约翰·N·考巴（John N. Cauba）|奥利维亚·萨马伊（Olivia Samaie）|丹妮拉·萨利纳斯·德阿尔巴（Daniela Salinas De Alba）|穆罕默德·S·拉扎克（Mohammad S. Razzaque）|穆什菲克·H·谢赫（Mushfiq H. Shaikh）
美国德克萨斯州埃丁堡市德克萨斯大学里奥格兰德河谷分校医学院医学教育系
摘要 唾液作为一种诊断工具日益受到重视，因为它具有非侵入性且能够反映口腔和全身系统的生理状态。在唾液分析物中，磷酸盐因其对肌肉骨骼完整性、胃肠道功能、肾脏稳态和细胞代谢的重要作用而成为潜在的生物标志物。与许多循环中的生物标志物不同，唾液中的磷酸盐通过部分独立于血浆磷酸盐水平的机制进行调节，这表明它可能捕捉到早期的生化和病理生理变化。最近关于唾液磷酸盐转运蛋白（特别是IIb型钠磷酸盐共转运蛋白NaPi-IIb）及其相关信号通路的研究进展，进一步证实了唾液磷酸盐在慢性炎症和代谢性疾病发病机制中的作用。越来越多的证据表明，唾液磷酸盐水平的改变与牙周炎等口腔疾病有关，也可能反映更广泛的全身状况，包括代谢紊乱、肾功能障碍和炎症驱动的疾病过程。在本综述中，我们总结了目前对唾液磷酸盐生物调节机制的认识，并概述了用于其准确和可重复定量分析的技术。我们还探讨了在口腔和全身疾病检测中唾液磷酸盐筛查的临床价值，并讨论了标准化、临床验证以及将其整合到常规诊断工作流程中的关键挑战。总体而言，本文突显了唾液磷酸盐作为诊断工具的潜力，并指出了其在口腔和全身疾病检测中的应用方向。
引言 唾液是一种由三对主要唾液腺和几对次要唾液腺分泌的细胞外液体，每天产生约1.4升。虽然其主要成分是水（99.5%），但它含有多种生物活性分子，如α-淀粉酶、舌脂酶、溶菌酶和免疫球蛋白。这些分子在口腔中起到缓冲作用，有助于维持口腔pH值、分解食物，并启动先天性和适应性免疫反应（Proctor, 2016; Razzaque, 2022）。历史上，唾液在磷酸盐稳态中起着重要作用，主要通过分泌磷酸盐盐类和保留磷酸盐转运分子来实现（Proctor, 2016）。与血浆相比，唾液的电解质组成有所不同，钠离子（Na+）和氯离子（Cl-）浓度较低，而钾离子（K+）和碳酸氢根离子（HCO3-）浓度较高。由于易于采集、无疼痛感且多次采集不会增加血液传播疾病的风险，唾液已成为一种受欢迎的诊断液体（Malamud, 2011; Yoshizawa et al., 2013）。这使得唾液成为研究需要持续监测的群体（如儿童、老年人和免疫功能低下者）的理想选择（Razzaque, 2022）。
此外，由于唾液中的磷酸盐浓度受唾液腺转运蛋白（如NaPi-IIb）的调控，其浓度独立于血浆中的磷酸盐浓度。这意味着唾液中的磷酸盐水平通常会在血浆水平发生变化之前波动，从而帮助临床医生识别和治疗肥胖、慢性肾病（CKD）和血管钙化等疾病。此外，唾液中含有与肥胖相关的生物标志物，如瘦素、胃饥饿素和肽YY，表明其可用作肥胖的诊断标志物（Razzaque, 2022）。
唾液磷酸盐作为慢性疾病（如CKD）生物标志物的潜力得到了支持，因为它与血浆磷酸盐水平在疾病严重程度方面有很强的相关性。对于以高磷酸血症为特征的血管钙化，频繁采集唾液样本有助于监测病情并评估心血管风险。由于其临床相关性，唾液磷酸盐作为一种非侵入性生物标志物在口腔和全身疾病检测中受到了关注（Nosek, 2016）。唾液样本易于采集，适合在医疗资源有限的农村地区使用便携式监测设备进行检测，从而提高医疗服务的可及性和质量。因此，唾液磷酸盐作为代谢标志物为预防医学、长期护理、诊断和农村医疗开辟了新的途径。
磷酸盐代谢与全身稳态 为了防止磷酸盐失衡带来的后果（如低磷血症导致的骨软化症和肌肉无力，以及高磷血症导致的继发性甲状旁腺功能亢进和肾性骨病），人体生理机制进化出了严格的磷酸盐稳态调节机制（Michigami et al., 2018）。这一过程始于小肠中对磷酸盐的吸收，这是磷酸盐进入人体的主要途径。
唾液磷酸盐的来源与调节 磷酸盐进入唾液的途径有两种：一种是通过腺泡和导管上皮细胞中的膜结合转运蛋白进行主动转运；另一种是较少见但同样重要的从血浆通过毛细血管的被动超滤。这两种过程使得唾液中的磷酸盐浓度高于血浆中的浓度，使其成为疾病的早期生物标志物。这两种机制都非常复杂且受到严格调控，能够响应局部环境的变化。
