脓毒症相关脑病研究的新趋势与热点
摘要
目的 ：系统描绘全球及国内脓毒症相关脑病(SAE)的研究格局，识别当前热点与未来趋势。
方法 ：从Web of Science (WoS)核心合集和中国知网(CNKI)数据库中检索2000年1月1日至2025年8月1日期间发表的相关文章。运用CiteSpace、VOSviewer和Bibliometrix R等文献计量学软件，对年发文量、研究领域分布、国家/地区、作者、机构、篇均被引频次和关键词进行提取与可视化分析。
结果 ：共纳入1097篇文章。过去25年间，SAE领域的年度发文量和被引量总体呈上升趋势。在诸多脓毒症相关器官并发症中，SAE发展迅速，研究地位日益凸显。该领域研究呈现多学科融合特征，涉及神经科学、免疫学、药理学与药剂学、急诊医学、神经病学等多个学科。中国发文量位居第一，其次为美国和巴西。发文量最高的机构是天津医科大学，而南京大学的篇均被引次数最高。以“谢克亮”和“杨建军”为核心的国内外核心研究团队已经形成。关键词突现分析显示，研究焦点已从早期的“一氧化氮合酶(NOS)”、“脑血流量(CBF)”、“肿瘤坏死因子(TNF)”等机制性术语，转向近期“细胞”、“抑制”、“治疗”和“电针”等干预导向的术语，表明研究正从基础机制探索向临床应用与靶向干预转变。
结论 ：SAE研究持续获得动力。未来工作应聚焦于神经炎症-血脑屏障(BBB)轴。研究者可探索小胶质细胞活化、氧化应激和屏障损伤之间的相互作用，以及迷走神经-免疫-代谢通路的作用。在共识框架下，努力推进新的防治策略。这些策略可结合多细胞器靶向抑制与来自中医(TCM)的多组分干预。
1. 引言
脓毒症是一种由宿主对感染反应失调引发的危及生命的器官功能障碍综合征，仍是全球重症监护病房(ICU)发病和死亡的主要原因。脓毒症相关脑病(SAE)是由脓毒症触发的弥漫性脑功能障碍，是ICU最常见的神经系统并发症之一，发病率在50%到70%之间。其临床表现多样，从轻微的意识障碍到重度昏迷，涵盖一系列神经精神症状，显著增加患者的死亡风险和长期认知功能障碍的可能性。研究表明，重度SAE患者的死亡率可能接近50-70%。尽管SAE被认为是脓毒症死亡的关键预后因素，但传统观点仅将其视为全身性炎症在中枢神经系统的表现。深入研究揭示，SAE涉及更复杂的病理过程，包括过度的神经炎症、线粒体功能障碍、血脑屏障(BBB)破坏和免疫抑制。这些病理过程相互作用形成恶性循环，最终导致神经元损伤和认知障碍。
近年来，SAE研究取得了显著进展，形成了涵盖病理机制、生物标志物、临床诊疗和预后评估的多维研究框架。然而，对该领域整体研究状况、发展趋势和新兴热点进行系统性、多数据库整合的分析仍相对缺乏。为弥补这些空白，本研究通过整合WoS和CNKI数据库，对SAE研究进行了多维度、长时间跨度和多语种的文献计量学分析。WoS作为主要的国际数据库捕捉全球趋势，而CNKI则反映国内研究特点。这种双数据库方法有助于平衡比较国际与国内研究。
2. 材料与方法
2.1. 数据收集
本研究采用文献计量学方法，系统勾勒SAE的研究框架、趋势和热点，为后续研究提供参考。WoS核心合集作为国际数据源，通过主题(TS)检索使用一组全面的SAE英文术语进行检索。检索时间跨度为2000年1月1日至2025年8月1日，仅纳入英文文章和综述。CNKI作为补充的中文数据库，在同一时间段内使用标准化中文SAE术语的英文翻译进行检索。检索后，通过内置去重工具和人工核查剔除不相关记录，最终纳入1097篇文章。
2.2. 数据分析
