摘要：
产前和早期生活应激（Early-life stress, ELS）可重新编程下丘脑-垂体-肾上腺（Hypothalamic-pituitary-adrenal, HPA）轴及相关的神经递质环路，导致催产素（Oxytocin, OXT）系统发生持久的改变。越来越多的临床和临床前证据将这些神经生物学变化与成瘾易感性增加联系起来。这篇叙事性综述综合了近期（2005-2025年）文献，内容涉及：（1）ELS如何破坏OXT神经元和受体（Oxytocin receptor, OXTR）的成熟；（2）由此引发的与谷氨酸能、γ-氨基丁酸能（γ-aminobutyric acid, GABAergic）和HPA-肽信号之间的串扰如何使中脑皮层边缘奖赏网络偏向成瘾；（3）外源性OXT的新兴治疗潜力。母体分离、限窝垫或孕期束缚应激的啮齿动物模型揭示了OXT系统功能减退，其标志包括OXTR高甲基化、下丘脑OXT mRNA减少以及杏仁核和伏隔核受体密度降低。并行的人类研究在应激暴露后代的脐带血和外周组织中报告了类似的表观遗传特征。功能上，OXT在腹侧被盖区（Ventral tegmental area, VTA）抑制突触前谷氨酸释放，在内侧前额叶皮层（Medial prefrontal cortex, mPFC）增强强直性GABAA电流，并减弱精氨酸加压素（Arginine vasopressin, AVP）驱动的促肾上腺皮质激素释放激素（Corticotropin-releasing hormone, CRH）输出，从而正常化奖赏和应激环路活动。这些适应性变化转化为动物模型中更低的药物摄入、减少的线索诱导恢复和钝化的戒断焦虑。早期临床试验证实了这些发现；鼻内给予OXT可减少渴求和戒断严重程度，在基线血浆OXT水平低或OXTR甲基化程度高的个体中观察到最大的效应量。可以得出结论，产前应激是后期物质使用障碍（Substance use disorders, SUDs）的一个有力风险因素，部分是通过持久破坏发育中的OXT系统实现的。靶向OXT药物治疗——单独使用或与应激轴调节剂联合——为成瘾的精准医学方法带来了希望，特别是在ELS暴露的亚人群中。
论文主体内容总结：
引言
“应激”是指涉及对威胁性或挑战性刺激的感知、评估和反应以恢复稳态的过程。早期生活应激（ELS）被定义为对儿童发展产生负面影响的急性或慢性应激源暴露。研究机制时，常采用母体分离、限窝垫、孕期束缚应激或产前物质暴露等实验方法。产前应激可影响胎儿大脑发育，导致抑制性信号机制缺陷、HPA轴反应失调、后代焦虑样行为增强，并增加未来神经精神疾病风险，包括物质滥用。研究表明，经历过童年创伤的个体成年后抑郁症、自杀倾向、焦虑、创伤后应激障碍和攻击行为的患病率更高。灵长类动物研究表明，早期母体剥夺可在海马体留下持久的表观遗传“足迹”，特别是在OXTR启动子区域H3K4me3的丢失最为明显，将特定时间点的应激暴露与长期的催产素失调联系起来。本综述关注ELS与后期成瘾行为易感性之间的机制通路，提出一个级联反应：ELS（尤其是在敏感发育期、高显著性或慢性时）诱导HPA轴持续失调，进而干扰OXT神经元和信号的正常成熟与功能。改变的OXT功能反过来调节中脑边缘多巴胺能回路，特别是腹侧被盖区-伏隔核通路，从而产生奖赏处理的持久改变并增加对成瘾行为的易感性。
ELS与脑神经递质系统
ELS与HPA轴
应激系统的中枢成分包括：(i) 分泌CRH的小细胞神经元；(ii) 释放AVP的室旁核神经元；(iii) 脑干CRH神经元；(iv) 蓝斑-去甲肾上腺素系统。外周成分包括：(a) 神经内分泌HPA轴；(b) 传出系统性交感肾上腺髓质系统；(c) 副交感神经系统控制的成分
