α-突触核蛋白颗粒的年龄依赖性外周扩散：基于血液的帕金森病早期检测的机制基础

摘要

在帕金森病（PD）出现广泛神经退行性变之前进行早期诊断是一个亟待满足的关键需求，这主要是由于在疾病前驱阶段缺乏敏感的、侵入性小或无创的生物标志物。在这里，我们主要使用α-突触核蛋白（α-Syn）前体纤维（PFF）诱导的小鼠模型来研究α-Syn在周围组织的传播机制，并对一种基于血清的α-Syn种子扩增检测方法（SAA）在人类前驱期患者群体中的效果进行了小规模的探索性分析，以验证其概念可行性。在PFF模型中，错误折叠的α-Syn在运动症状出现之前就已经在中枢神经系统（CNS）和周围组织中广泛传播，中年小鼠的病理表现更为严重，这反映了与年龄相关的脆弱性。蛋白质组学分析表明，α-Syn诱导的神经退行性变与神经炎症信号传导有关，而小胶质细胞的减少显著降低了中枢和周围组织中的α-Syn积累及传播，表明激活的小胶质细胞是疾病进展的关键因素。作为一项探索性的转化研究，我们将血清α-Syn SAA应用于一组患有REM睡眠行为障碍（iRBD；n=25）的个体及其匹配的健康对照组（n=25）。将血脑屏障（BBB）完整性标志物S100B与SAA结合使用，检测结果显示对健康对照组的敏感性为64%，特异性为100%。总体而言，我们的研究结果构建了一个机制框架，将小胶质细胞驱动的神经炎症、血脑屏障破坏以及α-Syn在周围组织的传播联系起来，并提供了初步证据，表明血清α-Syn SAA结合血脑屏障生物标志物是一种在机制上可行的早期PD检测策略。