**摘要**
目的：格列氟嗪（SGLT2抑制剂）和他汀类药物是治疗缺血性心力衰竭患者的常用药物。尽管这两种药物都以其降低心血管风险和心力衰竭相关死亡率而闻名，但将它们联合使用可能产生的协同效应尚未得到充分研究。本研究旨在检测他汀类药物和SGLT2抑制剂的血清水平，并评估射血分数及选定的实验室参数，以揭示它们在缺血性心脏病患者中的协同作用。
**方法**
在这项前瞻性、随机、对照试验中，来自法尤姆大学心脏病科的81名缺血性心脏病患者被随机分为三组：SGLT2抑制剂组（GPI，n=26），每日服用达格列氟嗪（10 mg）；他汀类药物组（GPII，n=34），每日服用阿托伐他汀（40 mg）或罗苏伐他汀（40 mg）；联合治疗组（GPIII，n=21），同时服用他汀类药物和达格列氟嗪。所有患者在接受血液采样前已接受治疗三个月。患者的血浆药物浓度通过超高效液相色谱法（UPLC）进行测定。射血分数通过超声心动图评估，实验室检测结果使用SPSS v22软件进行分析（p<0.05）。
**结果**
联合治疗组（GPIII）未出现不良反应，药物浓度稳定（平均值为7.3 ng/ml，标准差为4.4 ng/ml，p值=0.66），射血分数和血脂状况有所改善，同时显示出额外的代谢益处。
**结论**
达格列氟嗪与他汀类药物的联合疗法对心脏病患者可能具有潜在益处，且不会影响药物浓度，但需要更大规模的研究来证实这一结论。
**引言**
心力衰竭（HF）是指心脏充盈或泵血效率受损的情况[1]，会导致心脏结构和功能的改变[2]。这是一种慢性临床疾病，其特征是心脏充盈或泵血效率低下，从而引发疲劳、呼吸困难，最终可能导致严重的健康并发症和死亡率增加[3]。最近的研究强调了脑利钠肽（BNP）作为识别和量化心力衰竭严重程度的生物标志物的作用[4]。心力衰竭是一个日益严重的公共卫生问题，全球有超过3770万人受到影响[5]，通常根据弗雷明汉标准进行诊断，该标准评估患者的症状和体征。诊断需要至少两个主要标准或一个主要标准加上至少两个次要标准；然而，如果这些症状无法用其他器官功能障碍（如慢性肺病、肝硬化或肾病综合征）解释，则需要两个或更多次要标准[6]。根据受影响的心脏部位，心力衰竭可分为左心室衰竭、右心室衰竭或双心室衰竭。根据发病时间，心力衰竭可分为急性或慢性[7]。根据联合指南，射血分数等于或低于40%的心力衰竭称为射血分数降低的心力衰竭（HFrEF），而射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）的射血分数为50%或更高。射血分数介于两者之间的患者被认为是边缘性HFpEF。美国超声心动图学会2015年的最新建议指出，男性患者的射血分数若低于52%，女性患者低于54%，则应视为异常[5]。
**方法**
本研究在法尤姆大学心脏病科进行，时间为2024年3月至5月。法尤姆大学医学院的机构审查委员会根据赫尔辛基宣言批准了该研究（批准代码M716），并在ClinicalTrials.gov网站上注册（注册编号NCT06520891，注册日期为2024年6月13日）。
**研究设计**
本研究是一项随机临床试验，纳入了86名符合纳入标准的门诊缺血性心力衰竭患者，排除了4名不符合标准的患者。3名患者退出研究，2名患者在研究完成前去世；所有同意参与的研究者（81名）被随机分为三组：
- SGLT2抑制剂组（GPI，n=26），每日服用达格列氟嗪（10 mg）；
- 他汀类药物组（GPII，n=34），每日服用阿托伐他汀（40 mg）或罗苏伐他汀（40 mg）；
- 联合治疗组（GPIII，n=21），同时服用达格列氟嗪和他汀类药物。所有患者在接受血液采样前已接受治疗三个月。血浆药物浓度通过UPLC测定，射血分数通过超声心动图评估，实验室检测结果使用SPSS v22软件进行分析（p<0.05）。
**样本收集**
在患者接受药物治疗三个月后采集血液样本，然后在离心机中以3000 rpm的速度离心10分钟。所得上清液在-20°C下保存。解冻后，使用乙腈去除血清中的蛋白质，以获得准确的他汀类药物和达格列氟嗪浓度。
**色谱分析**
- **标准溶液制备**：将10片达格列氟嗪研磨成粉末，取相当于10 mg的量溶解在甲醇（10 mL）中。通过超声处理完全溶解药物，过滤后用适当量的溶剂稀释。