数据分析遵循四阶段文献计量工作流程：数据清洗、网络构建、演变追踪和可视化。首先，将WoS和CNKI的完整记录批量导入CiteSpace。数据清洗包括去重、同义词合并和机构标准化。随后，在VOSviewer中构建国家-关键词二分共现网络。节点大小与发文量（国家节点）或出现频率（关键词节点）成比例。接着，在CiteSpace中设置2000-2025年的时间切片，使用对数似然比(LLR)算法提取关键词聚类，并绘制时区视图以展示研究领域的演变路径。同时进行突现检测，以标记引用激增的关键词，追踪新兴研究前沿的时间转移。最后，通过Bibliometrix R中的国家合作地图功能可视化国际合作的空间模式，并对年发文量、国家分布、作者生产力和机构贡献进行描述性统计分析。
3. 结果
3.1. 基础定量数据
本研究共检索到1398篇SAE相关出版物，包括WoS的755篇和CNKI的643篇。经过严格筛选，最终纳入1097篇文章。其中，720篇来自WoS（607篇原创文章，113篇综述），377篇来自CNKI（316篇原创文章，61篇综述）。纳入的研究涉及4968位作者，共产生3360个关键词。
3.2. 发文量定量分析
从2000年到2024年，SAE的年度发文量稳步增长。原创文章和综述文章在数量和发展模式上存在显著差异。原创文章占主导地位（CNKI中占71.47%，WoS中占83.66%）。相比之下，综述文章在2011年后开始增加，之后增速明显。这一轨迹反映了SAE从一个边缘性的临床问题发展为危重病医学核心研究方向的过程。根据发文趋势，这一时期可分为三个阶段，具有不同的研究驱动力和特征。
• 初始阶段 (2000–2010) ：此阶段研究由识别脓毒症相关性脑病的紧迫临床需求驱动。WoS数据库收录了25篇SAE出版物，CNKI收录了16篇。原创文章在两个数据库中均占主导，综述文章稀少，表明该领域仍处于探索阶段。
• 初步发展阶段 (2011–2017) ：与前一阶段的描述性研究不同，此阶段研究转向机制探索和生物标志物验证。WoS数据库收录了93篇SAE出版物，CNKI收录了87篇。中英文发文量逐渐趋同。原创文章仍是主要研究成果，而综述文章数量增加，反映了该领域对系统总结研究进展的日益重视。
• 快速发展阶段 (2018–2024) ：此阶段呈现两个突出特征：发文量呈指数级增长和研究范式的转变。WoS数据库共收录494篇出版物，CNKI收录251篇出版物。研究重点从“现象描述”转变为“精准干预”：国际研究主导了多组学整合和基于机器学习的预后模型开发，而国内研究则侧重于临床路径优化。综述文章的显著增加反映了对系统总结研究进展和指导未来方向的日益增长的需求。
总体而言，两个数据库的发文量均持续增长，但其驱动因素和学术生态系统不同：WoS展示了国际研究的持续领导力和前沿导向，而CNKI则反映了国内研究的快速响应能力和临床适用性。
3.3. 研究领域分布
SAE研究跨越多个学科，两个数据库之间在分布上存在显著差异，学科侧重点也明显不同。
在WoS核心合集中，SAE相关研究以基础科学为导向。神经科学占比最大（34.44%），代表了核心研究领域，其次是免疫学（16.53%）和药理学与药剂学（15.14%）。这三个学科合计占出版物总数的66%以上，此外还有生物化学与分子生物学、实验医学、危重病医学等相关领域的贡献，反映了国际对SAE基础机制和药理干预的重视。
相比之下，CNKI收录的研究则以临床为导向。急诊医学占比最大（35.28%），其次是临床医学（31.13%）；这两个学科合计占文献总数的66%以上。神经病学贡献了16.68%，使得这三个临床学科累计占比超过83%。此外，还有中医、中药学和外科等领域，突显了国内研究与临床实践的紧密结合。
