多发性硬化（Multiple Sclerosis，MS）是一种中枢神经系统的慢性自身免疫性炎症性疾病，其核心病理特征为免疫介导的髓鞘脱失，继而导致轴突损伤与神经退行性变。传统观点认为，MS的发病机制主要归因于自身反应性免疫应答对髓鞘抗原的靶向攻击。然而，越来越多的证据凸显了神经递质失调的关键作用，尤其是谷氨酸、乙酰胆碱和多巴胺通路的功能异常，参与了MS的发生与进展。这些神经递质系统的改变，可能与神经精神表现（包括精神病）的出现密切相关——研究显示，MS人群中的精神病发生率显著高于普通人群。此外，部分用于MS治疗的疾病修饰药物本身也可能诱发精神病。尽管MS相关精神病（Psychosis in Multiple Sclerosis，P-MS）的临床关注度逐步提升，但其潜在机制仍不明确。本叙述性综述旨在全面梳理这一常被低估、可能存在诊断不足的临床现象。研究人员系统回顾了现有文献，涵盖P-MS的患病率、危险因素，以及炎症、神经化学与结构异常的潜在病理生理机制，同时讨论了其临床表现与鉴别诊断要点。此外，综述还分析了P-MS的循证管理策略，强调神经科与精神科跨学科协作的重要性。通过整合现有证据，本综述希望提升学界对P-MS作为重要合并症的认识，推动更多相关研究开展，并优化其诊断与治疗路径。
引言
多发性硬化（MS）是一种累及中枢神经系统（Central Nervous System，CNS）的慢性自身免疫性疾病，以髓鞘炎症、脱髓鞘及随后的轴突损伤和神经元退变为主要特征。其病因复杂，涉及遗传与环境双重因素，目前尚未完全阐明。普遍观点认为，MS发生于携带遗传易感性的个体暴露于特定环境因素后，例如携带HLA-DRB1 * 15:01等位基因的人群患病风险是非携带者的3倍；环境层面，爱泼斯坦-巴尔病毒（Epstein–Barr virus）感染、吸烟、维生素D缺乏及青少年期肥胖均被证实与MS发病风险升高相关。核心致病机制为外周免疫细胞跨越血脑屏障（Blood–Brain Barrier，BBB）浸润至CNS，早期研究认为这一过程仅由自身反应性CD4⁺辅助性T细胞1型（T helper type 1，Th1）驱动，后续研究进一步明确了Th17、CD8⁺ T细胞、B细胞、巨噬细胞与小胶质细胞的协同作用。这些免疫组分共同启动针对髓鞘抗原（如髓鞘碱性蛋白）的自身免疫反应，导致脱髓鞘与轴突变性。除炎症机制外，新兴研究强调神经递质失调、谷氨酸介导的兴奋性毒性，以及乙酰胆碱与多巴胺信号通路异常同样是疾病病理生理学的关键组成部分。值得注意的是，乙酰胆碱与多巴胺可调控T细胞介导的炎症：小鼠实验中，迷走神经切断术抑制胆碱能信号可减少CD4⁺ T细胞增殖；体外实验显示，多巴胺D2受体拮抗剂氟哌啶醇可抑制树突状细胞成熟及其诱导Th1分化的能力。
MS的诊断依据最新修订的麦克唐纳标准（McDonald criteria），结合临床、影像学与实验室生物标志物。临床分型主要包括三种：复发缓解型（Relapsing-Remitting MS，RRMS，占所有病例80%以上）、原发进展型（Primary Progressive MS，PPMS，以神经功能缺损逐步进展为特征）与继发进展型（Secondary Progressive MS，SPMS，定义为复发缓解病程后出现残疾程度持续加重）。MS好发于20~40岁青年群体，女性发病率约为男性的3倍，也可发生于儿童（儿童起病MS）及50岁以上成人。由于CNS多灶性损伤（即空间多发），MS临床表现异质性显著，最常见首发症状包括视神经炎导致的视力下降、肢体无力、感觉异常与尿失禁。此外，MS常伴随精神症状，可由疾病本身或治疗药物（包括糖皮质激素与干扰素-β）诱发。自1868年Jean-Martin Charcot首次描述MS以来，精神症状便被视为疾病表现的一部分。目前研究显示，高达60%的MS患者（People with MS，PwMS）会出现神经精神症状，是疾病致残与死亡的主要贡献因素之一，但现有研究多聚焦于抑郁与焦虑障碍，对MS病程中精神病（P-MS）的认知仍十分有限。因此，本综述系统总结了P-MS的患病率、临床表现、治疗策略与潜在分子病理机制。
