急性呼吸窘迫综合征（ARDS）与癌症共享涉及免疫失调和炎症反应的常见发病机理。炎症小体作为先天免疫反应对抗感染和损伤的初始组成部分，在致癌作用和ARDS中均发挥关键作用。本文综述了炎症小体在ARDS和癌症中的作用，并在此过程中发现了一系列共性，从而提出了一个概念框架以阐明其潜在的交集，为这两种疾病的治疗开发提供信息。文章强调了理解ARDS诱发的慢性炎症如何创造有利于致癌的微环境的重要性，并讨论了癌症相关的炎症小体活性及放疗、免疫治疗等疗法如何可能增加ARDS易感性。本综述为未来研究开辟了道路，旨在探索预防癌症患者发生ARDS的策略，以及重新利用FDA批准的药物用于这些疾病，同时采取预防措施以降低一种疾病存在时另一种疾病的风险。
1 引言
急性呼吸窘迫综合征（ARDS）是一种危及生命的呼吸衰竭性疾病，由肺部过度反应或调控不足的炎症反应引发，约占所有ICU入院人数的十分之一。自1967年被首次描述以来，ARDS仍是临床挑战，目前尚无FDA批准的药物治疗方案。与此同时，癌症负担持续增加，2022年全球约有2000万新发病例和970万死亡病例。尽管癌症治疗取得了显著进展，但只有相对较少的患者可被视为被“治愈”，在许多情况下癌症被视为一种慢性疾病。中性粒细胞是先天免疫系统细胞，也是直接和间接肺损伤后驱动ARDS的主要细胞类型。ARDS可分为“低炎症”或“高炎症”疾病，后者约占病例的30%且死亡率更高。在ARDS中，尤其是高炎症型，中性粒细胞激活通过炎症小体相关途径导致促炎细胞因子白细胞介素（IL）-1和IL-18的分泌。此外，炎症小体在癌症中通过调节适应性和先天免疫反应以及影响细胞增殖和死亡等关键癌症标志发挥着关键作用。鉴于ARDS和癌症共享共同的炎症通路，特别是那些与炎症小体相关的通路，本文综述了炎症小体促成ARDS和癌症发展的机制，构建了一个关于癌症和ARDS发展之间双向关系的假设框架，特别关注NLRP3炎症小体在这一动态中的作用。
2 炎症小体：简要概述
炎症小体是多蛋白复合物，构成先天免疫系统的一部分，通常根据激活的蛋白质组分为经典和非经典类型。感知病原体相关分子模式（PAMP）或损伤相关分子模式（DAMP）后，炎症小体募集衔接蛋白ASC并激活caspase-1。Caspase-1随后驱动两个关键过程：将pro-IL-1β和pro-IL-18裂解为成熟、可分泌的形式，以及裂解gasdermin-D（GSDMD）以诱导细胞焦亡（pyroptosis）。经典炎症小体包含三种NOD样受体（NLRs）（NLRC4、NLRP3和NLRP1）或两个非NLR蛋白（pyrin和黑色素瘤缺乏因子2（AIM2））。此后，又发现了多种与炎症小体相关的传感器蛋白，包括NLRP12、NLRP11、NLRP10、NLRP9、NLRP7、NLRP6、MxA和CARD8。此外，IFI16被发现可通过pyrin结构域（PYD）与凋亡相关斑点样蛋白（ASC）相互作用并形成IFI16-ASC炎症小体。这些传感器能够感知各种细菌、病毒或原虫的PAMP，也能感知活性氧（ROS）、线粒体损伤、应激和血红素诱导的DAMP。
3 急性呼吸窘迫综合征
3.1 病理生理学
