摘要
侵袭性真菌感染（IFI）是血液系统恶性肿瘤患者和造血细胞移植（HCT）受者发病率和死亡率的重要原因。霉菌性胆囊炎较为罕见。我们报告了一例由Lomentospora prolificans引起的弥漫性感染病例，患者出现急性胆囊炎症状加重。治疗包括临时胆囊造口术和新型抗真菌药物fosmanogepix的使用。移植后6周，患者接受了胆囊切除术并完成了fosmanogepix的疗程，感染得到控制。本文综述了非念珠菌性真菌性胆囊炎的现有文献、潜在风险因素及治疗方法。
病例报告
一名28岁的女性患者患有高风险急性髓系白血病（AML），因病情需要接受实验性造血细胞移植（HCT），被转诊至国立卫生研究院临床中心（NIH-CC）。她1年前被诊断出AML，并曾四次短暂缓解。在第四次诱导化疗住院期间（转诊至我们医院之前），她出现了发热性中性粒细胞减少症。尽管接受了泊沙康唑预防治疗，血液培养仍检出Wangiella（Exophiala）属菌。因此，她的抗真菌治疗改为脂质体两性霉素B。随后，她的下肢出现多个疼痛性皮下结节。中心静脉导管被拔除，发热消退，重复血液培养未发现病原体。中性粒细胞恢复后，尝试使用伏立康唑治疗，但因药物性肝损伤（DILI）而停药。4周后在我们的中心复查时，患者无发热、中性粒细胞减少症，且未使用抗真菌药物。体检发现下肢有多个无痛性淡色斑点（图1A），其中一个病灶近期增大，触诊时有压痛（图1B）。鉴于疑似弥漫性IFI进展，进一步进行了检查。脑部MRI显示环状增强病灶伴中央空洞（图1C），正电子发射断层扫描（PET）显示肌肉、软组织、脾脏和大脑中FDG摄取增强（图1D）。皮肤活检提示蜂窝织炎，但真菌染色和培养均未发现病原体。血清β-D-葡聚糖（BDG）水平为116 pg/mL。脑脊液（CSF）检查正常。骨髓活检显示形态学缓解，但仍检出1.4%的异常髓系细胞。尽管组织和液体样本均未培养出病原体，但影像学检查结果增加了我们对弥漫性IFI的担忧。
入院时的检查发现
1A：入院时下肢的皮下结节，治疗后有所改善。
1B：入院时右大腿的新发增大结节。
1C：脑部MRI（FLAIR）显示右侧额叶的环状增强病灶（蓝色圆圈）。
1D：急性胆囊炎症状出现时的腹部CT扫描，显示胆囊壁增厚及炎症延伸至十二指肠（蓝色箭头）。
1E：治疗4周后的脑部MRI显示先前发现的环状病灶消退（红色圆圈）。
1F：治疗后8周的PET-CT显示弥漫性高信号区域几乎完全消退（红色圆圈）。
治疗过程
患者因高风险AML接受实验性HCT，之前曾四次短暂缓解。住院期间出现发热性中性粒细胞减少症，血液培养检出Wangiella属菌，改用脂质体两性霉素B治疗。随后出现下肢多发性皮下结节，中心静脉导管被拔除，发热消退。中性粒细胞恢复后尝试使用伏立康唑，但因DILI停药。4周后在我们的中心复查时，患者无发热、中性粒细胞减少症，未使用抗真菌药物。体检发现下肢有多个无痛性淡色斑点（图1A），其中一个病灶增大且触痛。进一步检查显示脑部环状增强病灶，PET-CT显示全身肌肉、软组织、脾脏和大脑中FDG摄取增强。血清BDG水平升高。骨髓活检显示形态学缓解，但仍检出异常髓系细胞。
病原体鉴定
从患者体内分离出的Lomentospora prolificans通过MALDI-TOF（基质辅助激光解吸/飞行时间质谱）和ITS rDNA区域测序确认。NIH Bruker Daltonics数据库将其蛋白质谱与Lomentospora prolificans匹配，序列一致性超过99.8%。患者转为伏立康唑、米卡芬宁和特比萘芬治疗，并在移植后第7天接受HLA单倍型相同的HCT及供体淋巴细胞输注。
治疗结果
患者在接受骨髓清除预处理前两天出现发热，CT显示胆囊周围炎症延伸至十二指肠。胆囊造口术显示胆囊壁增厚和炎症。胆汁培养检出Lomentospora prolificans，细菌、真菌和诺卡菌培养均无其他病原体。移植推迟约2周，期间骨髓原始细胞比例升至13%，但患者仍无新皮肤病变。随访PET显示肌肉和软组织病变改善，脾脏和肾脏病变稳定，胆囊附近胃肠道FDG摄取轻度升高。
