摘要：帕金森病（PD）全球影响着数千万人，然而目前的临床管理仍然支离破碎，依赖于主观评估和间歇性的实验室测量，这些方法无法捕捉到现实世界中的疾病动态。在这里，我们介绍了一种智能纺织集成多模态接口（STMI），它通过可穿戴手环平台无缝结合了震颤量化和实时治疗药物监测。该系统集成了增强型摩擦电纳米发电机和优化的珠链纳米纤维结构，用于灵敏的震颤检测，并结合基于纤维的电化学传感器，同时监测汗液中的左旋多巴（LD）、pH值和钠水平。通过利用深度学习算法（双向LSTM），STMI能够准确区分健康对照组、帕金森病前期患者和帕金森病患者——包括目前标准成像无法检测到的前期阶段。对帕金森病患者的纵向跟踪显示了震颤抑制与LD药代动力学之间的实时相关性，从而实现了药物疗效的定量评估和药物作用减弱现象的识别。基于纺织的形式因素确保了人体工程学的 wearability 和机械强度，以实现持续监测，而集成的多模态感测范式为个性化帕金森病管理建立了新标准。这项工作展示了智能可穿戴系统如何弥合运动症状评估和药理学分析之间的差距，将帕金森病护理从间歇性的临床访问转变为持续的数据驱动治疗优化。
1 引言
帕金森病（PD）是一种神经退行性疾病，其病理特征是黑质中多巴胺能神经元的进行性退化 [1, 2]。主要的临床表现是四个核心运动症状：静止性震颤、僵硬、运动迟缓和姿势不稳 [3, 4]。除了运动症状外，PD 常伴有非运动症状，包括认知衰退 [5, 6]、自主神经功能障碍 [7] 和抑郁 [8, 9]。与 PD 相关的进行性残疾显著损害了患者的生活质量，并在全球范围内造成了巨大的社会经济负担 [10]。
PD 症状的病理生理基础源于多巴胺能神经元分泌减少，这损害了大脑调节运动控制的能力 [11]。PD 的药物治疗主要针对多巴胺能神经递质的替代，左旋多巴（LD）是主要的治療剂（图 1a）。值得注意的是，对多巴胺能药物的典型治疗反应是 PD 与其他病理性震颤的关键临床区分点 [12]。PD 进展的不可逆性要求患者需要持续甚至终生的药物治疗。治疗药物监测（TDM），特别是抗帕金森病药物的 plasma 浓度测量，以及对运动波动和非运动症状的动态评估，在 PD 患者的管理中起着关键作用 [13, 14]。这种方法对于 LD 来说尤为重要，因为它的治疗窗口狭窄且个体间的药代动力学差异显著 [15]。尽管基于证据的医学（EBM）强调数据驱动的临床决策 [16]，但当前的实践往往缺乏定量症状分析（例如震颤动力学）和药物反应的代谢组学分析之间的整合。弥合这一差距可以实现 PD 进展的全面管理，并解决神经递质波动和疾病异质表现之间的动态相互作用 [17]。
图 1
用于 PD 管理的基于纺织的可穿戴系统的示意图。a 帕金森病患者的临床特征示意图。b STMI 系统的示意图，背面有震颤传感单元，手掌侧有汗液传感单元。c 基于芯-鞘 TENG 结构的震颤传感单元的平面图，鞘层内具有珠链结构。d 由芯-鞘 TENG 结构产生的具有不同波形特征的信号。e 电化学汗液传感模块的爆炸视图，包括传感单元和离子导入单元。f 用于 PD 管理的智能 STMI 手环的照片以及放大的 TENG 纤维和 EC 汗液传感纤维图像。g 使用基于智能纺织的传感系统的 PD 管理系统框架框图。
到目前为止，PD 和 TDM 的临床评估主要依赖于对患者表现的主观评估、成像技术、荧光免疫测定和液相色谱法，这些方法仍然存在诊断准确性和资源限制的问题 [18]。最近在可穿戴技术方面的进展促进了基于家庭的医疗护理和个性化健康范式的开发，支持超越短暂临床访问的客观、持续监测 [19,20,21,22,23]。多功能可穿戴传感器，如惯性传感器、智能手表和皮肤安装的运动传感器，在震颤评估中展现出了潜在的应用价值 [24, 25]。特别是集成到日常服装中的基于纺织的传感器，为连续且不显眼的病理监测提供了一种突破性方法 [26,27,28,29,30]，为 PD 评估提供了新的可能性 [31]。此外，包括汗液和微针平台在内的皮肤接口传感器正在被探索，以非侵入性方式近乎实时地追踪药物动态，而早期的临床研究表明，可穿戴 LD 传感是可行的，并且当与症状监测结合时可能提供具有临床意义的信息 [32,33,34]。在最近的文献中，可穿戴设备在震颤和 TDM 分析方面显示出了强劲的潜力，将数字测量与临床评分相关联 [35, 36]。然而，许多报告仍然停留在技术验证或诊断敏感性阶段，而不是证明在治疗决策中的明确临床实用性。此外，如何提高可穿戴传感器的智能性和准确性，以精确检测具有复杂性质的 PD，特别是 TDM 分析，仍然是一个尚未解决的挑战。
在这里，我们报告了一种用于震颤特征分析和分泌代谢物分析的智能纺织基多模态接口（STMI）。集成在纺织中的系统采用了腕带配置，具有双模态感测：背面有一个震颤传感模块，手掌侧有一个汗液传感模块（图 1b）。震颤传感模块包含一组单电极摩擦电纳米发电机（TENGs），具有芯-鞘结构，其中四种具有不同摩擦电极性的材料（聚偏二氟乙烯（PVDF）、聚丙烯腈（PAN）、聚乙烯醇（PVA）、聚酰胺 66（PA66）通过改进的电纺技术涂覆在导电不锈钢纱线上（SSYs）（图 1c）。在震颤引起的运动下，鞘层和下面的聚酰胺 11（PA11）摩擦层之间的周期性接触和分离产生摩擦电荷，并诱导电位差，从而在外部电路中驱动电子流动。通过这种方式，TENG 阵列将与手部震颤相关的微妙机械刺激转化为自动生成的电信号，用于运动识别。在电纺鞘层中加入珠链结构可以增强 TENG 的输出，从而捕捉到微妙的手部震颤特征。