**摘要**
胰岛素抵抗（IR）是一种核心的代谢紊乱，与多种心血管和神经系统疾病密切相关。越来越多的证据表明，IR在脑血管疾病（CeVD）的发病和进展中起着关键作用，并通过共同的分子和血管机制促进神经退行性变。在大脑及其血管系统中，受损的胰岛素信号传导——特别是IRS–PI3K–Akt–GSK-3β轴——与炎症、氧化应激、内皮功能障碍和神经血管单元损伤相互作用，从而将CeVD与阿尔茨海默病、帕金森病和脑小血管疾病联系起来。在IR评估方面取得的进展，从传统的HOMA-IR指数到替代标志物（如甘油三酯-葡萄糖（TyG）指数和METS-IR），使得大规模人群研究成为可能，并改善了对心血管代谢疾病的风险分层，这对脑血管和认知结果具有重要意义。同时，遗传学和孟德尔随机化研究支持IR相关特征对高血压、动脉粥样硬化和中风风险的因果作用，突显了代谢和神经表型之间的共同易感途径。本综述综合了当前关于IR的机制、测量方法、遗传结构及其在脑血管及相关疾病中的临床影响的证据。通过整合机制见解与流行病学和转化数据，我们认为IR是一个可治疗的关键靶点。未来的研究重点包括标准化IR评估、验证与大脑相关的生物标志物，以及将机制途径与纵向脑血管和神经退行性结果联系起来，以推进精准预防和个性化护理。
**关键词**：胰岛素抵抗；脑血管疾病；阿尔茨海默病；帕金森病；脑小血管疾病；非酒精性脂肪肝病
**引言**
胰岛素抵抗（IR）与多种疾病密切相关，近年来这一领域的研究显著深入。IR在代谢综合征、2型糖尿病（T2DM）、心血管疾病和神经系统疾病中的致病作用已被广泛认可。特别是关于脑血管疾病（CeVD）和阿尔茨海默病（AD）的研究表明，IR可能通过复杂的分子机制影响疾病的发病和进展。此外，IR还与肝脏疾病、肾脏疾病和多囊卵巢综合征（PCOS）之间存在显著关联。除了全身代谢之外，IR还具有组织特异性效应。例如，大脑血管中的胰岛素受体缺陷已被证实与AD的病理生理过程有关，而大脑胰岛素抵抗在多项研究中与帕金森病和AD的发病机制有关。这些观察结果提示IR在不同疾病中存在共同的病理途径，为多疾病治疗策略提供了可能。尽管IR在代谢性疾病中已被广泛研究，但其作为脑血管和神经退行性疾病共同机制的作用直到最近才受到关注。现有的综述通常侧重于个别情况或孤立途径，而将分子机制、临床测量、遗传证据和治疗意义综合起来的研究仍然不足。本文重点探讨IR作为连接脑血管疾病及相关神经系统疾病的跨领域病理生理轴的作用，整合了机制研究、流行病学和遗传学调查以及临床研究的证据，以（i）明确共同和疾病特异性的途径，（ii）批判性地评估当前测量IR的方法，（iii）讨论预防和管理的转化意义。通过阐明已建立的知识和未解决的空白，本文旨在为未来针对脑血管和神经退行性疾病的胰岛素抵抗研究提供框架。
**胰岛素抵抗的基本概念**
胰岛素抵抗是指对胰岛素的生物学反应减弱，导致胰岛素介导的血糖控制效率降低。IR是包括T2DM、肥胖和心血管疾病在内的多种代谢紊乱的关键特征。Sharma等人强调，准确评估IR对于理解和管理心血管代谢疾病至关重要，这突显了需要可靠的测量技术来量化个体胰岛素敏感性。IR也与神经退行性疾病密切相关。Dahiya研究了AD和其他神经退行性疾病中的胰岛素信号传导，重点关注IRS、PI3K、Akt和GSK-3β等关键组分，其失调可能导致神经元损伤和认知衰退。