这种分布模式不仅强调了SAE研究的高度跨学科性质，也揭示了国内外SAE研究在学科导向和研究重点上的差异。
3.4. 国家与机构分析
SAE研究的出版物来自41个国家。如表2和图3B所示，中国贡献了481篇文章，占总数的65.62%，其次是美国（79篇，10.78%）和巴西（38篇，5.18%）。各国的被引表现差异显著。加拿大以每篇文章102.64次被引位居第一，而法国、巴西和德国则超过50次。尽管中国在发文量上领先，但其17.17次的篇均被引率反映出研究影响力仍有差距。这可能反映了几个因素：中国在SAE方面的研究起步较晚；大多数研究侧重于临床观察和实际应用，而非机制探索、多组学分析和预后模型构建等高被引主题；许多国内成果发表在中文期刊上，限制了其国际可见度和传播。
我们使用VOSviewer和Bibliometrix R绘制了国家和国际合作网络。网络中心性反映了研究产出：中国、美国、巴西和日本显示了最大的节点。中国与美国、英国、德国和法国的合作最为密切，而美国则保持着更广泛的联系网络，涵盖中国、巴西、德国和法国。在前10个国家中，只有中国和巴西是发展中经济体，其他八个是发达国家。
3.5. 作者分析
VOSviewer识别出4968位作者参与了SAE研究。在WoS核心合集中，15位最高产作者中有13位来自中国，证明中国在该领域的集群优势明显。中国的谢克亮以20篇发文量、篇均19.00次被引和22的总链接强度排名第一。法国的Sharshar Tarek和巴西的Dal-Pizzol Felipe各发表10篇文章，并列第十位；他们的篇均被引次数分别为94.50和82.70，显示出卓越的学术影响力。中国的季沐火和杨建军以篇均40.69次被引并列第四位，标志着国内研究质量的提高。
总体而言，中国学者在全球发文量上领先，但其平均被引表现仍落后于顶尖国际团队。在CNKI数据库中，按产量排名前三的作者都是国内临床专家：郑州大学第一附属医院的杨建军、东南大学附属中大医院的季沐火和空军军医大学西京医院的方宗平。前两位学者也表现出最高的总链接强度，这清楚地表明中国的顶级医院是SAE研究的核心枢纽。
3.6. 机构分析
共有822家机构发表了与SAE相关的研究出版物。根据对这些机构的分析，基于WoS核心合集数据库，按发文量排名前15的机构均位于中国，这凸显了中国医科大学在该研究领域的主导作用。其中，天津医科大学和中南大学并列榜首，各有27篇发文，但其篇均被引次数和总链接强度处于中等水平。紧随其后的是南京医科大学和南方医科大学。在学术影响力方面，南京大学的篇均被引次数最高，为28.58。值得注意的是，东南大学尽管发文量较少（16篇），但篇均被引率达到27.00，反映了该机构在该领域的高质量研究和显著的学术影响力。
CNKI数据库中的机构发文情况显示，前三名是天津医科大学（17篇）、中南大学和南方医科大学（均为16篇）。总体而言，中国医科大学在SAE领域表现出强大的研究能力。天津医科大学、中南大学、南京大学和东南大学等机构在科研产出和学术影响力方面均处于领先地位，并正逐步建立以这些大学为中心的研究网络，从而促进了该领域的持续发展。
3.7. 关键词共现分析
3.7.1. WoS数据库关键词分析
在WoS核心合集数据库中，按出现频率排名前10的关键词是：sepsis-associated encephalopathy（451次）、sepsis（216次）、neuroinflammation（155次）、microglia（72次）、cognitive impairment（62次）、encephalopathy（58次）、oxidative stress（41次）、blood–brain barrier（41次）、apoptosis（35次）、delirium（31次）。这些关键词之间的共现关系展示了SAE研究的多维特征。