这些 TENG 传感器的异质电子云动态在震颤过程中产生了不同的波形特征（图 1d），使得震颤状态的精确评估更加准确。汗液传感模块包括一个用于提取汗液的离子导入单元，以及一组用于监测汗液中治疗药物（LD）的电化学纤维传感器（图 1e），同时实现 pH 感测以校准 LD 检测信号。鉴于 PD 药物可能导致高钠血症等并发症，还集成了 Na+ 传感器，用于多重汗液分析物监测。汗液传感方法是非侵入性的，并且已被证明在临床上与血液对应物相关 [37, 38]。所有织物传感器都通过先进的纺织工程与市售的聚酯纤维系统集成（图 1f, S1），提供了符合人体工程学的佩戴功能，同时保持了出色的传感性能和机械强度。两个传感模块的协同分析和反馈使得能够精确评估疾病进展，并为治疗优化提供定量指标（图 1g）。
2 结果与讨论
2.1 震颤传感模块的制备与调制
基于纤维的单电极 TENG 是通过一个改进的电纺系统开发的，该系统包括一个硅胶漏斗、一个注射器凸起和两个可调旋转电机（图 2a）。导电 SSY 被包裹在硅胶漏斗的中心并连接到收集器上。硅胶漏斗在主电机的驱动下以低速旋转，从侧喷头喷射出的电纺喷流在旋转漏斗的前端形成了一个圆锥形网络，有效地覆盖了内部的导电 SSY。次级电机在收集端的同步轴向牵引使得电纺纤维层沿收集方向逐渐径向压缩 [39, 40]。因此，实现了连续的芯-鞘结构，并螺旋缠绕在收集器上（图 2b）。在这种配置下，可以以较高的均匀性大规模收集复合纤维（图 S2）。此外，导电芯可以保持轴向完整性，自组装工艺允许通过控制工艺参数（如处理时间和旋转速度）动态调整电纺鞘层。这种复合纤维可以通过结合摩擦电和静电感应作为单电极 TENG 传感器，实现原位和实时的震颤评估（图 2c）[39, 41, 42]。如图 S3 所示，鞘层作为摩擦电层，而内部的不锈钢纱线作为收集电极；编织织物下的 PA11 层作为摩擦层。在手腕震颤时，基于纤维的摩擦电层和 PA11 层之间会发生反复的接触、滑动和分离。由于它们的摩擦电极性不同，在界面摩擦后两个接触表面会产生相反的电荷。当这两层随后分离时，这些摩擦电荷产生的静电场会在不锈钢电极和地面之间诱导电位差，从而驱动电子流通过外部电路。当这两层再次接近或接触时，诱导的电位会反转，导致相反的电子流动。因此，周期性的震颤运动会产生交替的电信号，这些信号的幅度和时间特征可以用来反映和识别震颤行为。此外，发现这种复合纤维表现出出色的机械强度（例如，长度仅为 10 cm 时能够举起超过 5 kg 的重量）（图 2d），并且能够承受常规的变形，如扭曲、弯曲和打结（图 2e）。扫描电子显微镜（SEM）表征显示，鞘膜的纤维结构保持完整（图 S4），而复合纤维 TENG 的摩擦电输出没有显著变化（图 S5）。这些属性确保了在可穿戴系统的图案化集成中的稳健性能以及在体内应用中的可靠性。
图 2
震颤传感模块的调制和表征。a 用于制造芯-鞘纤维的改进电纺系统的示意图。b 具有 PVDF 鞘层的芯-鞘纤维的 SEM 图像。比例尺：50 μm。c 具有芯-鞘 TENG 传感器和 PA11 薄膜作为接触层的摩擦电传感构造示意图。d 10 cm 的 PVDF/SSY 芯-鞘纤维举起 5 kg 的重量。e PVDF/SSY 芯-鞘纤维在弯曲、扭曲和打结状态。比例尺：2 cm。f 电纺过程中珠链结构的形成示意图。g 由电纺工艺调节的四种不同膜。i–iv：NBM, SBM, MBM, IBM。比例尺：5 μm。i 不同PVDF膜的VOC输出值。j 不同PVDF膜的拉伸曲线。k 不同PVDF膜的性能比较，包括拉伸强度、延伸率、摩擦电输出、均匀性和珠子密度。l 单电极TENG与PTFE的势能分布的有限元仿真。i) NBM，ii) MBM。m 不同接触频率下PVDF膜的VOC输出值。n 不同施加力下PVDF膜的VOC输出值。o 不同湿度下PVDF膜的VOC输出值。
基于单电极TENG的震颤传感模块的不同摩擦电层是通过电纺丝方法制备的。如图S6所示，电纺丝过程将聚合物溶液/熔体置于高压场中，喷射出的聚合物流首先线性扩展（稳定阶段），然后由于电荷排斥作用而发生非线性抖动（不稳定阶段），最终通过溶剂蒸发固化并沉积成纤维膜[43,44,45,46]。重要的是，在电纺丝过程中，流体的瑞利不稳定性会导致收集到的电纺膜上形成珠子串结构[47]。简而言之，流体受到多种力的作用，其中电场力（FE）和液体表面张力的影响最为显著（图2f）。电场力作用于流体表面，倾向于通过增加其表面积来延长流体。然而，当聚合物分子链的缠结不足或受到瑞利不稳定性的主导作用时，一些流体部分在电场力和粘性应力（FV）的共同作用下无法保持连续性，导致局部区域出现断裂倾向。同时，表面张力诱导聚合物链的收缩和聚集，最终形成珠子串结构（注S1）[48,49,50,51]。增强的瑞利不稳定性会触发四种不同的过渡形态：从初始的无珠纤维结构到完全聚集的颗粒膜（无纤维），中间阶段介于两者之间[52, 53]。在此过程中，膜上的珠子比例逐渐增加，珠子的形态从椭球形转变为球形，最终从纤维基质上脱离（此时达到最大珠子密度（MBD）（图2g）。
