**摘要**
**背景**：胸腔积液（PE）是充血性心力衰竭（CHF）患者的常见表现。关于治疗性胸腔引流（PD）必要性的证据仍存在争议，这突显了患者最佳护理方面的欠缺。本研究旨在比较标准利尿剂治疗（SDT）在指南指导下的医学治疗（GDMT）与PD在老年急性心力衰竭（AHF）患者中的疗效，这些患者伴有中度胸腔积液。
**方法和结果**：我们在中国进行了一项真实世界多中心、回顾性观察性队列研究。我们筛选了2014年1月至2024年1月期间因AHF和中度胸腔积液住院的60-100岁患者。患者被分为两组：PD组和GDMT组。主要终点和次要终点分别为达到自发胸膜粘连的时间和再入院率。在筛选出的936名伴有中度胸腔积液的老年AHF患者中，有514名被纳入最终分析。GDMT组达到自发胸膜粘连的时间和出院时间均比PD组短（P=0.001, P=0.001）。两组90天和180天的再入院率无差异（风险比（HR）分别为1.450, P=0.063和1.383, P=0.068）。
**结论**：在GDMT框架下使用标准利尿剂治疗与胸腔引流在老年AHF患者中的疗效相当，无论是在积液消退方面还是住院时间上，且不会增加肾功能恶化或电解质失衡的风险。
**引言**：充血是急性心力衰竭（AHF）的典型特征。由于静脉流出压力升高和淋巴液流入中心血管减少，导致液体转移增加（1）。胸腔积液（PE）是液体负荷过重的另一种表现，在AHF中具有预后意义。患者可能出现呼吸困难、胸痛和阵发性夜间呼吸困难，尽管症状的严重程度往往与胸腔积液量相关不大（2）。药物治疗是HF的核心。当前指南推荐使用袢利尿剂——如静脉注射袢利尿剂，可以快速或持续输注——来缓解AHF中的液体负荷过重症状（3-5）。完全消除胸腔积液可能需要几周时间，具体取决于积液最初的量。对于非恶性胸腔积液（NMPE），与已有明确指导的恶性胸腔积液不同，治疗性胸腔引流（PD）通常仅在药物干预无效或患者症状明显时使用。通过治疗性胸腔穿刺（TT）或置入式胸腔导管（IPC）抽取胸腔液可以加快症状缓解。
**目前，REDUCE研究是唯一一项评估IPC与TT在治疗难治性NMPE方面疗效的RCT（2, 6, 7）。结果显示，IPC和TT方法在症状改善方面无显著差异。然而，TT通常需要额外的侵入性操作，且疼痛、出血和感染的风险更高（8, 9）。此外，Glargaard等人证明，常规前瞻性胸腔穿刺与标准医学治疗相比，并未增加90天内的生存天数和出院天数（12）。关于治疗性胸腔引流必要性的争议表明，这一患者群体的最佳护理仍存在不足。**
**目前尚不清楚，采用指南指导下的医学治疗（GDMT）是否能在不加重肾功能负担或电解质紊乱的情况下，达到与胸腔引流相当的治疗效果。因此，我们旨在评估在GDMT框架下使用标准利尿剂治疗是否与胸腔引流在老年AHF患者中的疗效相当，特别是对于通过超声定量评估为中度胸腔积液的患者。我们关注的是临床结果、肾功能安全性和利尿剂需求，且研究是在维持抗凝治疗的情况下进行的。**
**伦理声明**：这项回顾性研究旨在评估标准药物利尿剂治疗是否与治疗性胸腔引流具有可比的疗效。该试验遵循《赫尔辛基宣言》进行，并获得了上海交通大学医学院临床研究伦理委员会、上海胸科医院（IS25070）、瑞金医院（LWEC2025021）以及上海市徐汇区曹 Häjing社区卫生服务中心的批准。
**研究设计和程序**：2014年1月至2024年1月期间，年龄在60至100岁之间、主要诊断为AHF并伴有中度胸腔积液的患者被纳入研究。随访持续到2024年9月1日，通过门诊随访或电话联系进行。根据患者是否接受胸腔引流，将其分为PD组和GDMT组。
**胸腔积液的量化**：胸腔积液通过胸部X光和超声诊断。