- **工作溶液制备**：将1 mL标准溶液加入10 mL容量瓶中，然后用甲醇稀释至最终体积。
- **稀释**：对标准溶液进行系列稀释，得到50 ng/ml至100 ng/ml的浓度范围。
- **色谱条件优化**：根据药物在溶剂中的溶解度选择移动相组合。尝试了多种溶剂及其混合物，最终确定最佳移动相为乙腈、甲醇和HPLC级水的混合物（比例40:30:30，pH值调整为3.5）。
**数据分析**
数据使用SPSS软件（版本22）在Windows 7平台上进行分析。描述性统计包括了定性变量的频率和百分比。对于定量参数数据，使用平均值来表示中心趋势，标准差用来表示离散程度。对于非参数定量数据，则使用中位数和范围。采用单因素方差分析（ANOVA）来评估两个以上独立组之间的定量测量值差异，随后通过Bonferroni事后检验来确定各组对之间的显著性。配对t检验用于评估和比较两组相关的定量数据。两个或多个定性组之间的差异通过卡方检验（Chi-square）来评估，而McNemar检验用于分析配对的依赖性定性变量。显著性水平设定为p值0.05。
研究期间未报告伴随用药的重大变化。
**人口统计学特征**：
我们筛选了81名患者，并排除了9名不符合纳入标准的患者（n=9）、已故患者以及选择不参与研究的患者。图1和表1显示，各研究组在年龄或性别分布上没有显著差异，p值均大于0.05。
**治疗前后的心脏特征**：
表2显示了每个研究组治疗前后的心脏特征变化。结果显示，I组和III组在治疗后EF水平有统计学上的显著改善，p值<0.001。相反，II组在治疗后的EF水平没有显著差异。
**药物对心脏特征的影响**：
治疗前后，I组和III组的EF水平均有所下降，但通过超声心动图检查显示完全改善，且I组与III组之间没有差异（p值=0.99）。然而，II组与III组相比EF水平存在显著差异（p值<0.001），详见表3和图2。
**血清浓度**：
表4表明，两种药物联合使用时，血清浓度之间没有显著差异（p值>0.05），说明它们之间没有相互影响治疗效果。
**体重变化**：
表5显示，治疗后I组和II组的体重变化没有统计学上的显著差异（p值>0.05）。相比之下，III组在治疗后的体重有显著下降（p值<0.001）。
**治疗前后的全血细胞计数**：
治疗前后，I组的红细胞计数（RBCS）、血红蛋白（HB）、红细胞压积（HCT%）显著增加，而血小板计数（PLT）和白细胞计数（WBCS）显著下降（p值<0.001）。II组和III组在这些指标上也显示出显著下降（p值<0.001），详见表6。
**血脂谱变化**：
表8显示，治疗后所有研究组的血脂谱均有显著改善，总胆固醇（TC）和低密度脂蛋白（LDL）水平下降，高密度脂蛋白（HDL）水平显著上升（p值<0.001）。
**讨论**：
本研究评估了他汀类药物与达格列净联合使用在缺血性心脏病患者中的安全性和治疗效果，重点关注血清药物浓度、心脏功能和代谢参数。这种组合耐受性良好，且未影响任一药物的治疗效果，这一点通过UPLC分析得到的稳定血清浓度得到了证实。临床结果显示，这种联合疗法改善了心脏射血分数（EF）和血脂谱，支持了其潜在的治疗价值。
先前的研究表明，SGLT2抑制剂（最初用于控制2型糖尿病的高血糖）具有显著的心血管保护作用，包括降低心力衰竭住院率和重大不良心血管事件（MACE）的发生率[22, 23]。我们的结果与这些发现一致，表明SGLT2抑制剂可能通过减少氧化应激、改善内皮功能和抑制心脏重构等途径发挥抗缺血作用[24]。观察到的心血管益处与大规模试验结果一致，这些试验表明SGLT2抑制剂不仅减少了心力衰竭的住院率，还改善了左心室功能，可能涉及钠尿作用、减轻前负荷和后负荷以及直接的心肌效应[22, 25]。例如，在DAPA-HF试验中，达格列净降低了左心室射血分数降至40%或更低的心力衰竭患者的心力衰竭恶化和心血管相关死亡率[11]。
I组和III组治疗后EF的改善可能归因于SGLT2抑制剂和他汀类药物的协同机制。SGLT2抑制剂可减轻心脏负荷、优化心肌能量效率并抑制纤维化[9]。此外，它们促进钠尿和渗透性利尿，从而减少容量超负荷——这是心力衰竭进展的关键因素[6]。本研究中观察到的EF改善幅度约为5-6%，与DAPA-HF和EMPEROR-Reduced等标志性试验报告的适度但具有临床意义的心脏益处一致。这些试验一致表明，SGLT2抑制剂显著减少了心力衰竭的住院率和心血管死亡率[26]。最近的荟萃分析也证实，SGLT2抑制剂在不同类型的心力衰竭患者中均具有显著且一致的治疗效果，无论是否患有糖尿病[27]。值得注意的是，达格列净在有无糖尿病的患者中均对主要和次要结局有积极作用[27]。