。暴露于应激刺激会激活HPA轴的激素级联反应。糖皮质激素通过结合糖皮质激素受体和盐皮质激素受体发挥作用。ELS可通过对HPA轴和脑奖赏回路中CRH和GR表达的改变来影响奖赏暴露和动机。例如，小鼠出生后早期母体分离结合冷应激会导致在双瓶选择范式中更高的酒精消耗。研究调查了GR和其他应激反应基因的应激诱导表观遗传修饰，确认ELS在表达基因组上留下终生的印记。新数据进一步强调产前和出生后早期应激如何影响长期神经生物学结局：(i) 妊娠期母体皮质醇长期激增会减弱胎盘11β-羟基类固醇脱氢酶2型活性，增加胎儿糖皮质激素暴露，并改变海马和杏仁核中GR和MR的表达设定点；(ii) 人类脐带血的多组学分析显示脑源性神经营养因子外显子IV的高乙酰化和NR3C1 CpG位点的低甲基化；(iii) 功能上，CRH-谷氨酸从VTA传入纤维的共释放在青春期应激“启动”下增强，为早期糖皮质激素暴露与后期应激诱导的可卡因寻求恢复提供了机制桥梁。总的来说，ELS通过HPA和蓝斑/去甲肾上腺素系统失调、表观遗传重编程和改变的神经发育轨迹，诱导应激和奖赏回路的即时和长期变化。
ELS与催产素
OXT是下丘脑室旁核和视上核产生的一种神经调质，在生殖或应激刺激下释放到外周组织和中枢神经系统。OXT神经元在Ca2+和谷氨酸受体（N-甲基-D-天冬氨酸受体）活性的自我刺激过程中电生理成熟，其向靶器官的发育持续到青春期早期。OXTR的分布和数量在个体发育过程中发生变化，并受性腺类固醇的深度调节。OXT在调节多种本能行为（如饮食、睡眠、痛觉、性行为、分娩、哺乳）以及社会识别、学习记忆、情绪、奖赏等高级脑功能中发挥作用。ELS暴露会破坏大脑发育。早期不良经历最初激活OXT系统，但后来导致成年期OXT神经元活动和OXTR表达降低。产前应激与大脑OXT系统的终生变化有关，导致不同的药物偏好、记忆缺陷、社交行为受损。ELS对OXT系统的后果涉及OXTR在cg04523291位点的高甲基化、下丘脑OXT mRNA和含量减少、中央杏仁核OXTR免疫反应细胞减少以及后代成年期伴侣偏好形成减少。动物实验还显示，产前应激导致OXTR基因的单核苷酸多态性、OXT神经元活性降低和OXTR表达降低。虽然上述研究将OXTR甲基化增加与ELS联系起来，但OXTR甲基化水平较低与更安全的依恋风格和更好的面部情绪识别能力相关。这些经历还可能通过干扰OXTR调节从母亲到孩子的生物遗传而产生代际影响。许多显示差异DNA甲基化的基因在神经发育和神经可塑性中起关键作用。人类研究的荟萃分析支持早期生活经验调节OXT-AVP系统，通过发育编程使机体适应其环境的假设。最近的研究强调了产前和产后经历不仅改变OXTR表达，还留下持久的表观基因组印记，塑造系统的长期可塑性和应激反应性。OXT神经元经历一个持续到青春期早期的延长成熟期，这使该系统对产前和产后损伤都异常脆弱。应激诱导的OXTR CpG岛高甲基化与OXTR mRNA表达减少和社会缓冲受损相关。在恒河猴中，同伴饲养后OXTR启动子H3K4me3降低与受体转录本减少和分离焦虑加重相关。功能获得性OXTR单核苷酸多态性部分缓解了这种表型，突出了基因-环境相互作用在塑造催产素系统功能中的关键作用。OXT-AVP系统的其他成分也可能与应激相关和精神疾病结局相关。例如，Prader-Willi综合征和Schaaf-Yang综合征的特征是OXT和AVP通路都存在缺陷。在Prader-Willi婴儿中进行的临床试验表明，在六个月大之前给予OXT可以长期纠正行为和精神病学表现。来自患者的诱导多能干细胞衍生的多巴胺能神经元用OXT处理后，揭示了与成瘾和社会行为相关通路的表观遗传变化，突出了生命早期干预调节长期神经发育轨迹的潜力。
Oxytocin and sexual dimorphism (注：原文此小标题为英文，故在此保留)