胆囊炎的处理
患者出现发热，CT显示胆囊周围炎症。胆囊造口术发现大量中性粒细胞、少量酵母样细胞和分隔菌丝。鉴于白血病进展，决定继续进行预处理。移植后开始使用伏立康唑，但因DILI转为泊沙康唑和特比萘芬。移植后第10天开始每日静脉注射600 mg fosmanogex，分两次服用（每次1000 mg）。因持续DILI，移植后第14天停用伏立康唑和特比萘芬，继续使用fosmanogex。移植后患者出现发热和移植相关并发症，但总体情况稳定。移植后第25天出现恶心和呕吐，第27天再次发热，血清BDG水平升高。重复胆汁培养仍检出Lomentospora prolificans。第40天出现右上腹疼痛，接受腹腔镜胆囊切除术，胆囊和肝脏培养均检出该菌。胆囊壁增厚，黏膜呈绒毛状，渗出物中含有分隔菌丝和分生孢子。治疗后第37天PET显示病灶消退，第70天PET/CT显示完全缓解。不幸的是，移植后约100天患者因细菌性肺炎和意识改变再次入院，脑部出现新病灶，可能由白血病引起。脑部病变可能与白血病相关。
文献综述与讨论
Lomentospora prolificans（曾称为Scedosporium prolificans）是一种主要存在于土壤、水等环境中的机会性真菌病原体。吸入或接种后可引起从定植到侵袭性疾病的多种临床表现。免疫抑制患者（如接受化疗或HCT的患者）易发生弥漫性感染，常伴严重中性粒细胞减少症，死亡率高达73%–91%，常见于肺、中枢神经系统、眼睛、皮肤、心脏和关节。这是首例由Lomentospora prolificans引起的胆囊炎病例。真菌性胆囊炎较为罕见，多数病例由念珠菌引起。最近一项研究（1976–2019年）显示86%的病例为单菌感染，其余为混合感染（细菌）。非念珠菌性胆囊炎病例较少，多数为弥漫性感染（9/10例），可能通过血液传播。除本例外，另有4例霉菌性胆囊炎（其中3例由Fusarium引起，3例由Mucorales引起）。所有霉菌性胆囊炎病例均为耐药菌株。患者转为伏立康唑、米卡芬宁和特比萘芬治疗，并在移植后第7天接受HLA单倍型相同的HCT及供体淋巴细胞输注。
结论
Lomentospora prolificans是罕见的胆囊炎致病菌，多数病例为弥漫性感染，常伴严重中性粒细胞减少症。本例为首例由Lomentospora prolificans引起的胆囊炎。非念珠菌性胆囊炎病例较少，多数为血液传播。我们总结了相关文献，发现大部分病例与弥漫性感染相关。霉菌性胆囊炎由于其侵袭性本质而具有复杂性，当临床条件允许时，早期进行胆囊切除术是更优的选择。由于L. prolificans对多种抗真菌药物具有内在抗性，因此对其的治疗较为困难[1, 20]，而播散性感染则伴随着较高的死亡风险（73–91%）[6, 7]。指南建议使用伏立康唑与特比萘芬联合治疗以发挥潜在的协同作用，并采取适当的外科干预措施以及优化患者的免疫状态[4, 21]。美国国立卫生研究院（NIH）收集的L. prolificans分离株的体外药敏试验显示，该菌对所有测试的抗真菌药物的几何平均最低抑菌浓度（MIC/MEC）均较高，唯独olorofim除外；值得注意的是，manogepix并未被纳入测试的抗真菌药物范围[1]。其他研究则表明L. prolificans对olorofim和manogepix的MIC/MEC较低[22,23,24]。fosmanogepix既有静脉注射剂型也有口服剂型，这使得它成为化疗或移植物抗宿主病（GVHD）导致的胃肠道黏膜炎患者以及需要长期治疗患者的理想选择。目前关于使用新型抗真菌药物治疗L. prolificans的临床数据仍然非常有限。
**结论：**
非念珠菌性真菌性胆囊炎较为罕见，多发生在免疫功能低下的患者中，当继发于播散性霉菌感染时，其死亡风险极高。有效的管理依赖于准确的病原体鉴定、积极的抗真菌治疗、源头控制以及免疫功能的恢复。