对高频关键词的聚类分析可以实现研究方向的降维和整合，有助于快速识别研究热点。通过CiteSpace软件，研究人员使用LLR方法对关键词进行聚类和命名，最终将研究领域分为九个主要聚类。这些关键词聚类揭示了三个核心研究集群：病理机制集群（聚类#0, 3, 5, 6），侧重于细胞层面的病理变化；神经系统影响集群（聚类#1, 2, 7），以血脑屏障和谵妄为中心，研究脓毒症对中枢神经系统的影响；微环境调节集群（聚类#4, #8），超越了传统的“内源性损伤”视角，引入了外源性抗氧化剂、营养状况或环境丰富等可变因素，探索它们对疾病过程的调节作用，为后续的“可干预环境”策略提供依据。
关键词聚类时间线可视化描绘了各个研究主题的发展轨迹。节点位置反映了一个主题的起源时间，节点大小代表研究重要性，节点数量表明研究强度，节点之间的连接显示了主题的演变路径。这条时间线清楚地表明，SAE研究已从早期的“代谢-屏障”二元探索，发展到以“线粒体-铁死亡-神经炎症”三元相互作用为中心的整合研究阶段，并以国际共识为框架，以精准干预为目标。
关键词突现分析揭示了高强度的关键词，包括：“nitric oxide synthase”（强度6.84，2003–2013）、“septic encephalopathy”（强度10.65，2004–2015）和“tumor necrosis factor”（强度2.6，2008–2017），每个关键词的突现持续时间都超过10年。从时间角度看，大约十年前的研究重点集中在“一氧化氮合酶”、“中枢神经系统”、“脑血流量”、“肿瘤坏死因子”、“休克”和“二氧化碳”等术语上，主要关注炎症介质、脑代谢和全身血流动力学。近年来，研究前沿已转向“国际共识定义”、“sepsis-associated encephalopathy”（强度3.99，2023–2025）、“cells”、“stress”和“inhibition”，表明研究重点已从单一的炎症因子转向共识标准化，以及关注多细胞器应激和靶向抑制的整合干预方向，并持续进行深入实践探索。
3.7.2. CNKI数据库关键词分析
在CNKI数据库中，出现频率最高的十个关键词是：脓毒症相关脑病（250次）、脓毒症（122次）、神经元特异性烯醇化酶（20次）、儿童（16次）、预后（16次）、脑病（15次）、危险因素（15次）、诊断（14次）、血脑屏障（13次）、脑电图（12次）。
我们的关键词聚类分析进一步确定了SAE的三个关键研究主题。其中，病理机制集群（#0, 1, 3, 4）从全身性炎症、中枢免疫反应和细胞因子风暴三个方面阐明了SAE的发生和发展。临床评估与预后集群（#2, 5）侧重于高危儿童的筛查和结局的定量预测，遵循高风险人群识别和预后评估的研究路线。知识整合与干预集群（#6, 7）以治疗优化和证据总结为中心。这表明，中国的研究通常将系统综述方法与中西医结合干预措施相结合，例如醒脑静联合右美托咪定，以形成循证治疗方案，并促进基础证据与临床应用的结合。我们还绘制了关键词聚类时间线，以展示研究主题的动态演变。根据时间线，从CNKI检索到的研究已逐渐从早期的临床观察描述发展成一个综合的研究体系。目前，核心在于神经炎症与血脑屏障之间的相互作用，辅以中医药的多靶点干预策略，涵盖了儿科和成人患者。