在站立后前位X光片中，当新月形征的上缘位于第二肋骨和第四肋骨之间时，表明有中等量的胸腔积液；上缘高于第二肋骨则表明积液较多。侧肋胸角变钝通常表示积液量较少。超声结合胸部X光具有更高的诊断灵敏度，且易于获取，可用于确定积液量。超声定义的中度胸腔积液为积液深度30-50毫米、高度70-110毫米（13-15）。
**研究对象和参与者**：研究筛选了2014年1月至2024年1月期间入住上海胸科医院、瑞金医院卢湾分院、上海交通大学医学院和上海市徐汇区曹 Häjing社区卫生服务中心心脏病科的老年（60-100岁）患者。如果患者被诊断为急性失代偿性心力衰竭，并且通过胸部X光或超声证实存在单侧或双侧胸腔积液，则符合纳入标准。如果患者在研究期间多次入院，仅第一次入院的数据被纳入分析。排除具有非心力衰竭原因的胸腔积液（如肺癌、感染和肝硬化）的患者。其他排除标准包括一年内有胸腔内手术史或开胸手术史，以及未使用静脉利尿剂的患者。纳入和排除标准的完整列表见图1。
**研究干预（药物和引流）**：根据患者是否接受胸腔引流，将其分为两组。胸腔引流按照标准程序进行，使用连接到胸腔引流装置的猪尾导管。标准GDMT药物包括低钠饮食、限制液体摄入、袢利尿剂、血管紧张素II受体阻滞剂（ARB）/脑利钠肽抑制剂（ARNI）、基于证据的β受体阻滞剂、钠-葡萄糖共转运体-2（SGLT-2）抑制剂和矿物皮质激素受体拮抗剂（MRA）（3）。袢利尿剂是AHF治疗的基石，但药物方案在指南中并未标准化，由医生根据具体情况决定。住院期间首选静脉给药，患者稳定后转为口服制剂。因此，我们仅统计了静脉给药利尿剂的信息，以便量化每日剂量。不同类型的利尿剂统一转换为呋塞米，托拉塞米的等效比為2，布美他尼为20。
**其他关键药物**：分析中还包括奈利肽（nesiritide），这是一种重组B型利钠肽，常用于降低肺毛细血管楔压和改善呼吸困难。利尿剂抵抗或反应不佳定义为对双倍剂量呋塞米无反应，需要使用两种以上类型的利尿剂或需要持续静脉输注。根据需要，输注白蛋白以增加血容量、纠正低白蛋白血症或维持正常的胶体渗透压。两组患者都接受了标准的心力衰竭治疗。
**肾功能恶化（WRF）的定义**：类似于急性肾损伤（AKI），定义为48小时内血清肌酐升高≥0.3 mg/dL（≥26.5 μmol/L），或7天内血清肌酐相比基线升高50%（即是原始值的1.5倍或以上），或尿量<0.5 mL/kg/h（KDIGO 2012）（16）。
**引流过程**：一旦通过X光和超声确诊胸腔积液，就开始引流，同时确定合适的体位。引流方案将每日引流量控制在800 mL以内，以防肺水肿再次膨胀。所有引流组患者均接受了置入式胸腔导管。这些导管是柔软、灵活的管子，细如铅笔，一端留在胸腔内，另一端通过皮肤伸出，并持续连接到胸腔引流装置。引流程序包括皮肤消毒、局部麻醉、针头插入、导丝放置、针头拔出、导管插入、导管固定等步骤。
**临床终点**：主要终点是达到自发胸膜粘连的时间。所有患者均通过超声和X光重新评估以确认胸膜粘连。满足以下条件即视为达到胸膜粘连：（1）两组患者均无胸腔积液重新积聚或持续存在，通过胸部X光和超声确认；（2）PD组通过置入式胸腔导管连续三次引流的液体量少于50 mL。
**次要终点**：出院后因心力衰竭再次入院的患者数量。术后通过电话和门诊随访进行随访。
**统计分析**：对于主要终点，假设达到自发胸膜粘连的平均时间为5天。估计共有185名患者可提供80%的统计功效，考虑5%的脱落率。为了满足标准，90%置信区间上限为5天。所有统计分析均使用SPSS 27.0软件（IBM公司2017年发布）和R版本4.2.1（CRAN；https://www.r-project.org/）进行。