方法：检索策略与筛选标准
为全面覆盖研究主题，研究人员检索了PubMed数据库建库至2025年10月的文献，纳入实验研究与临床研究（含病例报告与病例系列）。通过标题与摘要筛选，检索词组合包括“多发性硬化”“精神病理学”“精神病”“精神症状”“精神表现”与“实验性自身免疫性脑脊髓炎”。仅纳入英文发表文献，同时手动追溯相关文献的参考文献列表以补充合格研究。检索过程由两名研究者独立完成。
多发性硬化精神病的患病率与危险因素
早期分析未发现MS人群精神病患病率与普通人群存在显著差异，但后续研究提示P-MS患病率可能为普通人群的3倍。一项基于中国台湾地区全民健康保险数据库的研究显示，PwMS发生精神障碍的风险比为2.574。队列研究显示，P-MS患病率约为2%~4%。一项纳入44例未使用糖皮质激素的临床稳定PwMS与25例匹配对照的前瞻性研究发现，95%的PwMS出现精神症状，而对照组仅为16%，其中10%存在幻觉，7%存在妄想。一项系统综述与荟萃分析显示，65.1%的P-MS病例在MS诊断前或诊断同期出现精神病，且精神病性障碍的患病率（51.1%）高于心境障碍（39.5%）。此外，59.4%的P-MS病例为难治性精神病，提示对于标准抗精神病药物治疗无反应的个体，需将MS纳入鉴别诊断考量。
关于PwMS精神障碍的危险因素，现有证据仍有限。研究显示社会隔离与家庭支持缺失会增加精神障碍易感性，且扩展残疾状态量表（Expanded Disability Status Scale，EDSS）评分与终身精神障碍发生风险显著相关。MS与精神分裂症均为病因复杂的异质性疾病，二者均好发于青年群体，病程均存在缓解与复发交替的特征。遗传学研究发现，21个与精神分裂症相关的独立位点同样与MS存在关联，部分人类白细胞抗原（Human Leukocyte Antigen，HLA）等位基因同时参与两种疾病的发病机制；例如DRB1 * 03:01与DQB1 * 02:01等位基因升高MS风险，却降低精神分裂症风险。二者共享的神经炎症通路可能是临床与生物学重叠的基础：包括CNS内小胶质细胞激活、外周免疫细胞浸润等。首发未用药精神分裂症患者及急性期复发患者的血清促炎细胞因子（包括白细胞介素-6、肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-1β与干扰素-γ）水平升高，抗炎因子白细胞介素-10水平降低，且这些免疫异常在抗精神病药物治疗症状缓解后可恢复正常。此外，高达30%的精神分裂症患者脑脊液中存在寡克隆带，以4型为主，提示系统性炎症累及CNS，而非MS典型的鞘内免疫球蛋白合成。
MS相关精神病的病理机制
P-MS的确切机制尚未明确，现有证据提示其源于突触网络的结构或功能紊乱。结合免疫机制与神经递质通路功能障碍，尤其是部分精神病患者存在针对N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartate，NMDA）受体的自身抗体，可能参与症状发生。脱髓鞘病灶内的肿瘤坏死因子-α等促炎细胞因子可通过降低GLT-1与GLAST转运体活性减少谷氨酸摄取，同时增强小胶质细胞谷氨酰胺酶活性，导致局部谷氨酸水平升高。精神分裂症NMDA受体功能减退假说认为，原发性NMDA受体功能减退会导致谷氨酸能神经元去抑制，进而引起谷氨酸释放增加，引发兴奋性毒性与神经元变性，这也与部分精神分裂症患者观察到的皮质变薄一致。神经炎症同时会重编程色氨酸代谢的犬尿氨酸通路，使喹啉酸（Quinolinic Acid，QA）合成增加，犬尿烯酸（Kynurenic Acid，KA）生成减少。QA为神经毒素，可增强NMDA受体介导的谷氨酸兴奋性毒性；KA则拮抗NMDA与α7烟碱型乙酰胆碱受体，二者的失衡进一步放大神经炎症的兴奋毒性效应。此外，抑制犬尿氨酸通路关键酶会降低KA水平，引起纹状体多巴胺短暂释放增加。结合精神病多巴胺假说（即纹状体多巴胺活性过度增强可导致幻觉、妄想等阳性症状），犬尿氨酸通路改变可能是MS与精神病症状的潜在机制关联。
