半乳糖基化的LNP介导的肝Sam68沉默通过抑制糖异生来改善糖尿病患者的葡萄糖稳态

摘要

肝脏中葡萄糖生成过多是2型糖尿病（T2DM）进展的关键驱动因素，而2型糖尿病是一种全球范围内普遍存在的代谢性疾病。我们之前报告过，在糖尿病患者和小鼠模型中，Sam68的表达水平均上调；通过特异性敲低肝细胞中的Sam68，可以显著缓解高血糖并提高糖尿病小鼠的胰岛素敏感性。在此研究中，我们设计了一系列配体功能化的脂质纳米颗粒（LNPs），并发现了一种含有半乳糖的制剂（LNP-Gal），该制剂能够高效地将Sam68 siRNA递送到肝细胞中，从而在细胞和动物模型中实现有效的Sam68沉默并抑制肝脏的糖异生作用。在遗传性和饮食诱导的糖尿病小鼠模型中，系统性给予siSam68/LNP-Gal能够改善血糖控制、提高胰岛素敏感性，并减少肝脏的糖异生输出，同时抑制肝脏的糖异生过程。因此，我们确立了siSam68/LNP-Gal作为一种肝细胞选择性siRNA递送系统，该系统在体外和体内均表现出强大的降糖效果，并具有良好的安全性，为2型糖尿病及相关代谢性疾病的治疗提供了一种基于siRNA的有前景的策略。

图形摘要

此图像的替代文本可能是由AI生成的。

肝脏中葡萄糖生成过多是2型糖尿病（T2DM）进展的关键驱动因素，而2型糖尿病是一种全球范围内普遍存在的代谢性疾病。我们之前报告过，在糖尿病患者和小鼠模型中，Sam68的表达水平均上调；通过特异性敲低肝细胞中的Sam68，可以显著缓解高血糖并提高糖尿病小鼠的胰岛素敏感性。在此研究中，我们设计了一系列配体功能化的脂质纳米颗粒（LNPs），并发现了一种含有半乳糖的制剂（LNP-Gal），该制剂能够高效地将Sam68 siRNA递送到肝细胞中，从而在细胞和动物模型中实现有效的Sam68沉默并抑制肝脏的糖异生作用。在遗传性和饮食诱导的糖尿病小鼠模型中，系统性给予siSam68/LNP-Gal能够改善血糖控制、提高胰岛素敏感性，并减少肝脏的糖异生输出，同时抑制肝脏的糖异生过程。因此，我们确立了siSam68/LNP-Gal作为一种肝细胞选择性siRNA递送系统，该系统在体外和体内均表现出强大的降糖效果，并具有良好的安全性，为2型糖尿病及相关代谢性疾病的治疗提供了一种基于siRNA的有前景的策略。

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