ARDS的特征是弥漫性肺泡损伤、毛细血管渗漏、严重低氧血症和压倒性的细胞因子风暴。尽管经过数十年的深入研究，ARDS的发病机制仍未完全明了。ARDS通过多种相互作用的损伤反应通路、炎症以及肺和全身凝血缺陷的启动和失调而产生。在ARDS中，肺泡-毛细血管屏障的两层（由紧密相邻的肺泡上皮细胞和毛细血管内皮细胞组成，其间有基底膜帮助气体交换）受损。该屏障通透性的增加导致肺泡水肿，加之正常的肺泡上皮液体运输机制崩溃，加剧了气体交换障碍、表面活性物质失活、肺顺应性降低以及呼吸做功增加。此外，肺内皮细胞中促凝通路的激活导致肺微血管血栓形成，增加了死腔量，从而导致气体交换严重受损。微血管血栓和微血管床损伤引发肺动脉高压和急性心室功能障碍，两者均导致不良临床结局。除了肺泡-内皮屏障通透性缺陷外，失调的肺部炎症反应是ARDS的标志。微生物产物或内源性细胞损伤产物与肺上皮和肺泡巨噬细胞上的受体结合，激活先天免疫通路。这导致固有防御机制的激活，如巨噬细胞活化、中性粒细胞募集、组蛋白释放和中性粒细胞胞外陷阱（NET）形成，虽然有助于捕获病原体，但也加剧了肺泡损伤。巨噬细胞通过模式识别受体（PRR）被激活为促炎表型，结合DAMP或PAMP导致促炎细胞因子和中性粒细胞趋化因子（如IL-8）的释放。因此，中性粒细胞通过间质成纤维细胞调节的通路穿过毛细血管壁。正常的肺部感染和损伤反应依赖于足够的免疫反应以解决感染或损伤与可能损害肺泡的过度或失调激活之间的精确平衡。在ARDS中，这种平衡丧失，肺部夸张的上皮和内皮损伤导致严重的局部和全身急性炎症。图1展示了ARDS中肺泡发生的病理生理变化。
3.2 ARDS的触发因素和风险因素
3.2.1 ARDS的直接和间接触发因素
ARDS最常见的触发因素是脓毒症，约占病例的40%。肺源性的脓毒症更可能通过直接和间接的急性肺损伤（ALI）引起ARDS。革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌性肺炎是ARDS的另一个常见原因，尤其是在有阳性微生物诊断的住院患者中。病毒性病原体引起的肺炎虽然较少见，但与细菌性肺炎相比，ARDS风险更高。胃内容物误吸约占ARDS病例的30%，通常导致更严重的ARDS，死亡率较高。严重创伤约占ARDS病例的25%，这些患者的生存率高于其他原因导致的ARDS患者。多次输血也是ARDS的剂量依赖性风险因素，接受新鲜冰冻血浆的患者比接受浓缩红细胞的更易发生ARDS。
3.2.2 易感风险因素
除了这些直接触发因素外，几个宿主相关因素会增加ARDS的易感性。一个显著的例子是维生素D缺乏，因为维生素D调节先天和适应性免疫网络，其缺乏与肺炎和脓毒症风险增加有关。事实上，严重缺乏维生素D的患者表达高水平的肺泡损伤标志物，而这些标志物在接受维生素D3补充的患者中受到抑制。因此，维生素D补充剂可能在ARDS中具有治疗和预防作用。
3.3 ARDS中的关键分子通路
在肺细胞中，多种分子通路涉及ARDS的发病机制，特别是炎症小体、核因子κB（NF-κB）、氧化应激、凋亡和细胞死亡以及补体通路。
3.3.1 NF-κB通路
NF-κB通路最初在B细胞中发现，后来在包括内皮细胞和先天免疫细胞在内的各种其他细胞类型中被确定。鉴于其在控制炎症发展和消退中的重要作用，NF-κB信号传导被认为是主要的炎症调节因子。NF-κB信号的持续激活最终导致肺损伤和纤维化。在ARDS背景下，NF-κB主要与肺炎或脓毒症介导的ARDS相关，因为NF-κB是宿主细胞响应细胞死亡、应激或损伤通过PRR识别DAMP或PAMP后的主要下游效应物。这导致涉及Toll样受体（TLR）的炎症通路激活，进而触发NF-κB转录因子和促炎细胞因子的产生。
3.3.2 细胞死亡和凋亡通路