此外，Angelidi描述了严重的胰岛素抵抗综合征——这些罕见但复杂的疾病与严重的代谢紊乱和高死亡率相关，进一步证明IR不仅是代谢紊乱的标志，也是疾病病理生理的重要驱动因素。这些发现表明，IR涉及一组核心生物过程（胰岛素信号传导紊乱、炎症、氧化应激、内皮功能障碍和蛋白质稳态受损），这些过程在多个器官系统中起作用。尽管存在疾病特异性修饰因素（如阿尔茨海默病中的淀粉样蛋白和tau蛋白病理或帕金森病中的α-突触核蛋白聚集），但潜在的神经血管和代谢紊乱在很大程度上是共通的。这支持了IR作为连接脑血管功能障碍和神经退行性疾病的共同机制基底的观念。
**胰岛素抵抗的评估方法**
已开发出多种工具来评估IR。2023年，Mu Xiaodie报告称，一种非胰岛素基础的IR指数与T2DM患者的糖尿病肾病（DKD）密切相关。Zhao进一步总结指出，IR与多种疾病相关，受遗传、肥胖和年龄等因素影响，可通过运动、饮食和药物治疗来改善。还进行了特定人群的评估。Aydin发现，肝性和系统性IR与西南部美洲原住民的胆结石疾病有关。Li评估了针灸作为IR和非酒精性脂肪肝病（NAFLD）的一线治疗方法，但指出证据基础存在局限性。Louie发现，高IR概率与老年人更高的心血管风险相关，Ke报告称IR的代谢评分（METS-IR）能显著预测中国关节炎患者的心血管风险。在慢性肾病（CKD）中，Gu观察到骨骼肌TLR13上调与IR相关，而TLR13敲低可缓解IR。Fernando发现，肥胖和脂肪肝中的MKP-2上调会促进IR，而MKP-2缺乏可防止饮食诱导的肥胖并改善胰岛素敏感性。从遗传学角度来看，Zhang的孟德尔随机化研究发现了IR、高血压和心血管疾病之间的显著遗传联系。Crocetto将Peyronie病（PD）与高血压、T2DM和IR联系起来，并指出NAFLD与PD之间的关系。Ntikoudi报告称，NAFLD影响全球约30%的成年女性，与年龄、肥胖和代谢综合征相关，绝经后患病率更高。Smeijer发现，内皮素受体拮抗剂阿曲沙坦可降低T2DM患者的IR，尤其是在基线IR明显的人群中。Zhou的文献计量分析将IR与缺血性中风联系起来，并强调了美国在这一研究领域的领先地位。Liu Jia报告了四种IR替代指数与胆结石疾病风险之间的显著关联。
**胰岛素抵抗与代谢疾病**
IR在糖尿病的发病机制中起核心作用。Burillo等人描述了T2DM与AD之间的联系，涉及炎症、细胞应激反应、自噬和线粒体功能障碍。Fan Yajie表明，IR通过促进不良的心肌重塑和功能损害驱动糖尿病心肌病。肝脏是IR的主要靶器官，Bo证明IR会增加肝脏脂肪变性；然而，即使在胰岛素抵抗条件下，胰岛素仍对脂质代谢具有调节作用。Niranjan讨论了T2DM相关的NAFLD，并强调了IR和炎症在疾病进展中的作用。Sakurai进一步指出，包括IR和肠道微生物组改变在内的代谢紊乱是NAFLD发展的核心驱动因素。尽管HOMA-IR在临床和研究环境中仍被广泛使用，但其依赖于空腹胰岛素，限制了其在大规模或非空腹人群中的适用性。相比之下，基于常规临床参数的替代指数（如甘油三酯-葡萄糖指数和METS-IR）更具可行性和可扩展性。新兴证据表明，这些指数不仅与代谢和心血管结果相关，还能预测基于人群的队列中的脑血管事件和小血管疾病负担。然而，不同人群之间的异质性、临界值定义和结果测量方法需要标准化和特定背景下的解释。