结构演变过程可以通过材料属性（如聚合物浓度、分子量）、工艺参数（如施加电压、流速、针头到收集器距离（TOC）以及环境条件（如湿度、温度）之间的复杂相互作用来系统调控（注S2）[54,55,56]。以PVDF为例，随着聚合物浓度的降低，电纺膜中珠子的等效直径会增加，而由于链缠结力的减弱，珠子密度也会显著增加（图S7）。施加电压、流速和TOC也对膜结构演变产生了一定影响。此外，溶剂组成对PVDF膜形态有显著影响（图S8），纯N,N-二甲基甲酰胺（DMF）会导致大的聚集物，而最佳的丙酮/DMF（1:2）混合物则能够实现连续的纤维形成。这种转变可以归因于丙酮提高了溶剂的挥发性，同时降低了聚合物溶液的粘度和表面张力[57,58,59]。
通过调节上述参数，可以获得珠子密度从无珠到MBD的各种电纺膜。根据这些纤维膜的精细结构，我们将它们分为四种类型：(1) 无珠膜（NBM）：几乎没有珠子串结构；(2) 稀疏珠膜（SBM）：仅有少量的延长珠子，整体纤维链保持连续完整，珠子密度低于MBD的1/4；(3) 中等珠膜（MBM）：具有丰富的珠子串结构，但仍能观察到连续的长链纤维，珠子密度约为MBD的一半；(4) 密集珠膜（IBM）：珠子大量存在，破坏了纤维的连续性（注S2）。这四种类型的PVDF膜都可以获得（图2h），并且对其摩擦电和机械性能进行了研究，以用于理想的传感应用。与聚四氟乙烯（PTFE）的接触分离测试表明，珠子密度对TENG电压输出有显著影响（图2i和S9）。SBM的输出相对于NBM有所改善，而MBM和IBM的输出则有显著提升。这可以归因于电纺膜中珠子的存在增强了接触面积，珠子串结构也可能通过几何场集中效应促进了局部电场的增强，从而优化了电荷传递效率和表面电荷保持[60, 61]。然而，拉伸测试显示，珠子密度的增加导致拉伸强度和延伸率下降（图2j和S10）。值得注意的是，机械性能从MBM到IBM明显恶化，主要是由于过量的珠子形成导致了纤维链的不连续性。
综合考虑电纺膜的机械耐用性和传感性能，包括拉伸特性、摩擦电输出和材料均匀性（定义为随机位置上珠子串比例的方差倒数，具体细节见“实验部分”），如图2k所示。尽管MBM膜的拉伸强度和延伸率略有下降，但它们表现出相当高的摩擦电输出和膜均匀性。相比之下，虽然IBM实现了最大的摩擦电输出，但其抗拉强度显著降低，这使得它在长期表皮部署中容易发生设备故障或性能下降。IBM还显示出不满意的总体均匀性，这是由于电纺过程中瑞利不稳定性的过度增强，导致离散的纤维或珠子单元在收集端过度形成及其混乱分布。因此，MBM被认为是提高摩擦电输出和保持机械/结构完整性之间的一个最佳折中方案。
在权衡机械和传感性能后，选择了摩擦电材料的MBM来制备TENG传感器阵列。
2.2 震颤传感模块的特性
基于MBM的PVDF/SSY复合纤维被集成到织物中，用于灵敏的震颤传感。结果表明，5厘米×5厘米的纺织品产生了25.6伏的开路电压（VOC），显著高于未加入珠子的对照样品，这与数值仿真结果一致（图2l）。此外，该传感器能够在1-6赫兹的频率范围内有效识别接触运动（图2m，S11），表明其能够监测健康受试者（通常<2赫兹）和帕金森病患者的特征性震颤特征（主要是4-6赫兹）。纺织品的VOC输出随接触频率的增加而稳定（图2m），而短路电流（ISC）从1赫兹时的146纳安增加到6赫兹时的726纳安（图S11）。这可以归因于高频接触提高了电荷传递速率，而电荷量保持几乎恒定。
此外，我们发现信号输出与接触力呈正相关。如图2n所示，当压力升至1牛顿时，VOC达到约2.56伏，并在压力升至10牛顿时显著增加到25.9伏。输出电压与压力大致呈线性关系，灵敏度为2.59伏/牛顿（图S12）。这种现象可以通过外部压力下纤维微观结构的改变导致的接触面积增加来解释。
值得注意的是，在不同的环境温度（15-35°C）和湿度条件（相对湿度30-50%）下，震颤测试织物的输出信号没有显著变化（图2o，S13）。这归因于织物中主要聚酯载体的疏水特性。此外，多孔织物的良好透气性和纤维传感器的微小尺寸也有助于减少水分吸收和热量积累。这一特性有助于传感器在日常环境中的稳定功能输出。
2.3 电化学汗液传感模块的特性
目标汗液生物标志物包括乳酸（LD）、钠离子（Na+）和pH值是使用双电极电化学系统检测的，该系统包括一个纤维工作电极（WE）和一个基于碳纳米管（CNT）纤维的纤维参比电极（RE）（图3a）。纤维RE是通过自组装一层Ag/AgCl和聚乙烯丁醛（PVB）包覆层制成的，这有利于在有阳离子或阴离子的环境中保持检测电位[62, 63]。乳酸水平是根据酪氨酸酶（Tyr）催化的氧化反应来确定的，而钠离子是通过离子选择性膜（ISM）来测量的。为了最小化pH对酶功能的影响，感测阵列中集成了一种通过电沉积聚苯胺制成的pH WE。此外，为了便于行动不便的受试者使用，还开发了一个IP模块，该模块包含一层含有5%重量百分比卡巴可醇的水凝胶和一对沉积在PA11层上的银电极[64, 65]。PA11膜具有规则分布的酰胺基团和长脂肪族骨架，具有理想的机械强度、柔韧性和化学抗性，适合作为可反复变形或物理处理的电极基底。通过电子束蒸发技术，可以在PA11膜上可控地构建稳定的银电极层，实现250微安/平方厘米的恒定电流密度下的IP刺激（图S14）。
图3
这种图像的替代文本可能是使用AI生成的。
汗液传感模块的特性。a 包括WE和RE的双电极系统示意图，用于检测乳酸（LD）、钠离子（Na+）和pH值。b i) CNT/AuNP纤维和ii) CNT/N-Mo2C-AuNP纤维的SEM图像。比例尺：1微米。c 不同纤维电极的CV曲线和活性表面积。d LD传感器对0到50微米范围内乳酸（LD）的响应。插图显示了传感器响应的校准图。e Na+和pH传感器对10到320毫摩尔/升（mM）的钠离子和4到10的pH值的响应。f 使用常见汗液物质作为干扰物的LD传感器信号记录。g LD、Na+和pH传感器在不同存储期后的信号变化。j LD、Na+和pH传感器在不同形成周期下的信号响应。