影像学研究显示，P-MS的发生与特定部位脱髓鞘病灶存在相关性。一项纳入10例伴精神症状的PwMS与10例匹配对照的研究发现，P-MS组总病灶负荷更高，脑室周围病灶评分更高，且左侧三角区与第三脑室周围病灶负荷呈升高趋势。另一项病例系列显示，73%的患者MRI可见脑室周围白质病灶，27%存在单侧或双侧颞叶受累。荟萃分析进一步证实，MRI显示脑室周围白质、小脑脚与小脑病灶与已确诊PwMS的精神病发生显著相关，且颞叶病灶在伴视幻觉患者中更为常见。一项系统综述显示，60%的P-MS患者以额颞叶病灶为主，75%存在强化病灶（提示炎症活动）。精神分裂症同样存在额颞叶萎缩等结构异常，且功能磁共振显示听觉幻觉与额颞叶连接减弱相关，提示MS的额颞叶病灶可能通过破坏神经网络通信诱发精神症状，但确切因果关联仍需进一步验证。
多发性硬化精神病的临床表现
精神病目前尚无统一定义，是一组涵盖多种症状的临床综合征，可见于躯体、神经、神经发育与精神疾病，是神经科与精神科的核心评估内容。《精神障碍诊断与统计手册（第五版）》（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fifth Edition，DSM-5）与《国际疾病分类第十一次修订本》（International Classification of Diseases 11th Revision，ICD-11）均未单独定义“精神病”，而是将其归入“精神分裂症谱系及其他精神病性障碍”（DSM-5）或“精神分裂症及其他原发性精神病性障碍”（ICD-11），核心特征包括现实检验能力受损，以及妄想、幻觉、思维紊乱、行为紊乱、被动体验等阳性症状，情感迟钝、意志减退等阴性症状，以及精神运动性异常。因子分析通常将精神病症状分为幻觉、妄想、瓦解、激越与情绪痛苦五个维度，抑郁与躁狂症状也常与精神病性症状共存。
疾病相关精神病
P-MS具有区别于原发性精神病的临床特征，其症状与MS的神经退行性进程直接相关。MRI研究提示症状与额颞区、内侧颞叶及脑室周围白质病灶相关，多样的临床症状（妄想、幻觉、心境障碍）被认为与影响情绪调节和感知相关脑区的脱髓鞘及炎症过程有关。P-MS临床表现谱广泛，包括类精神分裂症综合征与伴精神病性特征的心境障碍。与典型精神病相比，P-MS以阳性症状（如被害妄想、幻觉）为主，阴性症状（如快感缺失、社交退缩）相对少见。PwMS的妄想以被害妄想或躯体妄想常见，常伴随认知损害、步态异常等神经系统体征。约20%的患者精神病出现在MS诊断前，提示精神病可能是MS的前驱表现。与原发性精神病相比，P-MS预后更佳，症状缓解更快、复发更少，提示评估PwMS精神症状时需充分考虑神经基础。
P-MS与其他神经精神障碍的鉴别存在挑战，因为抑郁、焦虑、认知功能障碍等症状与原发性精神病重叠，且P-MS可表现为原发性精神病或伴精神病性特征的心境障碍。此外，精神病可作为MS的早期表现，早于神经系统症状数月甚至数年出现，进一步增加诊断难度。30%~70%的PwMS会在病程中出现认知损害，可模拟或加重精神症状，难以区分是神经损害直接导致还是独立精神障碍。目前P-MS尚无统一诊断标准，临床常借助MRI识别与精神症状相关的病灶，并结合病史判断精神病发作是否与MS特征性神经改变同步。类固醇反应性也被作为鉴别指标：部分患者在急性发作期使用糖皮质激素后，精神病症状显著改善（尽管糖皮质激素本身是已知的精神病诱因）。流行病学研究显示，2%~4%的PwMS符合精神病性障碍诊断标准，且多数既往无精神疾病史，支持症状由MS的神经基础驱动。