方差同质性测试用于确定定量数据的分布。当变量分布正常时，使用独立样本t检验比较两组间的定量值，连续变量以平均值（标准差）表示。非正态分布变量以中位数（IQR）表示，采用Mann–Whitney U检验。分类变量使用卡方（χ2）检验。当观察频率小于5时，使用Fisher精确检验。采用Cox比例风险回归模型分析两组在90天和180天内因心力衰竭再次入院的情况。P值小于0.05视为具有统计学意义。
**基线临床特征**：2014年1月至2024年1月期间，共有3,070名AHF患者入住三个研究中心。其中936名患者符合年龄范围并伴有中度胸腔积液。经筛查后，因各种原因排除422名患者，最终剩余514名患者纳入分析。两组患者的基线特征总体平衡（表1）。该队列研究的平均年龄为74.92±8.18岁，男性占多数。其中129例有缺血性心脏病史，146例有房颤，182例有心脏瓣膜疾病，其余为原发性心肌病。倾向评分匹配的结果见补充表1。
**表1**：两组患者的基线特征
**GDMT组** | **引流组**
| 性别（M/F） | 168/78 | 178/90 | 0.651 |
| 年龄（岁） | 75.66±8.31 | 74.25±8.02 | 0.051 |
| 医疗史 | 0.362 | IHD（缺血性心脏病） | 56 | 73 |
| HVD（心脏瓣膜疾病） | 87 | 95 |
| A-Fib（房颤） | 78 | 68 |
| 心包积液 | 10 | 61 | 13 | 0.832 |
| 血清白蛋白（g/L） | 30.00 (9.00) | 29.00 (4.00) | 0.55 |
| NT-proBNP（pg/L） | 19,000 (8,695) | 20,700 (15,900) | 0.087 |
| 最高NT-proBNP | 21,000 (8,970) | 35,000 (13,500) | 0.098 |
| 出院时NT-proBNP | 2,518.54±1,871 | 2,533.32±1,788 | 0.927 |
| Echo-LVEF（%） | 48 (23) | 42 (21) | 0.475 |
| Echo-LAD（mm） | 46.08±6.30 | 44.97±8.49 | 0.096 |
| Echo-LVDd（mm） | 51.00 (14) | 53.00 (10) | 0.081 |
| Echo-PHT（mmHg） | 46.17±13.96 | 48.40±15.33 | 0.086 |
| SBP（收缩压） | 113.73±11.95 | 112.70±12.40 | 0.339 |
| 呼吸困难 | 246 | 268 | NYHA分级（2/3/4） | 36/17 | 8/32 | 33/21 | 1/24 | 0.208 |
| 单侧中度PE | 246 | 198 | 双侧中度PE | 070 |
**两组之间的基线差异**：两组之间存在一些基线特征的差异。在514名患有中度胸腔积液的老年急性心力衰竭（AHF）患者中，通过超声心动图检查发现，在年龄、性别、病史、临床表现、NYHA（纽约心脏协会）分级、心包积液、单侧或双侧胸腔积液、初始NT-proBNP水平、最大NT-proBNP水平、出院时NT-proBNP水平以及左心室射血分数（LVEF）、左心室舒张直径（LVDd）、左心房直径（LAD）和肺动脉高压（PHT）参数等方面均无统计学差异。
医院程序和药物治疗：医院程序、治疗方法及并发症总结见表2。两组之间的利尿剂方案和袢利尿剂剂量没有显著差异。然而，引流组的白蛋白使用剂量更高（P = 0.001）。两组在电解质失衡和急性肾脏功能障碍（WRF）等并发症的发生率上相似。GDMT组患者的自发胸膜粘连时间更短（P = 0.001），而引流组的出院时间较长（P = 0.001）。此外，两组之间的再入院率没有差异。倾向得分匹配后的结果见补充表2。引流相关并发症见补充表3。
