β-丙氨酸与水性瘙痒：提出的神经免疫机制

水接触性瘙痒（AP）是一种罕见且难治的瘙痒性疾病，β-丙氨酸可能通过抑制肥大细胞过度反应和调节MrgprD受体介导的神经免疫通路缓解症状。临床数据显示，口服β-丙氨酸可显著减轻水诱发的瘙痒，且耐受性良好。摘要分隔符：

Natalie Piserchio|Bailey Baratta|Benjamin Brooks|Brandon Muse|Katelin Ball

美国科罗拉多州恩格尔伍德市，Chambers Rd南8401号，Rocky Vista大学

水致性瘙痒（Aquagenic Pruritus，AP）是一种罕见的瘙痒性疾病，目前有效的治疗方法有限。新的临床观察表明，口服β-丙氨酸可能有助于缓解症状。本文旨在提出一种生物学上的合理机制，解释β-丙氨酸如何缓解原发性水致性瘙痒。我们回顾了已发表的病例报告和患者报告的调查数据，这些数据描述了β-丙氨酸在水致性瘙痒治疗中的应用，并将这些临床观察结果与关于表达MAS相关G蛋白偶联受体D（MrgprD）的感觉神经元的实验数据相结合，探讨了这些神经元在调节肥大细胞中的作用。已发表的病例报告显示，预防性口服β-丙氨酸后，由水引起的瘙痒症状显著改善；最近对特发性水致性瘙痒患者进行的一项调查也显示，使用β-丙氨酸的患者中有很多人症状得到明显缓解。临床前数据显示，MrgprD神经元释放的谷氨酸能够抑制肥大细胞的过度反应，这可能是β-丙氨酸抗瘙痒作用的一个潜在机制。此外，β-丙氨酸可能通过其他途径发挥作用，例如代谢为肌肽，以及其潜在的稳定肥大细胞的作用。β-丙氨酸可能通过调节非组胺能神经免疫回路来发挥作用，是一种值得进一步研究的治疗候选物。

水致性瘙痒（AP）是一种罕见的皮肤疾病，其特征是在接触水后出现剧烈瘙痒、刺痛或灼烧感，严重影响患者的生活质量[1]。虽然AP通常与真性红细胞增多症相关，但在普通人群中，特发性（原发性）AP可能更为常见[2]。目前针对这种疾病的治疗方法仍然具有挑战性，且效果有限。现有的治疗方法主要依靠外用润肤剂、光疗和抗组胺药以及避免接触水来缓解症状，但这些方法只能部分缓解症状，并不能从根本上解决引起瘙痒的机制[1。

特发性AP的发病机制尚未完全明了。目前已提出多种机制，包括肥大细胞异常活化、皮肤神经信号传导紊乱以及皮肤内的神经免疫通讯异常[3。一项小规模活检研究发现，AP和真性红细胞增多症患者在水接触后，与汗腺相关的神经纤维中的乙酰胆碱酯酶活性增加，这表明乙酰胆碱释放增加，可能与AP的发病机制有关[4。此外，也有家族性病例报告，提示可能存在遗传因素[1。

最近的病例报告揭示了β-丙氨酸（一种非必需氨基酸）在调节瘙痒感觉中的作用。β-丙氨酸是MAS相关G蛋白偶联受体D（MrgprD）的激动剂，在人类和小鼠中可引起轻微的非组胺能瘙痒[56。

在一个病例报告中，一名33岁的男性原发性AP患者发现，在接触水前5至15分钟口服β-丙氨酸可显著缓解瘙痒，且在20周的随访中效果持续[5。另一例16岁的男性患者对传统治疗无反应，但在接触水前口服β-丙氨酸后症状得到缓解[7。

在这些报告中，β-丙氨酸以粉末形式口服[57]。调查数据显示，患者在急性发作期间通常每天使用约1.59克的β-丙氨酸。其中66%的患者更喜欢粉末制剂，73.6%的患者表示根据需要使用β-丙氨酸[6。

这种缓解机制尚不清楚，由于MrgprD激活通常会引发瘙痒，因此抗瘙痒效果不太可能是由于直接刺激受体所致。其他机制也可能起到作用。例如，β-丙氨酸是肌肽的前体，肌肽具有抗氧化和调节细胞内pH值的特性，可能有助于稳定肥大细胞反应。这些作用可能补充或独立于MrgprD介导的神经通路[6。