尽管我们的研究未发现II组治疗后EF有显著变化，但另一项研究在11项试验（共590名患者）中报告了EF的显著增加（WMD：3.35%，95% CI：0.80–5.91%，P=0.01）。我们队列中EF无显著变化可能反映了样本量、随访时间以及基线特征或伴随治疗的异质性等因素的影响。有趣的是，III组患者的体重显著减轻（p<0.001），这与先前研究的结果一致[29]，这些研究表明SGLT2抑制剂通过促进糖尿引起的热量损失和减少内脏脂肪来促进体重减轻。另一项研究随访显示，达格列净组患者的体重和BMI下降更为明显[30]。
SGLT2抑制剂通过多种机制改善心力衰竭结局，包括减轻心脏负荷、优化心肌能量效率和抑制纤维化。此外，它们促进钠尿和渗透性利尿，从而减少容量超负荷[6]。本研究中EF的改善与这些机制相符。最近的研究还表明，SGLT2抑制剂在不同类型的心力衰竭患者中均具有显著的治疗效果，无论是否患有糖尿病[27]。值得注意的是，达格列净在糖尿病患者和非糖尿病患者中的主要和次要结局中均表现出积极作用[27]。
总之，本研究证实了SGLT2抑制剂与他汀类药物联合使用在缺血性心脏病患者中的安全性和有效性，为将其纳入标准心力衰竭治疗方案提供了依据。研究结果表明，罗苏伐他汀与安慰剂在总死亡率或心血管相关事件方面没有显著差异[38]。他汀类药物仍然是降低血脂水平的基石，对于减少缺血性心脏病（IHD）的复发风险至关重要，因为它们能够降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL胆固醇）并稳定动脉粥样硬化斑块[39]。此外，最近的证据表明，SGLT2抑制剂可以调节脂质代谢，尽管其具体机制尚不清楚；它们似乎同时影响脂质分解和脂质生成，例如恩格列净可以减少新生的脂质生成，而卡格列净则通过下调参与胆固醇吸收和合成的基因来降低胆固醇水平[40]。我们的研究证实，他汀类药物与他汀2抑制剂联合使用仍能保持其疗效，并可能受益于叠加或协同的代谢效应。联合治疗组中观察到的血脂谱和射血分数的改善表明，与单独使用任一类药物相比，这种组合疗法具有更广泛的治疗益处。
**临床意义和未来方向**
这项研究表明，在缺血性心力衰竭患者中将SGLT2抑制剂与他汀类药物联合使用可能增强心脏保护作用，而不会影响安全性，为高风险患者提供了一种潜在的治疗策略。然而，由于样本量较小（n=81）、单中心设计以及长期效果不明确，这些发现的可推广性受到限制，因此需要更大规模、多中心的研究和更长时间的随访。
**未来研究应关注以下方面：**
- 未来的研究应纳入NT-proBNP评估，以提高诊断准确性，并便于与基于指南的心力衰竭分类进行比较。
- 尽管本研究量化了达格列净和他汀类药物的血清浓度，但由于样本量有限，未分析浓度-效应（药效学）关系。未来的研究应采用药效学建模来明确这些测量的临床意义。
- 本研究仅纳入了缺血性心力衰竭患者，这可能限制了我们的发现对非缺血性病因患者的普遍适用性。虽然缺血性心力衰竭占心力衰竭病例的很大比例，并为研究药物对心脏重塑的影响提供了理想的模型，但需要在更广泛的心力衰竭患者群体中进行进一步研究。
- 评估这种联合疗法的长期心血管益处和安全性。
- 探究SGLT2抑制剂的心脏保护作用背后的分子生物学机制，而不仅仅是其血糖调节作用。
**局限性**
本研究存在一些局限性：
1. 相对较小的样本量和单中心设计可能限制了研究结果的普遍性。
2. 同时使用的其他药物没有得到充分的分层或控制，这可能影响了观察到的临床和实验室结果。
3. 跟踪时间较短，可能无法反映联合治疗的长期效果。
**结论**
我们的研究支持将SGLT2抑制剂（特别是达格列净）与他汀类药物联合用于缺血性心力衰竭患者的有效性和安全性。这种组合可能具有代谢和血流动力学上的优势，有助于改善心脏功能和血脂谱。需要进一步的大规模研究来验证这些观察结果，并评估其在更广泛患者群体中的临床意义。在未来的分析中纳入NT-proBNP评估将提供更全面的心力衰竭状况评估。