测量唾液磷酸盐的分析技术 可以通过多种分析技术来检测唾液中的磷酸盐浓度，例如比色法、离子色谱法（IC）和电感耦合等离子体质谱法（ICP-MS）。
比色法 也称为分光光度法，这是最常用的唾液磷酸盐测量方法，因为它灵敏度高且成本低廉。比色法有两种类型：第一种是钼蓝法（Fiske-Subbarow法），在酸性条件下，唾液磷酸盐与钼酸铵反应生成黄色固体12-磷钼酸（PMA），随后被还原为深蓝色（可在650-880纳米处测量）。
离子色谱法 离子色谱法利用洗脱过程将人类唾液中的有机酸和无机阴离子分离，通过阴离子交换树脂进行分析，并将磷酸盐峰与已知磷酸盐标准品进行比较。与热量测定法相比，离子色谱法在低微摩尔范围内具有更高的灵敏度，并能同时检测多种唾液阴离子。由于有机磷酸酯需要水解，这种方法适用于这种分析。
电感耦合等离子体质谱法（ICP-MS） 该方法将样品雾化成氩等离子体，然后在质谱仪中进行分析。目标离子通过m/z比值进行识别，例如³¹P⁺同位素的m/z值为31。ICP-MS在实验研究中表现出高重复性，标准偏差范围为1.08%-4.10%（Elhameed et al., 2016）。ICP-MS的检测限较低。
唾液磷酸盐：生物生成与生理意义 如前所述，磷酸盐转运机制非常复杂且受到严格调控，主要受甲状旁腺激素（PTH）和成纤维细胞生长因子23（FGF23）的调节。当发生低钙血症时，PTH会被释放，导致肾系统中NaPi-IIa和NaPi-IIc的表达下调。磷酸盐不再被重新吸收回血液，而是通过尿液排出体外（Biber et al., 2013）。FGF23则在高磷血症或维生素D水平升高时被释放。
牙周炎与唾液磷酸盐 据估计，2014年美国有42.2%的成年人患有牙周病（一种描述牙周组织炎症性疾病的总称）。晚期牙周炎是一种不可逆的疾病，其特征是牙槽骨（支撑牙齿的骨头）的吸收，最终可能导致牙齿脱落（Eke et al., 2018; Gasner and Schure, 2025）。牙周炎患者的唾液磷酸盐水平高于正常人。
慢性肾病（CKD） 生物传感器技术和分子检测方法的进步使得唾液磷酸盐（以及唾液中的其他分子）在慢性疾病（如CKD和心血管疾病）监测中的应用更加精确（Malamud, 2011）。血清磷酸盐和FGF-23水平升高与CKD患者的心血管死亡率和疾病进展加速有关（Isakova et al., 2011）。多项研究已经证实了这些关联。
方法学与转化挑战 目前，唾液磷酸盐测量的临床应用受到缺乏标准化参考范围的限制，这阻碍了不同人群间的结果解读。要确立其在CKD、口腔疾病或全身代谢性疾病中的诊断价值，首先需要确定特定人群的基线数据。这需要大规模的队列研究，考虑种族、年龄、饮食和共病等因素，并进行交叉验证。
结论与未来方向 唾液磷酸盐是一种具有潜力的生物标志物，但在口腔和全身疾病筛查中的应用尚未得到充分探索。研究表明，它可以反映全身磷酸盐代谢的变化，在某些情况下甚至比血清水平更早地发生变化，使其成为早期检测肾脏、口腔疾病、心血管疾病和骨骼疾病的候选指标。使用比色法进行快速、无创且低成本的测量进一步增强了其实用性。
评论 尽管人们对唾液诊断的兴趣日益增加，但该领域仍存在碎片化现象，大多数高质量的研究主要集中在FGF23-Klotho-PTH轴对磷酸盐的系统性调节上，而对唾液特异性动态的关注较少。本综述将唾液磷酸盐从简单的血清水平替代物重新定义为一种受生物调控的腺体信号，具有早期疾病检测的潜力。
资金支持 本研究未获得任何公共部门、商业机构或非营利组织的资助。
利益冲突声明 作者声明没有已知的可能影响本文研究的财务利益或个人关系。约翰·尼古拉斯·考巴（John Nicholas Cauba） ，德克萨斯大学里奥格兰德河谷分校医学院三年级医学生，拥有德克萨斯大学奥斯汀分校物理学学士学位（通过院长学者荣誉计划获得）。他的研究兴趣包括学生主导的诊所、免疫病理学、肥胖症和癌症，已发表四篇同行评审论文并多次进行口头报告和海报展示。他希望自己的工作能为相关领域的发展做出贡献。
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