明显[7]。

多项探索性横断面研究报道，纹状体多巴胺转运体（DAT）的可用性（一种公认的纹状体多巴胺能神经元退化标志物）与PD患者的整体自主神经功能障碍或特定自主神经症状（包括性功能障碍、胃肠道紊乱、尿失禁和直立性低血压）之间存在负相关[8]、[9]、[10]、[11]、[12]、[13]、[14]、[15]、[16]、[17]、[18]、[19]。不同的自主神经症状可能与纹状体特定亚区的退化有关[14]、[17]。然而，DAT作为预测自主神经功能障碍进展的生物标志物的潜力仍不明确[14]、[16]、[18]。

本研究利用了帕金森病进展标志物计划（PPMI）的数据，这是一个多中心、前瞻性的纵向队列研究，旨在探讨纹状体DAT可用性与自主神经症状之间的关联。我们假设较高的纹状体DAT摄取与自主神经功能障碍的进展较慢有关。

研究人群

本研究使用了帕金森病进展标志物计划（PPMI）队列的数据。PPMI是一项国际性的多中心前瞻性观察性研究（RRID: SCR_006431），旨在通过长期年度随访临床特征、神经影像学检查和生物样本来识别早期PD异质性进展的生物标志物（https://www.ppmi-info.org/access-data-specimens/download-data）。分析数据集于2025年6月30日从PPMI下载。

研究参与者的基线特征

本研究包括1,219名PD患者，提供了4,620个纵向观察数据。基线时，平均年龄为63.0岁，疾病持续时间为1.2年。基线时的SCOPA-AUT平均分为10.7分。散发性PD占患者的76.8%，23.2%的患者具有遗传性PD，其中153例为LRRK2-PD（12.6%），86例为GBA-PD（7.1%），44例为其他单基因型PD（3.6%）。详细的人口统计、临床和生物标志物特征见...

讨论

这项纵向研究表明，无论是在基线时测量还是作为随时间变化的指标，纹状体多巴胺转运体（DAT）的可用性都能预测帕金森病（PD）患者的自主神经功能障碍的进展轨迹。较高的基线DAT摄取与SCOPA-AUT评分的增加较慢相关，同时较高的DAT水平也与自主神经症状的进展减缓相关。这些发现表明，DAT成像与...

作者贡献声明

沈宇：正式分析、数据管理、概念构思。马凯：撰写初稿、软件使用、项目管理、方法学设计、正式分析、数据管理。郝小迪：数据可视化、软件使用、正式分析。岛田仁：数据可视化、验证、资源协调、项目管理。张浩瀚：撰写初稿、方法学设计、数据管理、概念构思。陈帅：撰写与编辑、监督、资金争取、数据管理。

数据来源

本研究使用了帕金森病进展标志物计划（PPMI）队列的数据。PPMI是一项国际性的多中心前瞻性观察性研究（RRID: SCR_006431），旨在通过长期年度随访临床特征、神经影像学检查和生物样本来识别早期PD异质性进展的生物标志物（https://www.ppmi-info.org/access-data-specimens/download-data）。

资金信息

本研究得到了河南省重点研发计划（241111313500）和上海医学创新与发展脑健康青年研究者基金（2024年）的支持。

利益冲突声明

作者声明没有利益冲突。

致谢

PPMI是一个公私合作项目，由Michael J. Fox帕金森病研究基金会及以下资助合作伙伴共同支持：4D Pharma、Abbvie、AcureX、Allergan、Amathus Therapeutics、Aligning Science Across Parkinson's、AskBio、Avid Radiopharmaceuticals、BIAL、BioArctic、Biogen、Biohaven、BioLegend、BlueRock Therapeutics、Bristol-Myers Squibb、Calico Labs、Capsida Biotherapeutics、Celgene、Cerevel Therapeutics、Coave Therapeutics、DaCapo Brainscience、Denali、Edmond J. Safra。