作者：Yessenia Marroquin Salas、Kevin M. Kemper、Santhanam Shanmughapriya、Dianne Langford、Kalimuthusamy Natarajaseenivasan
美国新泽西州斯特拉特福德市罗文大学罗文-维图亚骨科医学院神经科学系
摘要
脂质代谢在维持大脑稳态中起着关键作用，影响能量平衡、膜结构以及对于神经元和胶质细胞健康至关重要的信号通路。脂质代谢途径的紊乱与神经炎症和神经退行性疾病（如阿尔茨海默病和帕金森病）的进展以及衰老过程有关。胆固醇转运、鞘脂和神经酰胺代谢的变化以及磷脂重塑的改变会损害突触膜的完整性和信号传导，从而增加氧化应激和炎症反应。单细胞RNA测序（scRNA-seq）和单核转录组学等先进技术揭示了不同细胞类型中脂质代谢的特定变化，表明这种代谢转变增强了小胶质细胞的激活和星形胶质细胞的反应性。这种脂质失调会加剧神经元的脆弱性。脂质筏还促进了受体介导的信号传导，将脂质失衡与免疫激活联系起来。因此，针对脂质代谢途径的治疗策略正受到越来越多的关注，包括调节载脂蛋白E、抑制神经酰胺合成以及补充脂肪酸以提高膜流动性。此外，脂质组学有助于识别可用于早期诊断和治疗监测的独特脂质标志物。了解脂质代谢、神经炎症和神经退行性疾病之间的联系为开发针对性的干预措施提供了宝贵的见解。
引言
人脑是一个高度组织化且复杂的系统，它整合感官信息、协调运动活动，并支持认知、学习和行为。这些功能主要由神经元实现，神经元通过专门的突触网络传递电信号和化学信号。除了神经元外，大脑还包含多种类型的胶质细胞，包括星形胶质细胞、少突胶质细胞和小胶质细胞，它们提供结构和代谢支持，调节突触传递，维持氧化还原和离子稳态，并调节免疫反应，从而保持大脑的整体功能和完整性。过去人们认为胶质细胞仅起结构支持作用，但现在已知它们在神经生理学和神经保护中起着至关重要的作用，并且在疾病和衰老过程中也是神经炎症和退化的关键因素（Xu等人，2020年）。对神经元和胶质细胞类型之间复杂生理相互作用的认识加深，有助于更好地理解大脑健康状况，并为治疗干预提供了精确的机会。
在众多参与胶质细胞-神经元相互作用的分子途径中，脂质代谢已成为维持中枢神经系统（CNS）稳态的关键但研究不足的过程。脂质对细胞膜结构、突触发育、信号传递和能量调节至关重要。脂质约占大脑重量的50%。脂质平衡的失调主要在正常衰老或疾病中出现，与神经炎症途径、线粒体功能障碍（Natarajaseenivasan等人，2022年）以及有毒蛋白质聚集体的积累有关，这些都是神经退行性疾病的特征（Chausse等人，2021年；Jimenez-Gutierrez等人，2022年）（图1）。阿尔茨海默病（AD）、亨廷顿病（HD）和HIV相关神经认知障碍（HAND）等神经退行性疾病涉及神经元结构和功能的逐渐丧失，通常伴随着慢性神经炎症、胶质细胞激活和氧化应激。越来越多的证据表明，脂质代谢的改变在这些疾病中起着作用，不仅通过髓鞘和膜组成的结构变化，还通过产生促进铁依赖性细胞死亡（铁死亡）的脂质过氧化产物。
重要的是，大脑独特的脂质需求和对氧化应激的敏感性使其特别容易出现代谢问题。与年龄相关的线粒体功能障碍、慢性炎症和自噬受损进一步增加了这种风险。了解脂质代谢与其他退行性过程的相互作用对于寻找新的治疗靶点和预防方法至关重要。在这篇综述中，我们介绍了脂质代谢在中枢神经系统健康和疾病中的作用，重点讨论了正常衰老和神经退行性疾病过程中脂质平衡是如何被破坏的。我们探讨了将脂质代谢与神经炎症、线粒体生物能量学和改变的胶质细胞活动联系起来的分子途径。我们还讨论了可能的干预措施，包括饮食改变、基于药物的策略和生活方式调整，这些措施可能有助于恢复脂质平衡并防止认知能力下降。
章节片段
大脑稳态、神经退行性和血脑屏障破坏中的胶质细胞
中枢神经系统主要由神经元和胶质细胞组成。大脑功能的正常运作依赖于这些细胞与血管系统之间的动态交流和稳态信号传导。特别是星形胶质细胞、小胶质细胞和少突胶质细胞在调节突触功能、提供代谢支持、形成髓鞘以及参与免疫反应方面起着关键作用（Liu等人，2023年；Xu等人，2020年）。然而，有害的胶质细胞反应表明了一个重要的转变……
大脑健康中的脂质代谢
脂质对大脑的结构和功能至关重要，占大脑干重的近一半，参与细胞信号传导、膜流动性、髓鞘形成和能量代谢（Kao等人，2020年）。与外周组织不同，大脑的脂质代谢高度特化且受到严格调控，以维持突触完整性、支持神经发生并促进神经元可塑性（Chausse等人，2021年）。不同的脂质类别，包括磷脂和鞘脂……
脂质失调与大脑衰老
衰老的特点是细胞和分子层面的渐进性变化，这些变化会破坏脂质稳态、线粒体功能以及炎症平衡。这些改变共同增加了对神经退行性疾病的易感性。脂质失调既是大脑衰老及其相关病理的标志，也是其驱动因素。
脂质在神经退行性疾病中的病理作用
脂质的积累和失调已成为各种神经退行性疾病的共同特征。尽管脂质对正常的神经元结构、信号传导和代谢至关重要，但当其调节受到干扰时，它们可能会变得致病。本节探讨了脂质紊乱如何导致特定的神经退行性疾病。脂质在神经退行性疾病中的病理作用及其影响以表格形式呈现（表1）。
针对脂质代谢途径的生活方式、饮食和分子干预
对脂质代谢的研究为治疗神经退行性疾病带来了有希望的治疗机会。脂质失衡会破坏膜完整性，改变炎症信号传导，引起氧化应激，损害线粒体功能，并影响自噬。在阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）、HIV相关神经认知障碍（HAND）和中风相关的认知衰退等情况下，脂质失衡既是神经病理的原因，也是结果（Li等人，2024年；Wang等人，2022年）。目前有多种治疗途径正在积极研究……
结论
总之，脂质代谢对神经元存活、胶质细胞功能和神经炎症至关重要。通过生活方式、营养、药物和分子策略调节脂质代谢可以为延缓、预防或潜在逆转神经退行性过程提供一种综合方法。利用脂质组学、单细胞多组学和转化建模的进步对于改进治疗方法和加速精准医疗的进展至关重要。
关于写作过程中生成式AI和AI辅助技术的声明
利益冲突声明
作者声明他们没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文所述的工作。
致谢
本工作得到了OHEF和NIH的资助（Osteopathic Heritage Foundation Endowment（OHEF-F-2025–46），NIH R21 DA051798（Kalimuthusamy博士），NIH R01 NS124478、R01 MH107340（Langford博士），NIH K99/R00 HL138268、R01HL176747（Santhanam博士）。