**胰岛素抵抗与神经退行性疾病**
胰岛素抵抗与阿尔茨海默病（AD）密切相关。Wei Zenghui报告称，IR通过多种机制加速AD的进展，包括与T2DM、神经炎症和氧化应激的联系。Kshirsagar强调IR作为AD和T2DM之间的机制桥梁，影响疾病发病机制和炎症调节。Terzo Simona将肥胖和代谢紊乱通过IR、炎症和氧化应激与AD联系起来。Del Moro提出，大脑IR可能在机制上将偏头痛与AD联系起来，提示潜在的治疗靶点。Yang强调了胰岛素信号传导在AD发病机制中的核心作用，并指出胰岛素和胰岛素增敏剂作为有前景的治疗途径。Leclerc发现AD患者中脑血管胰岛素受体缺陷，影响微血管功能、认知和淀粉样斑块形成。实验研究表明，增强胰岛素信号传导可恢复正常c-fos表达，支持IR在AD相关表型中的因果作用。Abdalla综述了糖尿病和AD之间的分子联系，重点关注IR的作用和潜在治疗方法。Kakoty指出，大脑IR改变蛋白质稳态和自噬调节，从而影响AD和帕金森病（PD）的病理。Parida证明1-脱氧诺吉霉素（DNJ）可改善胰岛素信号传导并减少神经元IR模型中的AD标志物。相关研究支持胰岛素抵抗在糖尿病和帕金森病中的共同代谢途径。
**结论**
胰岛素抵抗作为连接脑血管疾病及相关神经系统疾病的跨领域病理生理轴，具有重要的临床意义。未来的研究重点包括标准化IR评估、验证与大脑相关的生物标志物，以及将机制途径与纵向脑血管和神经退行性结果联系起来，以推进精准预防和个性化护理。高发现farrerol通过靶向PTPN1来提高胰岛素敏感性并减少代谢相关脂肪肝中的脂质积累。引用54 在线粒体糖尿病中，Takano报告称线粒体功能障碍和特定的mtDNA突变会导致β细胞缺陷和胰岛素抵抗。引用55 最后，Liu观察到NAFLD青少年中脂联素水平与胰岛素抵抗之间存在负相关关系，男孩在不同脂联素三分位数之间的HOMA-IR有显著差异。引用56
帕金森病与胰岛素抵抗
Zagare等人使用iPSC衍生的中脑类器官证明，在GBA1突变型帕金森病中，胰岛素抵抗是一个显著特征，表明胰岛素抵抗可能影响疾病的严重程度。引用57 此外，Sarkar等人通过计算分析提出RNF213变异与胰岛素抵抗之间存在因果关系，这可能影响患 Moyamoya 疾病的风险。引用58 这些研究表明，胰岛素抵抗除了在代谢性疾病中的作用外，还可能是帕金森病等神经退行性疾病的潜在驱动因素。
脑胰岛素抵抗的检测与治疗
最近的研究强调了脑胰岛素抵抗与多种神经退行性疾病之间的紧密联系。2023年，Yoon Ji Hye认为阿尔茨海默病的发病机制可能不仅涉及淀粉样蛋白假说，还与胰岛素抵抗有关。引用59 同一年，Khan Mohsin Ali报告称阿尔茨海默病患者存在脑胰岛素抵抗，并指出新生的脂质生成可能是其中的一个中介因素。引用60 基于这些治疗意义，Ruiz-Pozo研究了胰岛素抵抗与帕金森病发病和症状之间的关系，提出了针对胰岛素信号通路的新干预措施。引用14 总而言之，这些发现表明脑胰岛素抵抗既是神经退行性疾病的共同特征，也可能是其发展的潜在驱动因素，从而为诊断和治疗提供了新的机会。从临床角度来看，这些分子变化会转化为可测量的脑血管和神经学表型。胰岛素抵抗相关的内皮功能障碍和脑血管反应性受损可能会降低脑灌注储备，从而加速白质损伤、腔隙性梗死和认知衰退。同时，神经元胰岛素信号传导受损可能会加剧突触功能障碍和神经退行性过程，为代谢紊乱与临床结果（如中风复发、血管性认知障碍和痴呆进展）之间的机制联系提供了依据。