肺泡毛细血管破坏与ARDS中的内皮细胞和上皮细胞凋亡密切相关。此过程涉及外源性（受体介导）和内源性（线粒体介导）通路。外源性通路由肿瘤坏死因子（TNF）家族成员如Fas配体（FasL）激活，通过结合Fas受体激活caspase-8。物理和化学损伤倾向于激活内源性通路，导致caspase-9的激活，继而导致促凋亡线粒体因子如Bak、Bad和Bax的释放，这些因子定位于线粒体外膜并改变其通透性。
3.3.3 氧化和 endoplasmic reticulum (ER) 应激通路
炎症刺激促进不同细胞类型（尤其是募集的白细胞和肺泡巨噬细胞）产生活性氧（ROS）。ROS诱导碳水化合物、DNA、脂质和蛋白质的氧化和交联，最终导致细胞损伤。ROS还传播内皮屏障的破坏，从而增加炎症细胞通过内皮屏障的迁移，加剧炎症。多种情况会诱导ER应激，包括病毒感染、缺血、创伤和脓毒症，这是由于各种错误折叠或未折叠的蛋白质在ER腔中积累。在ER应激通路中，细胞稳态失衡激活未折叠蛋白反应（UPR），响应激活转录因子6（ATF6）、肌醇需要酶1α（IRE1α）和蛋白激酶RNA样ER激酶（PERK）。UPR通常通过降解错误折叠或未折叠蛋白质来保护细胞，但在ER应激的情况下，启动促炎性NF-κB和MAPK信号传导最终促进肺损伤。然而，该通路可能是ARDS的潜在治疗靶点。
3.3.4 炎症小体在ARDS中的作用
炎症小体在ARDS中的作用复杂，但可归类为感染性肺部原因、无菌性肺部原因、肺外感染性原因和肺外无菌性原因。在感染性肺部原因中，由病毒和细菌感染引起的肺炎是ARDS的主要原因。在病毒和细菌性肺炎诱导的肺损伤中，中性粒细胞作为IL-1的主要来源，通过炎症小体非依赖和依赖机制发挥作用。参与细菌性感染（如由肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌、类鼻疽伯克霍尔德菌和军团菌引起）的炎症小体主要是NLRP3和NLRC4。由流感、中东呼吸综合征以及SARS-CoV-1和SARS-CoV-2等病毒感染引起的肺炎也与炎症小体激活（如NLRP3）有关。相比之下，无菌性（非传染性）肺损伤（如酸诱导的肺损伤和呼吸机相关性肺损伤）中涉及的特定炎症小体仍不确定。肺外感染性原因主要包括脓毒症诱导的肺损伤，约6%的脓毒症患者发展为ARDS。NLRP3（研究最多）、NLRC4和AIM2均参与此类ARDS，抑制NLRP3以及GSDMD和硫氧还蛋白相互作用蛋白（TXNIP）可保护小鼠模型免受脓毒症诱导的ALI。此外，NLRC4在脓毒症患者中上调，其水平与死亡风险增加相关。相反，AIM2炎症小体在小鼠感染的早期免疫反应中被证明具有保护作用，其抑制与较差的预后相关。ARDS也可由肺外无菌性原因引发，包括大量输血、烧伤、胰腺炎和重大创伤，这些都通过启动激活中性粒细胞的炎症反应来损伤肺部。估计35-40%接受机械通气的烧伤患者发展为ARDS。严重烧伤可导致组织损伤、NLRP3、IL-18和IL-1β上调以及caspase-1裂解增加。此外，Roth及其同事说明AIM2炎症小体导致人和小鼠烧伤损伤后的免疫抑制。在重症胰腺炎中，消化酶的释放损伤细胞并产生DAMP，从而激活炎症小体并促进IL-1β的转录。Sendler等人研究了急性胰腺炎引发全身炎症反应综合征的机制，推断适应性免疫系统的激活导致caspase 1依赖性过程、巨噬细胞衍生的细胞因子释放和NLRP3激活。关于NLRC4的研究较少，其在肺损伤中的作用尚无定论。此外，高达25%的多发伤患者发展为ARDS，脑外伤（TBI）等严重创伤会增加NLRP3炎症小体组装、caspase-1和ASC的表达以及IL-1β和IL-18的释放。图2总结了ARDS的肺部和肺外感染性及无菌性原因。