治疗相关精神病
MS治疗药物（如干扰素-β与糖皮质激素）也可诱发精神病，进一步增加诊断复杂性。糖皮质激素的不良反应与剂量、疗程相关，大剂量使用可诱发抑郁、精神病、自杀意念与轻躁狂/躁狂，还可加重情绪波动。脉冲激素治疗与PwMS的情绪障碍、抑郁相关，既往精神病史可能是高危因素。免疫调节药物在控制MS复发的同时，也可能直接诱发精神病。11例无精神病史的PwMS在使用干扰素-β期间出现严重抑郁与自杀倾向，部分伴随恐惧、攻击、行为异常、精神病与躁狂症状，停用干扰素-β后精神症状完全缓解。若干扰素治疗期间出现精神病，需及时减停或停用干扰素，症状常可在停药后缓解，喹硫平可用于治疗干扰素诱发的难治性精神病。由于此类患者锥体外系反应风险更高，抗精神病药应使用最低有效剂量，优先选择多巴胺能作用较弱的药物。已有病例报道帕利哌酮成功治疗干扰素诱发的精神病。一项系统综述显示，那他珠单抗、芬戈莫德、富马酸二甲酯、特立氟胺与阿仑单抗等疾病修饰治疗均未增加精神不良事件风险，芬戈莫德甚至可降低抑郁发生率，动物研究也证实芬戈莫德可减少与精神病相关的行为异常。
管理策略
P-MS的治疗面临特殊挑战，需明确精神症状是MS本身所致还是治疗药物诱发，以优化治疗方案。回顾性病例系列显示，非典型抗精神病药是临床首选，27%的患者使用利培酮，20%使用奥氮apine，喹硫平与阿立哌唑各占13%。现有证据支持非典型抗精神病药的疗效，但仍需更多更新研究验证。常用药物包括利培酮、奥氮apine、喹硫平、阿立哌唑等，相较于典型抗精神病药，其不良反应谱更优。药物选择需考虑个体差异与不良反应：氯氮平锥体外系反应风险低，适合已存在运动症状的MS患者，但需监测其他不良反应；13%的难治性P-MS患者使用氯氮平，部分需联合氨磺必利与拉莫三嗪；也有病例报道齐拉西酮单药有效。研究显示，非典型抗精神病药不仅改善精神症状，还具有神经炎症调节作用，契合MS的治疗需求。部分患者在MS急性期使用糖皮质激素后精神症状减轻，提示其抗炎作用可能同时改善精神症状，但糖皮质激素本身也可诱发或加重精神病，需权衡风险获益，《莫兹利处方指南》认为其获益大于风险。一项纳入32例病例的系统综述显示，免疫抑制治疗对MS诊断后精神病性症状的疗效显著优于抗精神病药，但目前仍缺乏最优药物治疗方案的实证证据。
P-MS药物治疗的安全性至关重要，基础神经疾病会增加药物不良反应风险。非典型抗精神病药可能诱发代谢综合征，叠加MS患者活动受限等疾病相关因素，会进一步升高风险。此外，PwMS可能对氯氮平、利培酮等药物更敏感，建议用2周时间逐步滴定至目标剂量。皮质类固醇诱发精神症状的一般处理为首先减量或停用激素，抗精神病药可选用氟哌啶醇（需注意其不良反应风险，避免盲目使用）、利培酮或喹硫平。非典型抗精神病药耐受性更好，锥体外系影响更小，是首选方案。第一代抗精神病药仍有应用，锂盐、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂、三环类抗抑郁药、部分抗癫痫药（卡马西平、丙戊酸盐及其衍生物）也可能有效，但尚未形成标准化方案。
P-MS的管理需结合药物与非药物策略。认知行为治疗、家庭治疗等心理社会干预可帮助患者出现应对症状、提升病识感与社会功能；认知矫正训练可改善认知损害，提升心理社会功能；经颅磁刺激、经颅直流电刺激等神经调控技术可调节皮质兴奋性，改善精神与认知症状。部分病例报告显示，血浆置换可用于治疗作为MS复发表现的精神病发作。
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