为了提高传感性能，实施了一种双重改性策略，包括在界面沉积金纳米粒子（AuNP）层以增强导电性，并通过异原子掺杂Mo2C（N-Mo2C）来促进AuNP的沉积[62]。如图3b所示，当直接在CNT纤维基板上进行电化学沉积时，AuNP在纤维表面分布稀疏且分散。这归因于CNT纤维本身的低导电性[66]。相反，在金纳米粒子沉积之前对CNT纤维表面进行N-Mo2C改性后，观察到AuNP在纤维表面有密集的覆盖。这是由于N-Mo2C增强了纤维的导电性，并为AuNP的附着提供了更多的活性位点。CNT/N-Mo2C/AuNP电极在探针溶液中的CV曲线显示出最大的积分面积（图3c）。基于这个结果，使用Randles–Sevcik方程计算了电化学活性表面积：$$I_{\text{P}}=268{,}600 n^{3/2}AD^{1/2}C\upsilon^{1/2},$$ （1）其中Ip是氧化还原反应中的峰值电流（以安培计），n是转移的电子数，A是活性表面积（以平方厘米计），D是扩散常数（以平方厘米/秒计），C是氧化还原浓度（以摩尔/毫升计），υ是扫描速率（以伏特/秒计）。CNT/N-Mo2C/AuNP电极的电化学活性表面积被确定为0.876平方毫米，明显大于原始CNT电极（0.377平方毫米）和CNT/AuNP电极（0.559平方毫米）。这种增强可以提高传感器的灵敏度，从而实现微量汗液样本中代谢物的准确检测。
乳酸水平是通过酶催化的氧化电流检测的，其与乳酸浓度呈线性相关。研究表明，LD传感器对0到50微摩尔的乳酸有明显的响应，灵敏度为6.54纳安/微摩尔（图3d）。这种离子选择性传感器还对10到320毫摩尔的钠离子和4到9的pH值表现出线性检测性能，灵敏度分别为0.057伏特/分和0.048伏特/分（图3e，S15）。此外，发现LD传感器受到环境pH值的显著影响，但在不同的钠离子水平下仍相对一致。因此，同时测定pH值有助于校准LD输出，以尽量减少实际应用中的环境干扰（图S16）。值得注意的是，利用其氧化产物多巴醌的还原反应来检测LD可以有效减轻汗液中物质（如抗坏血酸AA）在安培氧化检测过程中的干扰，从而提高LD检测的选择性和准确性[67]。然而，这种方法由于固有的弱还原电流而在灵敏度上存在根本限制（图S17）。相比之下，酶催化的氧化检测在LD定量的宽浓度范围内表现出更好的性能和更高的灵敏度。实验发现，这种氧化策略还对汗液中的干扰物（包括传统的小分子代谢物和蛋白质）具有一定的抗干扰能力（图3f）。因此，直接基于氧化的检测被用于LD水平的进一步实际应用。此外，Na+和pH传感器即使在存在干扰物的情况下也能表现出稳定和特异性的电位响应（图S18），这可能归因于WOE的选择性功能层和Res中PVB层的保护作用[63]。此外，通过将纤维传感器的检测结果与相应的商业方法进行比较，发现两者之间没有显著差异（图3g，S19），这证明了基于纤维的织物传感系统的可靠检测性能。另外，使用不同批次的传感器对同一份真实汗液样本进行了测试，结果表明传感器阵列在批次间保持了出色的检测重复性，相对标准偏差（RSD）不超过10%（图3h）。此外，通过监测其2周内的性能，研究了传感器阵列输出信号的时间稳定性。观察到在此期间传感器阵列的信号输出保持一致，最大相对变化（RV）小于4%（图3i）。此外，还在包括弯曲、扭转和振动在内的不同操作周期后记录了传感器阵列的信号，结果显示传感器阵列在测试过程中具有出色的稳定性（图3j）。另外，还发现传感器阵列在低强度运动下也能保持一致的信号输出（图S20）。当环境条件（如湿度）变化时，传感器信号也没有显著变化（图S21）。这些优点支持其在实际运动中的长期应用。
2.4 使用STMI进行PD评估
帕金森病（PD）的根本病理改变是黑质中多巴胺能神经元的退化，导致多巴胺分泌减少[68,69,70]。在大脑中的传统多巴胺能通路中（图4a），LD通过细胞内的酪氨酸羟化酶的作用从血液中的酪氨酸合成。穿过血脑屏障后，LD进一步代谢为多巴胺，后者作用于突触后神经元以维持基底神经节的平衡。多巴胺分泌不足会导致PD患者典型的运动症状，包括静止性震颤、肌肉僵硬和运动迟缓。通过给予LD等药物来补充多巴胺是PD的主要治疗方法。然而，由于帕金森病症状对药物剂量的敏感性以及疾病进展的复杂性，全面监测运动症状和治疗药物浓度对于改善患者的健康结果至关重要。
图4
该图像的替代文本可能是使用AI生成的。
全尺寸图像
使用基于智能纺织的可穿戴系统进行系统性的PD管理。a PD发病机制的示意图。b 健康受试者、PP患者和PD患者的SWI特征。c 不同位置布置的各种材料的摩擦电系列。d 用于震颤监测的STMI手环示意图。四个TENG单元被战略性地放置在不同的位置，包括尺侧（1）、背侧（2）和桡侧（1）。e 使用智能STMI手环检测PD、PP和HC的震颤信号。f 基于DL的PD状态判别框架的示意图。g PD、PP和HC判别性能的混淆矩阵。h PD、PP和HC判别的DL模型的ROC曲线，AUC分别为0.998、1和0.999。阴影区域代表通过非参数自助重采样（1000次重复）估计的95%置信区间。i PD、PP和HC判别的DL模型的PR曲线，AUPRC分别为0.996、1和0.997。阴影区域代表通过非参数自助重采样（1000次重复）估计的95%置信区间。j 不同类型受试者的LD（上面板）和Na+（下面板）水平。k 给药前和给药后1小时的LD和pH水平变化。l 给药前和给药后1小时的震颤反应。
