基于乡镇的老年人群中，对家族性高胆固醇血症进行级联筛查和遗传变异致病性评估

摘要

背景

家族性高胆固醇血症（FH）是一种常见的常染色体半显性遗传性疾病，会导致早发性心血管疾病。然而，该病在社区环境中仍然被低估诊断。尤其是对于儿童患者而言，早期诊断对于及时干预至关重要。此外，具有不确定致病性的基因变异给临床解读带来了重大挑战。

方法

我们在中国苏州吴江区的一个小镇开展了一项系统性筛查项目。符合条件的人员（根据低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平≥3.8 mmol/L、有家族病史或自愿参与的标准）接受了与FH相关的基因（LDLR、PCSK9、APOB和LDLRAP1）以及药物遗传学变异（SLCO1B1和APOE）的基因检测。对于携带潜在致病性变异的患者的亲属，我们提供了进一步的分级筛查。通过体外实验对检测到的变异进行了功能分析，包括细胞内表达、PCSK9分泌、LDLR降解和LDL摄取等测试。

结果

在27名符合条件的参与者中，有13人（48.1%）携带潜在致病性变异，其中大多数（11/13）位于LDLR基因上。对8个家庭的进一步筛查发现了13名额外的携带者，但未发现儿童携带者。功能分析显示，LDLR基因中的c.190delT和c.1448G>A突变导致功能完全丧失，而c.1879G>A突变则导致蛋白质成熟受阻，功能降低至野生型的约50%。其他错义突变表现出部分功能丧失。对于PCSK9基因，c.658G>A突变通过体外研究被证实为功能获得性突变。

结论

本研究建立了一个从社区筛查到功能验证的全面FH诊断模型。我们的研究结果证实了该中国人群中FH的高发病率，并强调了功能分析和药物遗传学在实现精准诊断和个性化管理中的不可或缺的作用。