OXT在其表达、受体分布和功能结果上表现出显著的性别二态性。这些差异可能关键地塑造了不同性别对压力相关障碍和物质使用的易感性。例如，女性通常比男性表现出更高的基线OXT水平和更大的边缘结构OXTR表达。这些性别依赖性差异在生命早期就出现，并进一步受激素波动的调节，特别是雌激素会上调OXTR转录。在ELS背景下，研究表明，由于更强大的催产素能缓冲作用，女性可能表现出更大的复原力，而男性在母体分离或忽视条件下通常表现出更高的脆弱性。性别差异也延伸到成瘾表型。在啮齿动物模型中，鼻内或全身给予OXT在减少药物寻求行为（特别是甲基苯丙胺和可卡因恢复模型）方面对雄性更有效。相比之下，雌性啮齿动物对OXT的反应更具情境依赖性，可能是由于与雌激素和孕激素的相互作用。理解这些二态性通路对于定制针对物质使用和应激相关障碍的催产素干预至关重要。
Addiction, stress, and ELS (注：原文此小标题为英文，故在此保留)
成瘾是一种慢性复发性障碍，其特征是：(1) 强迫性寻求和服用药物；(2) 对药物摄入失去控制；(3) 当无法获得药物时出现负面身心状态。药物成瘾与介导奖赏和应激的大脑区域功能失调有关。随着应激水平的增加，前额叶功能下降，而边缘-纹状体水平的反应增强，这延续了低行为控制和认知控制。因此，动机性大脑通路是大脑应激化学物质的关键靶点。ELS改变了发育中的胎儿大脑，可能导致后代终生的变化。ELS长期以来被认为是物质滥用、抑郁和精神分裂症等精神疾病的风险因素。动物研究也证明了ELS与后期生活中吗啡偏好的显著关联。ELS诱导的VTA多巴胺神经元改变可能在成瘾和焦虑样行为的发展中起关键作用。糖皮质激素影响胎儿和新生儿大脑对缺氧和缺血等应激源的脆弱性。妊娠期糖皮质激素水平的改变可以重新编程大脑发育并影响神经可塑性机制的成熟。在啮齿动物实验中，妊娠最后一周的应激暴露对多巴胺能系统的发展产生最大的不利影响。创伤性童年事件也大大增加了药物使用和依赖的发生率。在动物模型中，通过产前应激、新生儿隔离、母体剥夺、母体分离或出生后环境贫乏等方式诱导的ELS已被证明可增强尼古丁、可卡因、苯丙胺、甲基苯丙胺、吗啡和酒精的自我给药/药物寻求行为。ELS不仅对OXT系统有深远影响，还干扰与其密切相关的其他大脑神经递质系统，如谷氨酸和多巴胺。一些研究表明，ELS对伏隔核和其他中脑边缘区域的谷氨酸和多巴胺受体表达具有持久影响。妊娠最后一周的束缚应激导致伏隔核和内侧前额叶皮层区域DA受体表达增加，并伴有后期背侧被盖区胆碱能神经元的超兴奋性。研究表明，在出生后早期，母体分离会改变乙醇诱导的动机性学习，而不影响乙醇代谢或摄入。这些结果表明，ELS对乙醇反应的影响在发育过程中迅速出现。最新的啮齿动物化学遗传学研究表明，ELS通过下调KCNQ型M电流，诱导VTA多巴胺神经元的持续性超兴奋性，从而降低精神兴奋剂强化的阈值。并行的人类纵向数据将儿童期逆境 → OXTR甲基化升高 → 青年期物质相关问题增加联系起来；这种中介作用解释了药物问题发展轨迹中35%的方差。
Addiction and brain neurotransmitter system (glutamate, HPA axis, DA and OXT) (注：原文此小标题为英文，故在此保留)
Addiction and glutamate (注：原文此小标题为英文，故在此保留)
谷氨酸是中枢神经系统的主要兴奋性神经递质。药物的强化效应主要依赖于伏隔核中的多巴胺信号。然而，慢性药物暴露会诱导与多巴胺相关的纹状体-丘脑-皮层回路内的谷氨酸介导的神经适应性。在临床前研究中，接触可卡因等兴奋剂伴随着伏隔核、背侧纹状体和VTA中谷氨酸水平的增加，这是通过激活N-甲基-D-天冬氨酸受体依赖的细胞外信号调节激酶实现的。这些暴露导致的神经可塑性变化促进了药物寻求行为的恢复。
Addiction and HPA axis (注：原文此小标题为英文，故在此保留)