对于PD状态的鉴别诊断，一些成像技术（如磁共振成像（MRI）或磁化率加权成像（SWI）显示出高诊断准确性。结果显示，SWI在健康个体的黑质致密部（SNc）显示出一个对称的鱼尾状分叉——这一形态特征在PD受试者中不存在（图4b）。这种消失可能是由于神经黑色素的耗竭或黑质核内铁沉积增加所致。然而，这些技术需要较高的检查成本，特别是使用7.0T高场强SWI时。此外，这些成像方式主要能够区分PD患者和健康对照组（HC），但在识别PD早期阶段（PP）等中间状态时准确性和特异性不足。开发的复合纤维TENG传感器能够精确监测患者的静止性震颤状态，其灵敏度和信噪比（SNR）优于商用加速度计和肌电图（EMG）监测设备（图S22）。在这方面，STMI集成了一组TENG传感器，以灵敏地监测运动症状，如静止性震颤，选择了PVDF、PAN、PVA和PA66四种材料来构建TENG传感器的护套层。这些材料在摩擦电系列中占据不同的位置，具有不同的摩擦电荷密度，从而实现不同的信号输出（图4c）[71, 72]。静电纺丝膜中的珠状结构也经过调节，以平衡摩擦电和机械性能（图S23, S24）。跨四种静电纺丝系统的材料分析确认了这些性能权衡是一致的（图S25）；因此，MBM被选择用于所有不同传感单元的最终制备。值得注意的是，由于这种内部结构调节，摩擦电信号的增强在多种材料中表现出异常的稳定性。与传统的信号增强方法（如静电喷雾耦合或砂纸磨损，这两种方法都是通过表面微结构工程来增强信号）相比，这种方法在长时间内保持了最小的信号衰减（图S26）。这种持续的性能凸显了膜材料内部工程结构修改在实现增强输出稳定性方面的优越性。
在实际应用中，个体的震颤表现存在显著的异质性（如主要方向和区域）。功能纤维被整合到聚酯网络中，形成了用于体表多模态感知的纺织平台（图S27）。手环中的四个TENG传感单元被设计为位于不同的位置：两个位于背侧，另外两个分别位于尺侧和桡侧（图4d）。这种配置实现了三维运动捕捉，从而提高了系统对不同临床表现下的个体患者特定震颤模式的适应能力。结果表明，三种类型受试者（NC、PP、PD）的波信号特征存在差异，同时四种纤维TENG传感器的信号也因材料特定（PVDF、PAN、PVA和PA66）的摩擦电响应和传感器解剖位置的不同而不同（图4e）。然而，PD患者震颤行为的不一致性，以及PP和PD受试者震颤特征的相似性，使得通过基于振幅的震颤评估来实现精确的疾病状态评估变得非常具有挑战性。因此，我们引入了一个基于双向长短期记忆（BiLSTM）的深度学习（DL）模型来处理传感阵列的结果，并实现可靠的诊断指标（图4f）。共招募了15名受试者，包括5名PD患者、5名PP患者和5名HC患者，并使用开发的智能手环监测他们的静止性震颤反应。所有PD和PP患者都在招募前确认未接受过复杂的药物治疗干预。所有受试者的四个传感器的信号以100Hz的采样频率记录了200秒。提取了长度为500个采样点的信号段作为样本，并使用100个采样点的滑动窗口来实现更好的局部特征捕捉。结果生成了尺寸为500*4*2988（样本点、通道、数量）的数据集，并将其输入数据处理。经过两层BiLSTM的训练后，最终假设由全连接（FC）层输出。结果发现，在200个训练周期后，训练准确性和验证准确性趋于一致（图S28）。结果表明，基于DL的模型可以对三组受试者实现98.3%的判别准确性（图4g）。所有PP样本都被成功分类，而1%的PD样本被误判为PP，这可能归因于PD和PP组之间震颤行为的相似性。接收者操作特征（ROC）曲线的面积下的曲线（AUCs）超过0.989（图4h），而精确度-召回率（PR）曲线的AUCs超过0.987（图4i）。进行了五折交叉验证来评估模型的稳定性。平均值±标准差为（0.95±0.03），证明了识别模型的稳健性。智能纺织品中的各种传感器单元可以全面捕捉震颤反应，这归因于手臂上的不同记录位置及其特定的信号特征。STMI在PD评估方面的性能与现有的代表性系统进行了比较。现有的商用可穿戴设备可以客观监测震颤症状，但准确性和在复杂实际场景中的适用性相对较低。成像方法可以提供强大的诊断支持；然而，它们基于医院环境，成本高昂，不适合连续长期监测。相比之下，STMI可以实现多模态的症状表达监测，具有令人满意的成本和佩戴舒适性。此外，还发现当使用的传感器数量减少时，判别性能显著下降（图S29–S32），而使用单个传感器（基于PVDF的TENG传感器）的模型准确率仅为66.7%。此外，我们还评估了所有四个传感器单元都基于PVDF-based TENG传感器时的模型判别性能。结果显示，模型准确率为75.7%，高于仅使用单个PVDF-based TENG传感器时的准确率（图S33）。然而，这一性能仍明显低于使用由四种不同护套材料组成的传感器阵列时的性能。这些结果强调了多模态数据融合在丰富信号多样性以进行精确震颤分析中的关键作用。