4 癌症与炎症
4.1 癌症作为一种炎症性疾病
慢性炎症，无论是由感染、自身免疫疾病还是环境因素驱动，都会创造一个促癌变的微环境，并被公认为癌症的一个关键标志。几种分子和细胞机制支撑着炎症与癌症之间的关系，塑造肿瘤微环境（TME）并影响治疗结果。TME内的炎症细胞，包括巨噬细胞、中性粒细胞和淋巴细胞，释放细胞因子、趋化因子和生长因子，促进肿瘤细胞存活、血管生成和免疫逃逸。
4.1.1 与炎症相关的癌症标志
Tabei和Nakajima最近报道，炎症相关信号通路，特别是由促炎细胞因子IL-1β触发的通路，通过诱导部分上皮-间质转化（EMT）促进炎症条件和癌症。IL-1β刺激两条关键通路：表皮生长因子受体（EGFR）依赖性PI3K/AKT通路和IL-1R依赖性MEK/ERK通路。首先，IL-1β诱导基质金属蛋白酶（MMP）和去整合素和金属蛋白酶（ADAM）的激活，这些酶脱落EGFR配体如表皮生长因子（EGF）和双调蛋白（AREG），导致EGFR反式激活和下游PI3K/AKT信号传导，最终促进细胞存活、运动和部分EMT。同时，IL-1β直接激活其受体（IL-1R），触发IKKβ/Tpl2级联反应，最终导致MEK/ERK激活。这两条通路各自都能改变与EMT相关的细胞行为，如减少E-钙粘蛋白（上皮标记物）的表达并增加波形蛋白（间质标记物）的水平。然而，单独一条通路无法完全触发部分EMT状态。相反，这两条通路必须以协调的方式共同激活，细胞才能完全进入这种部分EMT状态。这种EMT状态至关重要，因为它与转移风险增加、治疗抵抗和组织纤维化相关。
4.1.2 炎症在肿瘤起始中的作用
慢性炎症通过损伤DNA、引起表观遗传改变以及为首批异常细胞创造有利环境，在癌症发展的早期阶段起着至关重要的作用。巨噬细胞和中性粒细胞等炎症性免疫细胞释放活性氧和氮物种（RONS），可直接使基因如Tp53突变或激活促癌基因。这些因素的持续存在增加了DNA突变和基因组不稳定的可能性，最终导致恶性转化。同时，IL-1β、IL-6和TNF-α等炎症细胞因子改变了基因调控系统的活性，包括DNA甲基转移酶（如Dnmt1/3）、组蛋白修饰酶（如DOTL1）以及各种microRNA和长链非编码（lnc）RNA调节因子，导致致癌通路的激活和肿瘤抑制基因的沉默。炎症还有助于正常上皮细胞转化为干细胞样肿瘤起始细胞，主要通过激活NF-κB和STAT3信号。在结肠等器官中，炎症削弱了上皮屏障，允许大肠杆菌等细菌释放遗传毒性物质（如colibactin），导致DNA损伤。此外，慢性炎症促进反复的组织损伤，创造了一个小生境，早期肿瘤细胞可以在促生存信号（如STAT3和NF-κB）的响应下存活和增殖。
4.1.3 炎症与转移
慢性炎症通过启动EMT帮助癌症扩散，增强癌细胞的运动性和向邻近组织的侵袭。EMT是上皮细胞去极化、失去粘附并获得间质特征的过程，由TGF-β、IL-6和TNF-α等炎症细胞因子诱导。这些细胞因子激活转录因子，即Snail、Twist和Zeb，抑制E-钙粘蛋白等上皮标记物并激活波形蛋白和N-钙粘蛋白等间质标记物的表达。这种机制增强了癌细胞的侵袭和迁移，促进了从原发肿瘤部位的转移。此外，NF-κB信号传导是参与转移的重要炎症通路，促炎细胞因子和趋化因子如C-C基序趋化因子配体2（CCL2）和C-X-C基序趋化因子配体8（CXCL8）募集分泌MMP的免疫细胞，降解细胞外基质并允许转移。