关键词突现分析结果显示出明显的阶段性特征。2000年至2010年期间，研究突现主要集中在烧伤、脓毒症和诊断方面。2011年至2017年，重点转向了危险因素、细胞因子、发病机制和醒脑静。2018年至2020年期间，治疗、电针、细胞凋亡和降钙素原成为突现词。在2021年至2025年的最新时期，神经炎症和血脑屏障成为最突出的突现术语。
总体而言，研究热点已逐步发生变化。早期研究仅限于临床观察，随后是机制探索和以醒脑静为代表的中医干预。后来，该领域朝着电针和生物标志物检测等靶向治疗方向发展。现在，前沿已转向针对神经炎症和血脑屏障功能协同修复的精准干预策略。
4. 讨论
4.1. 全球研究趋势
在本研究中，我们系统分析了WOS和CNKI在2000年至2025年间与SAE相关的出版物，利用VOSviewer和CiteSpace梳理出关键模式。我们的分析涵盖了研究合作网络、现状和该领域的未来方向。数据显示，在过去25年中，全球SAE发文量稳步上升，对该领域的兴趣没有减弱的迹象。尽管与脓毒症相关的心肌功能障碍和急性肾损伤等其他脓毒症相关器官并发症相比，SAE研究出现相对较晚，但近年来发展迅速，并获得了越来越多的学术关注，凸显了其在脓毒症相关并发症研究中的独特而重要的价值。特别是在COVID-19大流行出现后，该领域的研究进入了快速扩张阶段，相关出版物急剧增加。这一趋势突显了SAE在全球范围内日益受到重视。
在学科分布方面，该领域呈现出强烈的跨学科整合特征，不同学科的研究重点各不相同。例如，神经科学专注于建立炎症、突触可塑性和意识障碍之间的因果关系，并探索迷走神经刺激和靶向光遗传学技术的临床转化策略。免疫学致力于阐明小胶质细胞表型转换的机制，目标是开发靶向免疫调节剂。与此同时，药学和药物科学则强调设计能够穿过血脑屏障的纳米药物，并构建基于微生物-肠-脑轴的多靶点递送系统。尽管这些学科共享动物行为测试和分子成像等共同平台，但它们沿着神经回路、免疫信号传导和药物递送三大维度，各自构建了从外周炎症到中枢神经系统功能障碍的多层次解释框架，共同形成了一个跨越分子到行为水平的综合研究体系。
在CNKI数据库中，研究涵盖了急诊医学、临床医学、神经病学和儿科学等多个学科。这种模式表明，国内研究更侧重于早期识别、综合治疗和预后评估的完整临床工作流程。它也反映了一种以多学科合作和中西医结合为特征的临床模式。
4.2. 区域研究特征与国际合作
在国家发文量方面，中国、美国和巴西在SAE研究中处于领先地位。中国的份额最大。这种模式似乎反映了COVID-19大流行期间巨大的临床需求、有针对性的政策支持、持续的资金流以及中国深厚的学科基础设施。在国际合作方面，中国与美国、英国、德国等国建立了密切的合作关系，但美国的国际合作网络更为广泛，这可能是由于其全球领先的学术影响力、雄厚的科研资源和开放的科学交流环境。对作者和机构的分析显示，中国研究人员在SAE研究中非常活跃。谢克亮已成为关键人物，发表文章数量多，总被引次数相对较高。尽管中国发表的文章数量超过任何其他国家，但篇均被引次数仍落后于几个发达国家。这表明中国研究的整体质量和全球影响力仍有提升空间。
在机构方面，WoS中贡献排名前15的机构均来自中国。这反映了中国医科大学在整个领域的强势地位。天津医科大学和中南大学在总发文量上领先。南京大学和东南大学在学术影响力方面表现良好。中国机构在研究规模上具有明显优势，但在研究深度和整体质量上仍需进一步努力。CNKI的发现遵循了类似的模式。天津医科大学、中南大学和南方医科大学在发文量上也名列前茅。这支持了国内主要医科大学在推进SAE研究中发挥核心作用的观点。
4.3. 研究热点演变