表2：两组特征
| GDMT组 | 引流组 |
| ---- | ---- |
| 出院时间（天） | 9.00 (5) | 11.00 (11) | 0.001 |
| 利尿剂方案 | 1 | 9 | 0 | 0.053 |
| 2 | 8 | 2 | 4 | 1 |
| 3 | 3 | 1 | 2 | 8 |
| 4 | 2 | 0 | 2 | 2 |
| 利尿剂剂量（mg/天） | 23.75 (25) | 22.36 (19) | 0.128 |
| WRF | 40 | 5 | 9 | 0.098 |
| 电解质失衡 | 40 | 6 | 0 | 0.080 |
| 引流并发症 | 0 | 1 | 3 | 0 |
| 白蛋白剂量（T/10 g） | 0.00 (0) | 2.00 (3) | 0.001 |
| 通气 | 1 | 3 | 4 | 1 | 2 |
| 7 | 0 | 1 | 2 | 7 | 0.109 |
| 再入院 | 8 | 8 | 3 | 0 | 0.248 |
| 自发胸膜粘连时间（天） | 9.00 (5) | 10.00 (9) | 0.001 |
GDMT代表指南指导的药物治疗。
利尿剂方案：1表示袢利尿剂的静脉推注；2表示袢利尿剂的持续静脉输注；3表示袢利尿剂和奈西利肽的持续静脉输注；4表示既包括推注也包括持续输注的袢利尿剂及奈西利肽的联合使用。
WRF表示肾功能恶化；T/10 g表示总白蛋白剂量/10 g。
在90天和180天的随访中，两组患者的再入院率相似（风险比HR：1.450，95%置信区间0.974–2.157，P = 0.063；HR：1.383，95%置信区间0.972–1.969，P = 0.068）。多重回归分析显示，年龄和原发疾病是导致心力衰竭再入院的重要预测因素。
图2：两组患者的90天再入院率。
图3：两组患者的180天再入院率。
表3：回归分析中的变量
|变量|BS.E.|Walsdf|Sig.|Exp(B)|95% CI for Exp(B)|
| ---- | ---- | ---- | ---- | ---- |
|年龄 | 0.024 | 0.012 | 4.10 | 0.043 | 1.025 | 1.001 | 1.049 |
|出院时间（天） | 0.014 | 0.048 | 0.080 | 10.778 | 1.014 | 0.922 | 1.114 |
|治疗 | −0.308 | 0.203 | 2.315 | 10.128 | 0.735 | 0.494 | 1.093 |
|最大NT-proBNP | 0.000 | 0.000 | 0.854 | 10.356 | 1.000 | 1.000 | 1.000 |
|LVEF | 0.001 | 0.008 | 0.007 | 10.933 | 1.001 | 0.986 | 1.016 |
|利尿剂剂量（mg/天） | −0.005 | 0.003 | 2.099 | 10.147 | 0.995 | 0.989 | 1.002 |
|自发胸膜粘连时间（天） | 0.004 | 0.051 | 0.006 | 10.939 | 1.004 | 0.908 | 1.110 |
