尽管免疫疗法为癌症治疗带来了革命性希望，但在胃癌治疗中，其疗效常常不尽如人意。一个关键障碍在于肿瘤周围形成的、如同“铜墙铁壁”般的免疫抑制性微环境。其中，肿瘤相关巨噬细胞扮演了“助纣为虐”的角色，它们通常被“驯化”为具有免疫抑制功能的M2型，不仅不攻击肿瘤，反而帮助肿瘤细胞逃避免疫系统的监视，并抑制了能杀伤肿瘤的T细胞等功能。那么，能否找到“策反”这些巨噬细胞的关键“开关”，将它们从“帮凶”转变为“盟友”，从而打破免疫抑制，提升免疫治疗效果呢？这正是本研究的出发点。
这项发表在《npj Precision Oncology》的研究，瞄准了胃癌中高度免疫抑制的肿瘤微环境，旨在探索调控肿瘤相关巨噬细胞功能的新机制，并开发相应的靶向治疗策略。研究人员综合利用了来自公共数据库（GEO和TCGA）的单细胞RNA测序数据和转录组数据，并结合了体外细胞功能实验（使用THP-1来源和人鼠骨髓来源的巨噬细胞）以及体内动物模型（包括荷瘤小鼠模型和原位胃癌模型）进行验证。关键实验技术包括单细胞RNA测序分析、工程化外泌体的构建与应用、体内药理学抑制实验以及联合免疫检查点阻断疗法（使用Nivolumab）的疗效评估。
研究结果
APP-CD74信号轴是胃癌中M2样TAM极化的关键驱动因子
通过对公共单细胞测序数据的整合分析，研究人员发现，淀粉样前体蛋白（Amyloid Precursor Protein, APP）与其配体CD74组成的信号通路，在免疫抑制性的肿瘤相关巨噬细胞亚群中特异性富集。随后的体外功能实验证实，激活APP和CD74能够促进巨噬细胞向M2表型极化。
靶向抑制APP在体内可重编程TAM并抑制肿瘤生长
在荷瘤小鼠模型中，通过药物抑制APP的功能，成功将肿瘤内的巨噬细胞从免疫抑制性的M2型“重编程”为具有抗肿瘤活性的M1型。这一转变进一步激活了CD8+T细胞和自然杀伤（NK）细胞的应答，从而显著抑制了肿瘤的生长。
工程化IL4R靶向外泌体可特异性递送siRNA并逆转M2巨噬细胞表型
为了实现针对M2型巨噬细胞的精准靶向治疗，研究人员对来源于M1型巨噬细胞的外泌体进行了工程化改造，为其装载了靶向IL4R的配体以及APP特异性的小干扰RNA（siRNA），构建了IL4R-Exo(siCD74)。该工程化外泌体能够有效靶向M2型巨噬细胞，并成功逆转其免疫抑制表型。
IL4R-Exo(siCD74)联合PD-1抑制剂产生协同抗肿瘤效应
在原位胃癌模型中，IL4R-Exo(siCD74)单药治疗即能显著抑制肿瘤进展。更为突出的是，当将其与免疫检查点抑制剂Nivolumab（抗PD-1抗体）联合使用时，产生了强大的协同效应，极大地增强了抗肿瘤免疫力，并重塑了原本免疫抑制的肿瘤微环境。
结论与讨论
本研究首次揭示了APP-CD74信号轴是调控胃癌肿瘤免疫微环境中巨噬细胞极化的一个此前未被重视的关键免疫调节通路。该通路的激活推动了巨噬细胞向免疫抑制性的M2表型分化，从而促进了免疫逃逸。基于这一机制，研究团队创新性地开发了一种基于工程化外泌体的纳米治疗策略。该策略通过精准靶向M2型巨噬细胞并递送siRNA阻断APP-CD74轴，成功实现了在体内对巨噬细胞表型的“重编程”。最重要的发现在于，这种靶向巨噬细胞的疗法与现有的PD-1免疫检查点抑制剂疗法展现了卓越的协同效果。这不仅为克服胃癌对当前免疫治疗的耐药性提供了全新的思路和可行的联合治疗方案，也证实了利用巨噬细胞的可塑性来重塑肿瘤微环境是一个极具潜力的治疗方向。这项研究将基础发现的机制探索与临床转化的应用开发紧密结合，为改善胃癌患者的免疫治疗预后开辟了新的道路。