在应激背景下，CRH被认为是介导ELS对成瘾性病理发展影响的关键神经内分泌调节剂之一。VTA区域含有CRH阳性末梢，这些末梢与VTA中的多巴胺能和谷氨酸能神经元建立突触联系。同时，这些含CRH的轴突中83%是谷氨酸能的。表达CRH的谷氨酸能神经元似乎是调节多巴胺神经元在应激刺激影响下的系统的一部分。VTA中CRH突触的存在意味着应激相关的CRH神经肽与中脑皮层边缘多巴胺系统之间存在相互作用的机制。应激反应期间CRH对VTA谷氨酸能神经元的影响预先决定了药物成瘾的恢复。研究表明，在压杆反射消退后，将CRH直接给予表达MR、GR和CRH受体的VTA区域，会引起谷氨酸水平升高和可卡因寻求恢复。
Addiction and OXT (注：原文此小标题为英文，故在此保留)
OXT系统与应激轴、自主神经系统、神经递质系统以及免疫系统存在双向相互作用。内源性OXT系统在多个位置与奖赏回路相互作用。OXT与大脑中DA系统的相互串扰已在大量研究中得到证实
。OXT通过增强抑制性GABA能信号支持正常的前额叶皮层功能，从而加强对行为的自上而下的认知控制。在动物模型中，OXTR在VTA中投射到伏隔核和其他中脑边缘靶点的多巴胺和谷氨酸神经元上表达。此外，来自室旁核小细胞神经元的催产素能投射延伸到中脑多巴胺神经元。所有这些结构都含有高密度的OXTR。OXT与多巴胺系统之间的相互作用导致催产素系统在药物和酒精的急性强化效应中发挥明确作用。酒精和药物暴露引起的OXT信号改变已在大量研究中被报道。另一方面，OXT系统的失调与药物成瘾发展易感性增加有关。除了普遍性社交焦虑障碍增加外，较低的基线OXT血浆水平与美沙酮维持治疗患者的新奇寻求增加以及海洛因成瘾患者在尝试戒毒后的较高复发易感性相关。研究还假设OXT刺激第II组代谢型谷氨酸受体，以减少谷氨酸在伏隔核的兴奋性效应，随后减少内侧前额叶皮层和海马等其他区域的激活，并阻止药物寻求行为的启动。OXT也通过与HPA轴和下丘脑外应激相关脑区的相互作用发挥强大的抗应激和抗焦虑作用，从而使OXT能够调节戒断期间和与成瘾相关的应激行为的负面情绪。OXT根据情境和个体间因素塑造环境线索的显著性
。在社交联系和应激调节等过程中，内源性OXT通过增强线索的社会显著性帮助身体适应环境挑战。在这种情况下，OXT可能增强社会互动的奖赏价值，可能成为药物使用的诱发因素，特别是在年轻个体中。另一方面，支持低度或中度使用的同伴文化可以作为防止过度消费的保护因素。另一个需要考虑的要点是，OXT通过将偏好转向社会奖赏，将社会显著性与多巴胺驱动的动机联系起来。这种整合的大脑回路在社交情感行为及相关障碍中起主要作用。许多物质会引起OXT功能标志物的长期变化，这可能与社会行为的持久缺陷有关。外源性OXT可改变与药物诱导的多巴胺、谷氨酸和Fos表达在皮层和基底神经节位点的相关变化，并防止应激和启动诱导的药物寻求复发。它还能逆转长期药物滥用对社会行为的腐蚀性影响。外源性OXT可能通过奖赏、耐受、记忆和应激反应相关的适应性过程帮助调节耐受、敏化和戒断症状。然而，对外源性OXT给药的解释需要谨慎，因为OXT/AVP系统表现出药理学混杂性。尽管在生理条件下这种交叉反应性很小，但外源性OXT注射后的超生理外周浓度可以揭示这种混杂性。重要的是，外周给予的OXT中只有不到1%能穿过血脑屏障，其血浆半衰期约为2分钟，这表明许多观察到的行为效应可能涉及间接通路或外周机制。因此，在解释外源性OXT的作用时，应考虑潜在的外周副作用和受体交叉激活，这些药代动力学限制强调了在推断临床应用时需要谨慎。鼻内和静脉注射催产素的比较表明，鼻内给药为大脑提供了更直接的途径，其社会认知效应并非主要由外周催产素受体介导。鼻内催产素很可能不是通过体循环穿过血脑屏障，而是通过涉及支配鼻腔的嗅神经和三叉神经的直接鼻-脑通路发挥其中枢作用。在人类临床试验中，鼻内给予OXT在治疗阿片类、酒精、大麻、可卡因和尼古丁等多种成瘾物质方面显示出有前景的未来，尽管最明显的发现是OXT在减少阿片类戒断症状方面的功效。