|原发疾病 | −0.213 | 0.090 | 5.584 | 10.018 | 0.808 | 0.677 | 0.964 |
|常数项 | −1.365 | 1.143 | 1.425 | 10.233 | 0.255 |
我们的研究比较了老年AHF患者中，仅采用GDMT与GDMT结合引流治疗的效果。主要终点显示，与GDMT组相比，侵入性引流并未显著缩短自发胸膜粘连时间或出院时间。出院标准通常包括症状改善、NT-proBNP水平降低，以及超声和X光检查确认积液未重新积聚或持续存在。引流组较长的住院时间可能反映了与临床恢复无关的因素，如导管管理问题。因此，住院时间的差异不应被解释为某一策略有助于加速康复。此外，尽管两组基线血清白蛋白水平（29.44 ± 3.80 g/L）相似，但引流组白蛋白使用量更大。这可能反映了引流导致的预充量减少，尽管每日引流量上限为800 mL。先前的研究显示引流组的血清白蛋白浓度较低，这可能是因为引流量较大。在决定IPC（胸腔穿刺）还是TT（持续引流）时，临床医生应权衡避免额外操作的益处与低蛋白血症等不良反应的风险。
我们比较了老年AHF患者中，结合引流和利尿剂治疗的疗效与单独使用利尿剂治疗的疗效。主要终点结果显示，介入性引流并未显著缩短自发胸膜粘连时间或出院时间。出院标准通常包括症状改善、NT-proBNP水平降低，以及超声和X光检查确认积液未重新积聚或持续存在。引流组较长的住院时间可能反映了与临床恢复无关的因素。我们观察到引流组白蛋白使用量较大，尽管两组基线白蛋白水平相似。引流可能减少了前负荷，尽管每日引流量有限制。以往的研究发现，利尿剂反应不良与心力衰竭更严重、肾功能衰竭、糖尿病、动脉粥样硬化疾病以及住院期间心力衰竭加重有关，并且这些因素可预测死亡率和因心力衰竭导致的再入院。对于利尿剂抵抗或血流动力学不稳定的患者，医生应考虑更积极的治疗方案。在研究中，我们比较了两种组间的袢利尿剂剂量、给药方式以及白蛋白和抗利尿激素的使用情况，以评估液体过载的程度和利尿剂抵抗情况。所有利尿剂均转换为呋塞米以计算实际每日剂量。
我们的研究是首个关注患有中度胸腔积液的老年心力衰竭患者的真实世界多中心回顾性研究。以往的研究多为病例系列或小规模回顾性队列研究，且通常包含病因混杂的胸腔积液，这可能导致偏见。我们通过比较两组所使用的利尿剂数量来评估利尿剂抵抗的程度。不同类型的袢利尿剂均转换为呋塞米，以便计算平均每日剂量。
然而，本研究仍存在一些局限性。首先，目前尚无明确的引流和干预时机决策标准。这也是我们选择关注中度胸腔积液患者的原因之一——对于这些患者来说，单独药物治疗与更具侵入性的治疗之间的临床选择往往不明确。需要进一步的多中心随机对照试验来提供可靠的证据。其次，缺乏量化胸腔积液的标准化指南。在本研究中，胸腔积液通过入院时的X光和胸部超声诊断。患者引流的液体量各不相同，可能与实际积液量不完全对应。引流量受心力衰竭患者对引流耐受性的影响。第三，我们未记录患者的自报结果或标准化呼吸困难/功能状态测量数据，因此无法得出关于症状改善的明确结论。鉴于这是回顾性研究，这些信息在常规临床实践中未被记录。对于心力衰竭患者而言，去除多余液体可部分缓解症状，从而改善日常生活功能。因此，我们选择自发胸膜粘连时间作为主要终点，因为放射学上的积液消退提供了客观的有效性证据。最后，像所有回顾性研究一样，本研究的患者样本量相对较小，无法完全排除潜在的误分类偏倚。
总体而言，在中度胸腔积液的老年AHF患者中，GDMT单独使用与引流结合药物治疗在积液消退和住院时间方面结果相似，且未增加急性肾脏功能障碍或电解质失衡的风险。这些发现提出了新的假设，并支持进行前瞻性研究，以确定哪些患者可能从侵入性引流中受益，同时谨慎权衡手术风险和资源利用。