MMP-2和MMP-9特异性降解胶原蛋白和其他细胞外基质结构成分，使癌细胞能够侵入周围组织并进入血液循环。此外，慢性炎症使血管壁更具渗透性，并通过增加血管内皮生长因子（VEGF）水平促进血管生成，这也利于转移。对连接炎症和癌症的分子通路的深入理解可能导致开发或重新利用靶向疗法，选择性地中断肿瘤驱动的炎症回路，而不损害抗肿瘤免疫监视。炎症小体作为炎症反应的关键组成部分和焦点协调者，也与癌症的起始和进展有关。
4.2 免疫失调与癌症进展
癌症是一种复杂的疾病，通常由慢性炎症驱动，影响细胞可塑性和促进正常或转化细胞的突变。感染、失调的先天免疫反应或环境因素通常驱动炎症诱导的肿瘤转化。炎症小体是在癌症中被激活的关键炎症介质，并涉及肿瘤起始。炎症小体相关通路在各种癌症类型中上调，并在肿瘤发展和进展中发挥作用。相反，它们在某些背景下也与肿瘤抑制有关。本节探讨了炎症小体在不同癌症类型中的促肿瘤作用，同时简要讨论其潜在的保护作用。图3提供了炎症小体在癌症中矛盾作用的概览。炎症小体通过激活caspase-1影响恶性转化，贯穿肿瘤发生的所有阶段，根据癌症类型的不同发挥保护或促瘤作用。激活的炎症小体（如NLRP3、NLRC4、AIM2）组装caspase-1，后者将pro–IL-1β和pro–IL-18裂解为活性细胞因子，并裂解gasdermin蛋白以执行细胞焦亡。来自焦亡的促炎细胞因子的慢性释放构建并维持了一个促进肿瘤生长的炎症环境。例如，发现NLRP3炎症小体促进骨髓细胞如肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）和髓系来源的抑制细胞（MDSCs）向TME的浸润，从而支持肿瘤进展。另一方面，炎症小体在某些癌症（如结肠癌）中也发挥抗肿瘤作用，部分是通过IL-18实现的。IL-18被认为在损伤后结肠上皮修复中起关键作用，通过维持屏障完整性和减轻炎症。在偶氮甲烷/葡聚糖硫酸钠（AOM/DSS）CAC结直肠癌模型中，重组IL-18已被报道可抑制肿瘤进展，表明IL-18对维持肠道稳态和预防结肠炎至关重要。
4.2.1 结直肠癌中的炎症小体
炎症小体与结直肠癌（CRC）的起始和进展有关。Wang等人证明NLRP3在CRC中上调，并与晚期（III期和IV期）癌症和淋巴结侵犯相关，且NLRP3与p-S6K1表达在CRC组织中可能存在相关性。因此，作者建议靶向NLRP3可能是对mTORC1靶向治疗耐药的CRC患者的有前景的治疗方法，因为NLRP3与mTOR-S6K1通路之间存在关联。Li等人研究了NLRP3炎症小体对结直肠癌细胞增殖和进展的影响，发现其抑制减少了EMT并改善了无复发生存期和无进展生存期。这种效应是由S6K1-GLI通路介导的，这是另一个可能的治疗靶点。此外，在一项预后研究中，NLRP3在CRC中的表达高于癌旁组织，且NLRP3水平与预后呈负相关。在同一项研究中，作者在HCT116 CRC异种移植模型中研究了NLRP3，发现抑制NLRP3表达显著降低了IL-1β和IL-18的转录，损害了增殖并促进了凋亡。这项研究强调了NLRP3作为CRC的预后生物标志物和潜在治疗靶点。有几篇综述讨论了炎症小体在胃肠道和结直肠癌中的作用。Li等人证明5-羟色胺激活炎症小体（特别是NLRP3亚型）促进CRC细胞系、偶氮甲烷/葡聚糖硫酸钠诱导的结直肠癌小鼠模型和结直肠癌组织中的癌症进展。