。暴露于应激刺激会激活HPA轴的激素级联反应。糖皮质激素通过结合糖皮质激素受体和盐皮质激素受体发挥作用。ELS可通过对HPA轴和脑奖赏回路中CRH和GR表达的改变来影响奖赏暴露和动机。例如，小鼠出生后早期母体分离结合冷应激会导致在双瓶选择范式中更高的酒精消耗。研究调查了GR和其他应激反应基因的应激诱导表观遗传修饰，确认ELS在表达基因组上留下终生的印记。新数据进一步强调产前和出生后早期应激如何影响长期神经生物学结局：(i) 妊娠期母体皮质醇长期激增会减弱胎盘11β-羟基类固醇脱氢酶2型活性，增加胎儿糖皮质激素暴露，并改变海马和杏仁核中GR和MR的表达设定点；(ii) 人类脐带血的多组学分析显示脑源性神经营养因子外显子IV的高乙酰化和NR3C1 CpG位点的低甲基化；(iii) 功能上，CRH-谷氨酸从VTA传入纤维的共释放在青春期应激“启动”下增强，为早期糖皮质激素暴露与后期应激诱导的可卡因寻求恢复提供了机制桥梁。总的来说，ELS通过HPA和蓝斑/去甲肾上腺素系统失调、表观遗传重编程和改变的神经发育轨迹，诱导应激和奖赏回路的即时和长期变化。
。OXT通过增强抑制性GABA能信号支持正常的前额叶皮层功能，从而加强对行为的自上而下的认知控制。在动物模型中，OXTR在VTA中投射到伏隔核和其他中脑边缘靶点的多巴胺和谷氨酸神经元上表达。此外，来自室旁核小细胞神经元的催产素能投射延伸到中脑多巴胺神经元。所有这些结构都含有高密度的OXTR。OXT与多巴胺系统之间的相互作用导致催产素系统在药物和酒精的急性强化效应中发挥明确作用。酒精和药物暴露引起的OXT信号改变已在大量研究中被报道。另一方面，OXT系统的失调与药物成瘾发展易感性增加有关。除了普遍性社交焦虑障碍增加外，较低的基线OXT血浆水平与美沙酮维持治疗患者的新奇寻求增加以及海洛因成瘾患者在尝试戒毒后的较高复发易感性相关。研究还假设OXT刺激第II组代谢型谷氨酸受体，以减少谷氨酸在伏隔核的兴奋性效应，随后减少内侧前额叶皮层和海马等其他区域的激活，并阻止药物寻求行为的启动。OXT也通过与HPA轴和下丘脑外应激相关脑区的相互作用发挥强大的抗应激和抗焦虑作用，从而使OXT能够调节戒断期间和与成瘾相关的应激行为的负面情绪。OXT根据情境和个体间因素塑造环境线索的显著性
。在社交联系和应激调节等过程中，内源性OXT通过增强线索的社会显著性帮助身体适应环境挑战。在这种情况下，OXT可能增强社会互动的奖赏价值，可能成为药物使用的诱发因素，特别是在年轻个体中。另一方面，支持低度或中度使用的同伴文化可以作为防止过度消费的保护因素。另一个需要考虑的要点是，OXT通过将偏好转向社会奖赏，将社会显著性与多巴胺驱动的动机联系起来。这种整合的大脑回路在社交情感行为及相关障碍中起主要作用。许多物质会引起OXT功能标志物的长期变化，这可能与社会行为的持久缺陷有关。外源性OXT可改变与药物诱导的多巴胺、谷氨酸和Fos表达在皮层和基底神经节位点的相关变化，并防止应激和启动诱导的药物寻求复发。它还能逆转长期药物滥用对社会行为的腐蚀性影响。外源性OXT可能通过奖赏、耐受、记忆和应激反应相关的适应性过程帮助调节耐受、敏化和戒断症状。然而，对外源性OXT给药的解释需要谨慎，因为OXT/AVP系统表现出药理学混杂性。尽管在生理条件下这种交叉反应性很小，但外源性OXT注射后的超生理外周浓度可以揭示这种混杂性。重要的是，外周给予的OXT中只有不到1%能穿过血脑屏障，其血浆半衰期约为2分钟，这表明许多观察到的行为效应可能涉及间接通路或外周机制。因此，在解释外源性OXT的作用时，应考虑潜在的外周副作用和受体交叉激活，这些药代动力学限制强调了在推断临床应用时需要谨慎。鼻内和静脉注射催产素的比较表明，鼻内给药为大脑提供了更直接的途径，其社会认知效应并非主要由外周催产素受体介导。鼻内催产素很可能不是通过体循环穿过血脑屏障，而是通过涉及支配鼻腔的嗅神经和三叉神经的直接鼻-脑通路发挥其中枢作用。在人类临床试验中，鼻内给予OXT在治疗阿片类、酒精、大麻、可卡因和尼古丁等多种成瘾物质方面显示出有前景的未来，尽管最明显的发现是OXT在减少阿片类戒断症状方面的功效。
