骨肉瘤是青少年和年轻成人中最常见的原发性恶性骨肿瘤。其显著的侵袭性、代谢重编程特征以及对化疗的获得性耐药性严重限制了现有治疗策略的长期效果。近年来，金属离子依赖性调控细胞死亡的概念为理解骨肉瘤中的细胞命运调控提供了新的理论框架。在这些机制中，铁死亡（ferroptosis）和铜死亡（cuproptosis）分别以铁稳态驱动的不可控脂质过氧化和铜依赖性的线粒体蛋白毒性应激为特征。这两种过程都与骨肉瘤的代谢表型、侵袭行为和治疗反应性密切相关。然而，铁死亡与铜死亡之间的潜在协同或拮抗作用，以及它们在骨肉瘤中的上游调控网络，尚未得到充分整合和系统阐明。
线粒体自噬（mitophagy）是维持线粒体质量和代谢稳态的关键过程，越来越被认为是连接多种金属依赖性细胞死亡形式的中心枢纽。一方面，线粒体自噬通过调节线粒体活性氧（ROS）的产生、细胞内铁池分布和脂质代谢途径来动态调节铁死亡的阈值；另一方面，通过调节三羧酸循环（TCA）活性、脂质化蛋白稳态和线粒体金属缓冲能力，线粒体自噬也可能对铜死亡产生双向调控作用。在特定的代谢背景下，线粒体自噬的失调可能是放大铁死亡与铜死亡之间相互作用的关键前提。
本文系统总结了骨肉瘤中线粒体自噬、铁死亡和铜死亡研究的最新进展。通过关注线粒体代谢重编程、金属稳态调控和程序性细胞死亡网络，我们全面解析了这些过程之间相互作用的分子机制。此外，我们还讨论了靶向线粒体自噬-铁死亡-铜死亡轴以克服骨肉瘤的侵袭性和化疗耐药性的潜在治疗价值，从而为基于线粒体和金属代谢重编程的精准治疗策略提供了理论基础和概念框架。