STMI还可以实时监测汗液中的重要生物标志物。分析了汗液LD水平与血液LD水平之间的相关性。结果显示，血液中的LD浓度远高于汗液中的LD浓度，但两种生物流体之间存在一定的线性相关性（图S34），从而证明了汗液LD监测的临床可行性。在15名受试者（每组n=5）中测定了LD、Na+和pH的水平，所有数据都在同一天的不同时间点收集，且PP和PD受试者均未处于药物控制期间。结果表明，三个受试组之间的这三种生物标志物水平没有显著差异（p<0.05），包括LD的情况，这可能归因于LD的快速药代动力学特征（图4j，S35）。然而，在检测PD患者的汗液Na+水平时，观察到了几个值升高的案例，这可能表明存在高钠血症的潜在风险。2.5 临床应用在潜在的临床工作流程中，STMI系统可以用作PD患者纵向管理的辅助工具，而不仅仅是一个独立的决策工具（见图S36）。通过同时跟踪震颤状态和治疗相关的汗液生物标志物，该系统可以为临床医生提供动态和补充的信息，这些信息仅通过短暂的门诊访问是难以获得的。这种多模态监测可以支持对症状波动、药物反应以及可能的异常PD相关事件的更个性化评估。为了验证概念，我们在三名新入院的单侧肢体瘫痪（PD）患者中测量了生物标志物的水平和震颤严重程度，在给予Madopar（一种基于左旋多巴的化合物药物）1小时后进行测量。震颤严重程度是通过智能手环在严格标准化的测试条件下记录的1分钟平均震颤振幅和频率来量化的。可以发现，汗液中的左旋多巴（LD）浓度显著升高（p < 0.01），而汗液pH值略有下降（p < 0.05）（见图4k，S37），这可能归因于多巴胺的代谢和LD脱羧产生的二氧化碳[73]。药物使用后Na+水平没有显著变化（见图S38）。平均震颤振幅和频率都明显下降，在给予Madopar后1小时可以视为正常水平（见图4l，S39），这证明了其快速的症状控制效果。此外，为了全面了解症状和药物干预之间的相关性，要求三名PD患者使用智能STMI手环每隔10分钟跟踪一次他们的震颤特征和汗液生物标志物水平。结果显示，LD水平在给药后第一个小时内显著升高，随后逐渐下降，在大约4小时后恢复到基线水平。震颤强度在给药后立即显著减少，在3小时内达到与正常状态相当的水平（见图4m，S40）。总体而言，汗液Na+浓度和pH值变化很小，而在给药后不久观察到pH值略有下降（见图S41）。此外，在一名患者的跟踪中，给药后3小时观察到震颤振幅的明显增强，这可能归因于治疗的药代动力学导致的浓度下降和随后的作用减弱现象。STMI被设想为一个用于个性化和动态管理的多模态决策支持平台。然而，临床应用应承认几个限制。首先，尽管汗液纤维传感模块在强烈的机械变形和反复清洗下显示出保持相当信号一致性的潜力，但TENG（摩擦电纳米发电机）纤维模块受这些外部因素的影响显著，尤其是清洗，因为TENG传感器接口强烈依赖于湿度条件。其次，汗液传感模块在储存2周后证明具有良好的信号一致性，但至少需要每周进行标准校准，以避免由于传感器老化或环境影响导致的潜在信号漂移。第三，尽管观察到了汗液中的LD与血液中的LD之间的初步相关性，但仍需要更大的临床研究来验证这种相关性的普遍性。此外，在常规临床部署之前，可能需要进行个性化校准和阈值设置，因为不同患者的震颤特征、汗液成分和药效模式可能会有很大差异。3 结论总之，我们成功开发并验证了一个多功能纺织基可穿戴平台，该平台集成了改进的TENG（摩擦电纳米发电机）和基于纤维的电化学传感器，用于全面管理帕金森病。该系统在疾病分类方面取得了良好的准确性，包括早期检测前驱期，并通过同时监测震颤和左旋多巴来实时跟踪药物疗效。纺织品的集成确保了人体工程学的可穿戴性和机械坚固性，便于持续的家庭监测。这种多模态可穿戴方法为个性化神经疾病管理建立了一个新范式，结合了运动症状评估和通过智能信号处理的药理学特征分析。所展示的临床效用和技术性能表明其在临床转化和应用于其他需要持续多模态监测的复杂疾病方面具有显著潜力。未来的工作将集中在提高STMI的耐用性和实际坚固性上，特别是TENG模块的清洗稳定性和汗液传感模块的长期校准可靠性。4 实验部分4.1 材料和试剂PVDF、PAN、PVA、PA66、PA11、DMF、甲酸、六氟异丙醇（HFIP）、LD、NaCl、HAuCl4、KCl、HCl、CaCl2、FeCl3、戊二醛、Nafion、钠离子载体X、二异辛基癸酸酯（DOS）、聚氯乙烯（PVC）、四（3,5-双（三氟甲基）苯基）硼酸钠（Na-TFPB）、四氢呋喃（THF）、苯胺、PVB、嵌段聚合物PEO-PPO-PEO（F127）、甲醇、琼脂糖、卡巴胆碱、（NH4）6Mo7O24·4H2O、尿素、盐酸多巴胺、氢氧化铵和Ag墨水均从Adamas Reagent（中国上海）购买。磷酸盐缓冲盐水（1×）和牛血清白蛋白（BSA）从Aladdin Reagent（中国上海）购买。Tyr从Bioss（中国北京）购买。CNT粉末和纤维从XFNANO（中国南京）获得。注射器和喷丝头从Jinrong Electronic Chemical Technology Co., Ltd（中国苏州）购买。商用聚酯棉从Diguan Clothing Accessories（中国嘉兴）获得。LD ELISA试剂盒从Ruiqing Biotech（中国深圳）购买。加速剂从Weite Intelligence（中国深圳）购买。EMG传感器从WAVGAT（中国深圳）购买。所有化学试剂均为分析级或以上。使用前水经过去离子处理（18.25 MΩ cm）。4.2 核壳TENG阵列的制备使用改进的电纺系统制备了核壳TENG传感器。如图2a所示，导电的SSY（碳纤维纱线）螺旋缠绕在硅胶漏斗内，一端伸出并连接到收集器。漏斗由旋转电机驱动进行低速旋转。含有聚合物溶液的10 mL注射器通过22号金属喷丝头挤出，同时外部电源将其正极连接到金属喷丝头并接地负极，在施加的电场下，聚合物溶液形成电纺射流并沉积在导电的SSY上。通过硅胶漏斗的旋转运动，电纺射流在SSY周围形成了锥形纤维网络。