长久以来，运动能让人更聪明、记忆力更好已成为一种生活常识，但其背后的科学原理究竟是什么？除了众所周知的心血管代谢改善，身体与大脑之间是否存在着更为直接的信使在进行“对话”？骨骼肌作为运动的主要执行器官，被认为是释放这些“信使”——即肌肉因子(myokine)——的潜在工厂。然而，究竟是哪些具体的肌肉因子在扮演关键角色，它们又如何突破重重屏障抵达大脑并发挥作用，这一系列问题构成了当前运动与认知研究领域的核心谜团。解答这些问题，不仅能为“运动有益健康”提供坚实的科学注脚，更有望为那些无法进行充分体育锻炼的人群，开发出模拟运动益处的干预策略。
研究人员围绕上述问题展开探索，其核心在于鉴定介导运动认知益处的关键肌肉因子，并阐明其作用机制。本研究最终发表在《Nature Communications》上。为开展此项研究，作者主要运用了以下关键技术方法：利用体内实验模型（包括野生型和基因工程小鼠）进行运动干预和记忆行为学测试（如情境恐惧记忆）；采用重组蛋白全身递送、肌肉特异性基因过表达与敲低等技术进行功能增益与丧失验证；通过免疫荧光染色、RNA测序、蛋白质印迹等方法检测海马区神经发生、脑源性神经营养因子(BDNF)表达等分子与细胞变化；并借助示踪技术验证目标蛋白对血-脑脊液屏障和血-脑屏障的穿透能力。
Serpina1e is a novel exercise-induced myokine
研究人员首先通过对比运动与静坐的雄性小鼠骨骼肌转录组，发现丝氨酸蛋白酶抑制剂家族成员Serpina1e的表达在运动后显著上调。进一步的蛋白质水平检测证实，运动后小鼠肌肉和血浆中的Serpina1e蛋白水平均升高，这提示Serpina1e可能作为一种新型的运动诱导肌肉因子被释放入血。
Serpina1e mediates exercise-enhanced memory
为了验证Serpina1e的功能，研究者向静坐的雄性小鼠全身性递送重组的Serpina1e蛋白，发现这足以模拟运动的效果，显著增强小鼠的海马依赖性情境恐惧记忆。相反，如果在运动小鼠的骨骼肌中特异性敲低Serpina1e基因，则运动带来的记忆增强效应完全消失。这些功能获得与功能缺失实验强有力地证明，肌肉来源的Serpina1e对于运动诱导的海马记忆增强是必要且充分的关键介质。
Serpina1e crosses the blood–CSF and blood–brain barriers
肌肉产生的因子如何影响大脑？机制探索的下一步聚焦于Serpina1e的“旅程”。研究人员发现，静脉注射的标记Serpina1e蛋白能够出现在脑脊液和海马体中。进一步的体外血-脑脊液屏障模型和体内实验证实，Serpina1e可以主动转运穿过血-脑脊液屏障和血-脑屏障，从而为它直接作用于中枢神经系统铺平了道路。
Serpina1e promotes hippocampal neurogenesis, BDNF expression, and neurite growth
进入大脑后，Serpina1e具体做了什么？研究结果显示，外源性给予Serpina1e能够显著增加海马齿状回区的新生神经元数量，即促进神经发生。同时，它还能上调海马组织中与突触可塑性和神经元存活密切相关的脑源性神经营养因子(BDNF)的表达。在体外培养的海马神经元中，Serpina1e处理还能有效促进神经突的生长。这些细胞和分子层面的变化，共同构成了记忆功能改善的内在基础。
Discussion
本研究通过系统的体内外实验，首次鉴定出Serpina1e是一个介导运动对海马记忆增强作用的关键肌肉因子。它建立了从骨骼肌到海马的直接化学对话通道：运动刺激肌肉产生并释放Serpina1e入血，该蛋白穿过血-脑屏障后，通过促进海马神经发生、增加BDNF表达和刺激神经突生长，最终实现认知功能的提升。这一“肌肉-脑轴”作用的阐明具有多重重要意义。在理论层面，它深化了我们对运动益脑机制的理解，将骨骼肌的地位从单纯的运动器官提升为重要的内分泌信号源。在转化医学层面，Serpina1e本身或其信号通路的关键节点，有望成为治疗认知障碍（如阿尔茨海默病相关记忆衰退）的新靶点，为无法从运动中获益的个体提供潜在的替代或辅助治疗策略。研究也提示，针对肌肉因子的探索可能是连通躯体健康与大脑健康的一座富矿。