胰岛素抵抗与其他系统性疾病
慢性肾病与胰岛素抵抗
慢性肾病（CKD）与胰岛素抵抗密切相关。Rivas等人分析了重症患者的高血糖、胰岛素和胰岛素抵抗情况，发现胰岛素敏感性改变通常是应激性高血糖的潜在原因。引用61 类似的代谢紊乱在CKD中很常见，并增加了临床复杂性。Hill指出，胰岛素抵抗通过降低一氧化氮的生物利用度来增加动脉僵硬度，这一效应在CKD中尤为重要，因为该病的血管健康常常受损。引用62 根据糖尿病亚型进行分层后，Mastrototaro强调了胰岛素抵抗的异质性，并报告称严重的胰岛素抵抗型糖尿病（SIRD）与更高的并发症风险相关。引用63 鉴于CKD并发症负担沉重，管理胰岛素抵抗需要多因素策略。
多囊卵巢综合征与胰岛素抵抗
在多囊卵巢综合征（PCOS）中，Dubey强调了PCOS与代谢异常之间的紧密联系。在育龄女性中，PCOS显著增加了心血管风险，主要是因为胰岛素抵抗普遍存在并且是代谢紊乱的核心驱动因素。引用12 因此，PCOS不仅影响生殖健康，还影响全身代谢和心血管状况。
炎症性肠病与胰岛素抵抗
Dogan等人报告了胰岛素抵抗、代谢综合征和包括炎症性肠病（IBD）、溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD）在内的慢性炎症性疾病之间的关联。引用64 然而，Carrillo-Palau等人观察到低活动度IBD患者与对照组之间的胰岛素抵抗没有显著差异，引用65 这表明虽然可能存在关联，但其强度和普遍性仍需进一步明确。
胰岛素抵抗的临床应用
Lecerf等人报告称，2型糖尿病（T2DM）中的胰岛素抵抗与肥胖、炎症、肠道菌群失调和氧化应激密切相关，并强调体力活动是应对这些因素的关键措施。引用66
胰岛素抵抗的遗传学研究
最近的遗传学研究揭示了胰岛素抵抗与多种疾病之间的复杂联系。2023年，Amin等人强调了阿尔茨海默病（AD）与胰岛素抵抗之间的关联，指出了它们在遗传和代谢方面的共同特征，这对早期检测和治疗具有重要意义。引用67 Albar回顾了胰岛素通过PI3K/AKT通路调节脑葡萄糖代谢、细胞生长和认知的作用，进一步支持了这些联系。引用68 Sedzikowska详细介绍了胰岛素如何通过PI3K/AKT和MAPK通路调节脑葡萄糖代谢、细胞生长和神经功能，为胰岛素抵抗在神经系统中的作用提供了机制上的见解。引用6 Kim认为胰岛素抵抗可能与老年人的认知衰退有关，尽管研究结果尚不一致，需要进一步研究。引用69 在心血管疾病中，Kosmas指出胰岛素抵抗与心血管风险密切相关，管理策略包括饮食、锻炼和药物治疗。引用1 Bruns将胰岛素抵抗与应激性心肌病联系起来，并提出血糖控制作为一种潜在的治疗策略。引用70 关于非酒精性脂肪肝病（NAFLD），Armandi报告了胰岛素抵抗、T2DM、NAFLD和NASH之间的密切关系，这些疾病对葡萄糖和脂质代谢有广泛影响。引用71 Khamseh评估了胰岛素抵抗/敏感性指标作为代谢相关脂肪肝病（MAFLD）和肝纤维化的筛查工具的有效性。引用72 在慢性肾病（CKD）中，Karava探讨了胰岛素抵抗、血清尿酸（sUA）、相对脂肪质量（RFM）和相对瘦质量（RLM）之间的关系，特别是在儿童CKD患者中。