另一个旋转电机驱动收集器以大约20 r/min的速度抽取导电的SSY，使锥形纤维网络沿着SSY收缩。这一连续过程最终形成了具有同轴结构的核壳纤维。选择PVDF、PAN、PA66作为TENG传感器的壳层。每种聚合物系统都通过优化的电纺协议进行处理：（1）PVDF：使用DMF/丙酮（2:1，体积比）作为溶剂，在60°C下搅拌12小时溶解PVDF颗粒。系统地调节参数包括聚合物溶液浓度（10–25 wt.%）、施加电压（9–18 kV）、流速（0.1–2 mL/h）和体积比（10–25 cm）以研究它们对形态和功能的影响。（2）PAN：通过在60°C下搅拌3小时将PAN溶解在DMF中制备均匀溶液。参数优化包括溶液浓度（6–12 wt.%）、施加电压（17–26 kV）、流速（0.3–0.9 mL/h）和体积比（10–25 cm）。（3）PVA：将颗粒溶解在去离子水中并在90°C下搅拌3小时准备溶液。关键参数包括PVA溶液浓度（7–10 wt.%）、施加电压（13–22 kV）、流速（0.1–0.3 mL/h）和体积比（10–25 cm）。（4）PA66：通过用甲酸溶解并在70°C下搅拌3小时获得溶液。电纺条件调节包括溶液浓度（9–21 wt.%）、施加电压（16–25 kV）、流速（0.4–1.6 mL/h）和体积比（10–25 cm）。此外，选择PA11膜作为TENG信号输出的接触材料和IP电极打印的基底。PA11膜通过常规电纺方法制备。使用HFIP作为溶剂，在40°C下搅拌3小时制备PA11溶液。调节PA11溶液浓度（4–10 wt.%）、施加电压（7–10 kV）、流速（0.5–2 mL/h）和体积比（5–20 cm）以优化摩擦电输出、机械性能和疏水性。其他处理参数固定在25°C的温度和50%的相对湿度下。对于MBM层的制备，参数设置为：PVDF的浓度为15 wt.%，施加电压为9 kV，流速为1 mL/h，体积比为10 cm；PAN的浓度为10 wt.%，施加电压为17 kV，流速为1 mL/h，体积比为10 cm；PVA的浓度为8 wt.%，施加电压为13 kV，流速为1 mL/h，体积比为10 cm；PA66的浓度为13 wt.%，施加电压为16 kV，流速为1 mL/h，体积比为10 cm；PA11的浓度为6 wt.%，施加电压为7 kV，流速为1 mL/h，体积比为10 cm。对于纺织品的集成，将复合材料纤维与商用聚酯纱线编织在一起，制成手环形状的传感纺织品。编织过程使用纺织针/微型织机进行，其中复合材料纤维作为功能纱线并与其他聚酯纱线交织形成稳定的编织结构。在编织过程中，相邻的TENG单元之间保持固定间隔（大约0.5 cm）以避免相互干扰。对于每个TENG单元，一根连续的复合纤维在纺织品中来回编织形成四个平行的纤维段，这些段串联连接。编织完成后，功能纤维阵列牢固地固定在纺织品基质中，同时保持足够的表面暴露度以便在操作期间与PA11层进行摩擦电相互作用。此外，聚酯纤维事先在室温下用疏水剂处理过夜。这样，就获得了用于手腕安装的包含四个空间分布的TENG单元的纺织平台。4.3 基于纤维的汗液传感器系统的制备4.3.1 基质改性首先，通过Mo2C修饰CNT纤维以改善AuNP的活性位点：将180 mg（NH4）6Mo7O24·4H2O和100 mg尿素溶解在60 mL去离子水中。然后将250 mg盐酸多巴胺溶解在120 mL无水乙醇中。两种溶液混合并搅拌以形成前体溶液。使用25%–28%的氢氧化铵将前体溶液的pH调整到大约8.0。然后将前体溶液转移到不锈钢高压釜中，并加热到180°C加热12小时。经过四次洗涤和离心后，将水热产物在Ar气氛中以5°C/分钟的加热速率加热5小时以获得N掺杂的Mo2C。使用2 mg/mL的水分散液与CNT纤维孵育。接下来，使用恒定电位−0.66 V的计时电流法将CNT/N-Mo2C纤维与AuNP共沉积在10 mM HAuCl4/0.1 M KCl中9秒，以获得CNT/N-Mo2C/AuNP纤维基底。4.3.2 纤维的功能化所有三种生物标志物都是使用“两电极”系统检测的，该系统由一个WE（工作电极）和一个RE（参考电极）组成。纤维RE是通过在CNT纤维上滴涂银墨水并然后用0.1 M FeCl3处理1分钟制备的。进一步在RE上涂覆一滴PVB混合物，该混合物是通过将79.1 mg PVB、50 mg NaCl、2.0 mg F127和0.1 mg CNT溶解在1 mL甲醇中制备的，以减少潜在的信号漂移。对于LD传感的WE，将CNT/N-Mo2C/AuNP纤维滴涂上10 μL的酶/交联剂溶液，该溶液是通过将15 mg/mL Tyr与2.5%戊二醛的BSA混合制备的。然后在室温下干燥12小时以获得LD WE。对于Na+ WE的制备，通过将1 mg Na+离子载体X、60 mg DOS、33 mg PVC和0.6 mg Na-TFPB溶解在1 mL THF中制备混合溶液。然后将溶液（10 μL）滴涂在CNT/N-Mo2C/AuNP纤维上，然后在室温下干燥12小时。pH WE是通过在CNT/N-Mo2C/AuNP纤维上电沉积一层PANI来制备的，这是通过在0.1 M苯胺和1 M HCl中从−0.2 V扫描CV到1.0 V进行25圈来实现的。所有纤维WE都存放在4°C以进行进一步实验。为了将汗液传感单元集成到手环中，每组WE和RE纤维被 winding 成线索并与其他商用聚酯棉纤维编织在一起。一对Ag电极通过电子束蒸发沉积在PA11膜上，并放置在汗液传感单元下方。PA11膜在银电极的中间被挖空，以实现汗液和传感纤维的直接接触。一对加载了5%卡巴胆碱和NaCl的琼脂糖水凝胶分别放置在阴极和阳极下方。