WoS和CNKI中最常用的关键词都包括“sepsis-associated encephalopathy”、“sepsis”、“encephalopathy”和“blood–brain barrier”。WoS的关键词聚类指出了三个主要研究方向。第一个方向探索包括线粒体功能障碍、铁死亡和小胶质细胞活化在内的病理机制。第二个方向侧重于脓毒症对神经系统的影响，重点是血脑屏障损伤和与谵妄相关的机制。第三个方向涵盖了微环境调节，包括外源性抗氧化剂、营养状况和国际共识定义。该领域已从早期的代谢和屏障功能框架扩展到包括多细胞器相互作用和统一的国际标准。
CNKI的聚类显示了四个主要研究主题。这些主题包括神经炎症与血脑屏障的相互作用、高危儿童群体的早期预警和预后、以醒脑静和电针为代表的中医药多靶点干预，以及基于多组学的修复策略。需要明确的是，本研究是一项文献计量学分析，仅反映了该领域的研究热点和产出趋势，并未验证电针和中医药等干预措施的临床疗效。
来自WoS的突现分析显示了研究重点的明显转变。大约十年前，大多数研究集中在基本机制上，如“一氧化氮合酶”、“脑血流量”、“肿瘤坏死因子”和“二氧化碳”。近年来，主题变得更加临床化和干预导向，包括“国际共识定义”、“sepsis-associated encephalopathy”、“细胞”和“抑制”。研究已从单一炎症因子的分析转向包括标准化指南、多细胞器反应和靶向抑制的联合干预。CNKI的突现关键词也显示出三阶段的发展趋势。早期研究侧重于“危险因素”、“细胞因子”和“发病机制”。后来的研究转向“治疗”、“电针”和“细胞凋亡”。最新的研究侧重于“神经炎症”和“血脑屏障”。国内研究已逐渐从基础机制探索转向临床转化。目前许多研究将中医药干预与精准的屏障修复相结合，形成了一个连接基础与临床研究的综合体系。
未来的研究应聚焦于神经炎症与血脑屏障之间的核心关系。可以利用单细胞多组学、类器官芯片和迷走神经调节等方法进行进一步探索。对于醒脑静、电针等干预措施，也需要更多的循证评价和机制研究。这些努力有助于制定更精准的中西医结合治疗方案。进一步的研究还可以促进国际共识的更新。研究可以涵盖从基于生物标志物的早期预警到干预和预后的全过程。这将有助于该领域从机制研究转向真正的临床应用和转化。
4.4. 优势与局限
本研究整合了WoS核心合集和CNKI的英文和中文文献，时间跨度长达25年，捕捉了全球SAE研究的完整进程和最新进展。双数据库设计避免了局限于一个数据库或一种语言的研究可能出现的偏差。我们考察了发文趋势、学科、国家、机构、合作和关键词动态，还将SAE研究的发展分为三个阶段。这些阶段展示了该领域如何从基础机制研究转向靶向临床策略。我们进一步比较了全球和中国的研究。全球工作侧重于基础机制。中国的研究更侧重于临床实践和中西医结合。所有结果均来自经过仔细处理和检查的数据，为该领域未来的工作提供了可靠的指导。
然而，本研究有几个局限性。首先，我们的数据仅从WoS核心合集和CNKI检索；发表在其他数据库中的相关研究未包括在内，这可能给分析结果带来一些偏差。其次，当我们使用篇均被引次数来评估研究质量时，我们认识到几个潜在的混杂因素：较早发表的论文往往有更多的引用，WoS和CNKI在数据库覆盖范围和发表语言上存在差异，引用次数也可能受到自引和研究领域规模的影响。这些因素可能降低了基于引用指标的可行性。第三，由于引用时间短，在突现检测分析中无法完全识别最近发表的高质量出版物。最后，关键词聚类主要基于词频进行；一些复杂概念之间更深层次的语义联系仍然需要使用更先进的 文 本 挖 掘 方
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