Deng等人指出NLRP3激活在巨噬细胞和结肠癌迁移及肝转移中的潜在作用，通过CRC细胞间的串扰实现。在该研究中，作者强调了NLRP3在CRC中的促瘤潜力和作为治疗靶点的作用。Wang等人进一步提供了炎症小体促瘤潜力的证据，证明牙龈卟啉单胞菌通过激活NLRP3炎症小体在体内诱导促炎性肿瘤微环境，从而促进CRC肿瘤发生。在一些其他研究和背景下，炎症小体已被证明对CRC具有保护作用。Domblides等人分析了104例人类CRC组织中NLRP6和IL-18的表达，结果表明较低的表达与较差的CRC结局（26%的五年生存率）和人类CRC组织样本中浸润淋巴细胞的减少相关。有趣的是，Li等人检查了NCF4对CRC中炎症小体的时空效应，发现NCF4在NCF1和NCF2的帮助下，在细胞的核周区域激活炎症小体组装。这种激活在CRC早期阶段激活CD8+T细胞和NK细胞，抑制癌前和过渡放大细胞，并增强炎症小体–IL-18–IFN-γ轴。所有这些效应在Ncf4-/-小鼠模型中均被逆转。值得注意的是，一项针对人类CRC的研究揭示了癌症中NLRP1、NLRP3、NLRC3、NLRC4和AIM2的减少，以及NLRC3和AIM2作为疾病进展潜在生物标志物的作用。体内数据也支持炎症小体在CRC中的抗肿瘤作用。因此，炎症小体激活的结果及其在CRC中的多效性作用似乎受各种信号分子和激活阶段的调控，需要进一步的工作来更好地理解炎症小体激活背景下的细胞命运。
4.2.2 口腔鳞状细胞癌中的炎症小体
炎症小体也涉及OSCC的起始、生长和进展。Wang等人研究了OSCC细胞系、异种移植模型和人类组织中的NLRP3表达，发现NLRP3在OSCC细胞系和组织中均显著上调，支持NLRP3作为OSCC的潜在治疗靶点。Yao等人提供了新的证据，证明了炎症小体/NLRP3在口腔癌起始和进展中的关键作用，证明牙周细菌如牙龈卟啉单胞菌和具核梭杆菌可通过过表达NLRP3和激活ATR-CHK1导致染色体不稳定，从而引起S期阻滞失控。同一研究显示细胞因子如IL-6、TNF-α、IL-18、ASC和caspase-1上调。然而，NF-κB、NOD样受体（NLRs）、NLRP3和IL-1β受到抑制，表明存在复杂的调控关系。此外，T淋巴细胞和巨噬细胞，包括CD4+T细胞、CD8+T细胞和CD206+巨噬细胞增加。这突出了促瘤性炎症与受损信号通路之间复杂的相互作用，可能影响癌症进展。阐明这一矛盾对于理解NLRP3在口腔癌动力学中的作用至关重要。Jain等人最近的一项研究检测了OSCC和潜在恶性口腔病变（PMOD）患者组织和血液中的NLRP3表达。该研究确立了这些因素在PMOD、细胞转化、OSCC进展和去分化之间的显著相关性。与此相印证，Feng等人检测到OSCC中NLRP3表达上调，miRNA-22水平下调。miRNA-22抑制OSCC细胞活力、迁移和扩散，而NLRP3通过抑制miRNA-22表达来促进这些过程。Wu等人证实ASC（一种对炎症小体组装至关重要的衔接蛋白）的过表达与显著更差的OSCC疾病分期、进展、总生存期和无病生存期相关。他们发现肿瘤组织上调ASC，并通过ASC相关的炎症小体上调IL-1β、CASP1和NLRP3。这是第一项确立ASC在OSCC迁移和侵袭中作用以及作为不良预后因素的研究。Wu等人的另一项验证研究证明ASC通过ASC-HIF-1α通路促进OSCC淋巴结转移，为管理OSCC进展的新治疗靶点铺平了道路。有趣的是，NLRP3还通过ROS/NLRP3炎症小体