4.4 材料与传感器的表征
材料的形态和结构通过扫描电子显微镜（SEM，Zeiss，Crossbeam 350，德国）进行表征。拉伸测试使用纳米机械测试仪（Hengyi，HY0580，中国）进行。接触角通过光学接触角测量仪（BDOU，CA200，中国）测定。TENG信号通过电流计（Keithley 6514，美国）和数据采集设备（Keithley DMM6500，美国）进行测量。所有电化学测量均使用CHI660e电化学工作站完成。LD传感器通过施加0.34 V（相对于参比电极RE）的电位差进行计时电流法表征。Na+和pH传感器通过开路电位检测进行表征。照片使用高分辨率相机（Sony，Alpha 6400，日本）拍摄。MRI表征使用3.0 T SWI设备（Siemens Healthineers，德国）完成。珠子密度使用ImageJ 1.53t软件计算。统计分析使用SPSS 22.0软件进行。
4.5 电纺膜均匀性的表征
电纺膜的均匀性定义为膜上不同位置珠子/纤维分布的一致性，可以通过以下公式计算：
$$
{\text{均匀性}} = 1 - {\text{RSD}} = 1 - \frac{{\frac{{\sum\nolimits_{{i = 1}}^{5} {R_{i} } }}{5}}}{{\sqrt {\frac{{\sum\nolimits_{{i = 5}}^{5} {\left( {R_{i} - \frac{{\sum\nolimits_{{i = 1}}^{5} {R_{i} } }}{5}} \right)^{2} } }}{{5 - 1}}} }}
$$
其中Ri表示随机位置的珠子密度。实验中选择了1000倍放大的电纺膜SEM图像。使用ImageJ测量五个相同面积随机位置的珠子密度，计算这些位置的珠子密度RSD，然后用1减去该RSD的值作为电纺膜的均匀性。
4.5.1 信号增强策略
采用了两种策略来在摩擦电层引入微结构以增强信号：静电喷雾耦合和砂纸压花。在第一种配置中，使用核壳结构的TENG纤维作为旋转沉积基底，PVDF、PAN、PVA和PA66的静电喷雾聚合物浓度分别设置为8%、4%、5%和5%。其他工艺参数与MBM制备相同。在第二种配置中，使用商用砂纸（Matador，上海，中国）以2 m/s的速度在线性电机驱动下对TENG纤维进行20次压花。
4.6 使用STMI手环进行帕金森病（PD）管理
4.6.1 受试者招募
所有受试者包括PD患者、PP患者（帕金森病前期患者）和HC患者（健康对照）均来自深圳南山人民医院及其周边社区。PD和PP患者的诊断由专业临床医生根据中国2016版帕金森病诊断标准进行。只有不符合任何绝对排除标准、至少符合两个支持性标准且没有出现危险信号的患者才会被确认为PD患者。不符合PD诊断标准但表现出明显运动特征以及某些非运动症状（如嗅觉减退）的患者，根据临床医生的判断被归类为PP患者。患有原发性震颤或多系统萎缩症、抑郁症、高钠血症、糖尿病、甲状腺功能障碍、高血压和孕妇的患者被排除在研究之外。所有受试者在研究前均阅读并签署了知情同意书。测试程序符合世界医学协会的赫尔辛基宣言，研究得到了深圳市南山人民医院研究伦理委员会的批准。
4.6.2 震颤和生物标志物监测
共5名PD患者和5名PP患者被要求佩戴智能手环，监测诊断后的震颤反应和汗液生物标志物水平，同时还有5名健康受试者作为对照组进行测量。手环通过细线连接到电流计和电化学工作站，以确保不会干扰症状特征的测量。在比较不同组之间的汗液生物标志物差异时，受试者被要求避免接受基于左旋多巴（LD）的治疗或处于治疗方案中。为了跟踪用药后的症状和生物标志物浓度，三名PD患者被要求在测试前至少一天避免接受基于LD的治疗，并在医生指导下服用Madopar。测试过程中，患者需要保持手部姿势一致，每10分钟测量一次震颤信号和生物标志物水平。所有测试都在临床医生的监督下进行，任何偏离既定方案的情况都需要重新开始测试。
4.6.3 基于深度学习（DL）的PD状态评估
从15名受试者（PD：PP：HC，5:5:5）处收集震颤信号。所有患者均被要求在测试装置上佩戴智能手环，以标准姿势测量震颤信号。每次测量时，从四个传感器收集200秒内的数据，采样频率为每秒500个数据点。信号每5秒分割成一个样本（即2500个数据点），并应用滑动窗口方法，窗口大小为100个数据点，共处理了2988个样本。数据集被分为训练集、验证集和测试集。经过批量归一化处理后，使用两个BiLSTM网络开发了分类模型。该网络包含2个堆叠的双向LSTM层，隐藏层大小为128，后面是一个用于三分类的全连接层。模型使用Adam优化器进行训练，初始学习率为0.001。目标函数采用交叉熵损失。为了防止过拟合，在训练过程中应用了0.3的丢弃率和L2正则化。还采用了基于验证损失的提前停止策略，耐心值为10个周期，最终保留了验证性能最佳的模型进行测试。超参数根据验证集的性能确定，通过监控验证损失和分类准确率进行调整。模型性能使用多类混淆矩阵以及ROC曲线和PR曲线进行评估，分别针对NC（正常对照）、PP（帕金森病前期患者）和PD（帕金森病患者）。此外，进行了五折交叉验证以评估模型稳定性，并计算了评估指标的平均值±标准差。该DL框架使用PyTorch和CUDA 11.8以及Python 3.9实现。