引用73 Pham建议未来的CKD-IR研究应采用更长的随访时间、直接测量方法和倾向评分方法。引用11 关于骨骼健康，Lei提出胰岛素抵抗可能影响骨骼健康，但最近的研究结果尚无定论。引用74 Zhou估计了中国东南部非糖尿病成人中胰岛素抵抗与脑血管小血管疾病（cSVD）的患病率和负担之间的关联。引用75 最后，Song发现严重冠状动脉疾病（CAD）患者与非CAD T2DM患者之间的胰岛素治疗没有显著差异，表明胰岛素抵抗在各种心血管表型中普遍存在。引用76 这些研究表明胰岛素抵抗在不同疾病中的遗传基础及其复杂的病理生理学机制。遗传学和孟德尔随机化研究为胰岛素抵抗与脑血管及相关特征的因果关系提供了重要见解。总体而言，这些研究表明胰岛素抵抗主要通过高血压、血脂异常和动脉粥样硬化等中间表型增加中风风险。然而，包括多效性、祖先特异性效应以及缺乏脑特异性胰岛素抵抗检测工具在内的限制因素目前限制了对神经学结果的因果推断。未来结合多祖先遗传数据与影像学和认知表型的研究将有助于阐明胰岛素抵抗影响脑血管和神经退行性疾病的直接和间接途径。
胰岛素抵抗的伦理考量
新兴证据提出了管理胰岛素抵抗相关疾病的伦理和实际问题。Naryzhnaya等人研究了心外膜脂肪组织（EAT）脂肪细胞的肥大和胰岛素抵抗，并将这些特征与CAD的严重程度和胰岛素敏感性进行了比较，强调了胰岛素抵抗对心血管疾病的潜在影响以及提供有效、公平护理的伦理必要性。引用77 此外，Gutierrez-Tordera利用代谢谱分析将外周胰岛素抵抗与轻度认知障碍（MCI）进展为阿尔茨海默病联系起来，加深了我们对胰岛素抵抗在神经退行性疾病中的理解，同时也提出了关于诊断、风险沟通和老年人治疗决策的伦理问题。引用78 最后，Mirjalili比较了多种变量模型和特征选择方法在预测CAD中的应用。引用79 除了为临床实践提供信息外，这些工作还引发了关于预防资源公平分配和先进风险分层工具获取的伦理思考。总之，这些研究不仅扩展了我们对胰岛素抵抗的生物学认识，还突出了有效管理、公平资源分配和多学科护理规划方面的伦理挑战。
治疗和预防意义
鉴于胰岛素抵抗在脑血管和神经退行性疾病中的核心作用，针对代谢紊乱的治疗策略具有重要的转化意义。表2总结了将治疗手段与其分子靶点和临床背景联系起来的机制概述。生活方式干预，包括减重和有结构的体育活动，由于其广泛的代谢和血管益处，仍然是首选方法。药物胰岛素增敏剂、心脏代谢药物和针对特定通路的疗法可能进一步调节选定人群的胰岛素信号传导和内皮功能。重要的是，新兴证据表明，针对胰岛素抵抗不仅可以降低心脏代谢风险，还可以减轻脑血管损伤和认知衰退，这突显了综合预防策略的必要性。表2 针对胰岛素抵抗的治疗方法及其机制和临床相关性
结论与展望
胰岛素抵抗是脑血管及相关神经退行性疾病中的一个统一且可改变的因素。越来越多的证据表明，神经血管单元中的胰岛素信号传导紊乱将代谢紊乱与血管损伤、认知障碍和神经退行性变联系起来。胰岛素抵抗评估和遗传流行病学的进步加强了因果推断，但在标准化、生物标志物验证和纵向结果数据方面仍存在显著差距。未来的研究应优先考虑统一的胰岛素抵抗测量方法、整合代谢和脑血管生物标志物，以及评估针对胰岛素抵抗是否可以预防或延缓脑血管和神经退行性疾病的纵向研究。解决这些挑战对于将机制见解转化为针对胰岛素抵抗相关脑疾病患者的精准预防和个性化管理策略至关重要。
披露
作者声明没有利益冲突。