尽管原发性AP的发病机制尚未完全明确，但许多患者报告在水接触与瘙痒发作之间存在延迟，这可能表明存在非组胺能机制，涉及感觉传入纤维与表皮细胞或免疫细胞（如角质形成细胞、嗜碱性粒细胞或肥大细胞）之间的异常神经免疫相互作用[5。2021年的一项小鼠研究表明，表达MrgprD的皮肤感觉神经元通过释放谷氨酸来维持皮肤稳态，从而抑制肥大细胞的过度反应[31。

最新研究显示，β-丙氨酸在调节瘙痒感觉方面发挥作用。β-丙氨酸是MAS相关G蛋白偶联受体D（MrgprD）的激动剂，在人类和小鼠中可引起轻微的非组胺能瘙痒[56。

在一个病例报告中，一名33岁的男性原发性AP患者发现，在接触水前口服β-丙氨酸可显著缓解瘙痒，并在20周的随访中效果持续[5。另一例16岁的男性患者对传统治疗无反应，但在接触水前口服β-丙氨酸后症状得到缓解[7。

在这些研究中，β-丙氨酸以粉末形式口服[57]。调查数据显示，患者在急性发作期间平均每天使用约1.59克的β-丙氨酸。其中66%的患者更喜欢粉末制剂，73.6%的患者表示根据需要使用β-丙氨酸[6。

导致这种缓解的机制尚不清楚，由于MrgprD激活通常会引发瘙痒，因此抗瘙痒效果不太可能是由于直接刺激受体所致。其他机制也可能起到治疗作用。例如，β-丙氨酸是肌肽的前体，肌肽具有抗氧化和调节细胞内pH值的特性，可能有助于稳定肥大细胞反应。这些作用可能补充或独立于MrgprD介导的神经通路[6。

尽管原发性AP的发病机制尚未完全明确，但许多患者报告的水接触与瘙痒发作之间的延迟可能表明存在非组胺能机制，涉及感觉传入纤维与表皮细胞或免疫细胞（如角质形成细胞、嗜碱性粒细胞或肥大细胞）之间的异常神经免疫相互作用[5。2021年的一项小鼠研究表明，表达MrgprD的皮肤感觉神经元通过释放谷氨酸来维持皮肤稳态，从而抑制肥大细胞的过度反应[3。一种可能性是，β-丙氨酸可能暂时增强MrgprD神经元的活性，从而增加局部谷氨酸释放，进而加强这种稳态抑制机制。在原发性AP中，由于存在肥大细胞过度反应和非组胺能通路，增强MrgprD介导的谷氨酸信号传导可能抑制肥大细胞活化并减少下游的瘙痒信号。同一研究小组的最新研究表明，谷氨酸可以直接作用于小鼠和人类的肥大细胞，抑制其活化，进一步支持了谷氨酸信号传导在皮肤免疫稳态中的潜在作用[8。

现有患者报告的数据表明，β-丙氨酸通常耐受性良好，最常见的副作用是短暂性的感觉异常。这与β-丙氨酸在运动营养研究中的已知安全性特征一致，且通常较轻且可自行消退。重要的是，90%的调查使用者表示长期使用后效果持续，未出现耐受性下降[69。

尽管这一机制尚属推测，但它与一些患者报告的AP症状延迟以及预防性使用β-丙氨酸的临床效果相符。鉴于AP的严重性以及有效治疗方法的缺乏，新证据表明β-丙氨酸作为一种作用迅速、耐受性良好、价格低廉且易于获得的干预措施具有重要意义。

我们鼓励进行更多的对照研究，以确定最佳剂量、作用持续时间、长期安全性和潜在的神经皮肤机制。如果β-丙氨酸能持续缓解原发性AP的症状，这一发现可能支持非FcεR介导的肥大细胞活化及神经免疫失调在疾病发病机制中的重要作用。

对于目前缺乏可靠治疗手段的AP来说，β-丙氨酸可能是一个有前景的治疗途径。这些发现强调了进一步探索β-丙氨酸作为原发性AP中非组胺能瘙痒通路调节剂的作用的必要性。