摘要
目的：本研究旨在评估全血细胞计数衍生的炎症标志物（包括单核细胞与淋巴细胞比率（MLR）、中性粒细胞与淋巴细胞比率（NLR）、血小板与淋巴细胞比率（PLR）、系统性免疫炎症指数（SII）、系统性炎症反应指数（SIRI）和系统性炎症综合指数（AISI）与男性急性痛风性关节炎之间的关联。
方法：2022年1月至2024年1月期间，对大连理工大学中心医院内分泌科和体检科的380名男性进行了横断面研究。使用多变量逻辑回归模型来探究这六个炎症标志物与急性痛风性关节炎之间的独立关联，并采用限制性三次样条（RCS）模型来模拟炎症标志物与急性痛风性关节炎的剂量-反应关系。通过亚组分析确定易感人群，并利用接受者操作特征（ROC）曲线评估和比较这些炎症标志物的诊断能力。
结果：共有380名男性参与者，平均年龄为54岁，其中108人患有急性痛风性关节炎（AGA），患病率为28.4%。研究发现单核细胞与淋巴细胞比率（MLR）、中性粒细胞与淋巴细胞比率（NLR）、血小板与淋巴细胞比率（PLR）、系统性免疫炎症指数（SII）、系统性炎症反应指数（SIRI）和系统性炎症综合指数（AISI）与AGA存在显著关联。进一步分析显示，SII和AISI与AGA之间存在非线性剂量-反应关系（p-非线性=0.001）。亚组分析表明，炎症标志物在脂肪肝患者中更能有效评估AGA的发病情况。ROC分析结果显示，与其他炎症标志物（MLR、NLR、PLR和SIRI）相比，SII和AISI在评估男性AGA风险方面具有更高的诊断准确性和区分能力。
结论：在男性中，AGA与炎症标志物密切相关。此外，与其他炎症标志物相比，SII和AISI可能是更准确的AGA诊断指标。
引言
痛风影响全球各地人群，尤其在年轻人群中发病率呈上升趋势（1）。急性痛风性关节炎（AGA）是一种以高尿酸血症和单钠尿酸盐（MSU）晶体在关节和组织中沉积为特征的炎症性疾病（2）。急性期通常表现为突发剧烈关节疼痛、皮肤红斑、体温升高和关节肿胀。反复发作的急性痛风可能发展为慢性痛风性关节炎并形成痛风石（2, 3）。此外，痛风患者患心血管疾病和慢性肾病的风险也较高（1）。因此，早期干预对于阻止AGA的进展至关重要。
炎症标志物是评估疾病严重程度和指导治疗策略的可靠生物标志物。许多炎症因子（如IL-1β、IL-6、TNF-α等细胞因子）参与了尿酸盐晶体引发的炎症反应，并在炎症级联放大中起关键作用（4）。然而，由于检测这些因子成本较高，它们很少作为常规临床检测指标使用。临床实践中常用红细胞沉降率（ESR）和C反应蛋白（CRP）作为痛风标志物，但这些指标在痛风诊断中的特异性较差，评估疾病活动性的能力有限。因此，有必要识别与疾病活动相关的炎症标志物。全血细胞计数衍生的炎症指数是一种新的非特异性指标，包括单核细胞与淋巴细胞比率（MLR）、中性粒细胞与淋巴细胞比率（NLR）、血小板与淋巴细胞比率（PLR）、系统性免疫炎症指数（SII）、系统性炎症反应指数（SIRI）和系统性炎症综合指数（AISI）。这些指标能更好地反映全身炎症状态，易于获取且价格便宜，已被用于评估类风湿关节炎、强直性脊柱炎和系统性红斑狼疮的炎症程度和预后（5-9）。尽管已有研究探讨了血液细胞衍生炎症标志物与急性痛风性关节炎的关系（10），但尚不全面。同时，关于全血细胞计数衍生炎症标志物的优势和局限性以及它们与急性痛风性关节炎之间的关系仍存在争议。因此，本研究旨在进一步探讨这些关联，并全面评估这六个血液细胞衍生炎症标志物在评估急性痛风发作方面的潜力。鉴于男性痛风发病率较高（11），研究对象限于男性。目的是开发更准确的评估工具，以促进痛风的早期发现和预防。
材料与方法
研究人群
本研究共纳入大连理工大学中心医院内分泌科和体检科的439名患者，时间跨度为2022年1月至2024年1月。其中434名为18岁及以上的男性参与者。排除标准如下：2名因白血病、溶血性贫血或多发性骨髓瘤引起的继发性痛风患者；2名恶性肿瘤患者；另外50名中性粒细胞、淋巴细胞和血小板计数数据不完整的参与者。最终纳入380名参与者，其中108人根据2015年ACR/EULAR痛风分类标准被诊断为急性痛风性关节炎（AGA），归为AGA组。由于临床可行性限制，未进行关节液穿刺以检测单钠尿酸盐晶体。同时，272名在体检科接受体检的健康参与者被归为对照组（见图1）。所有参与者均签署书面知情同意书，研究方案已获得大连理工大学中心医院伦理审查委员会批准（2023-057-29）。
炎症指数的计算
MLR的计算公式为：单核细胞计数（10^9/L）/淋巴细胞计数（10^9/L）。
NLR的计算公式为：中性粒细胞计数（10^9/L）/淋巴细胞计数（10^9/L）。
PLR的计算公式为：血小板计数（10^9/L）/淋巴细胞计数（10^9/L）。
SII的计算公式为：中性粒细胞计数（10^9/L）×血小板计数（10^9/L）/淋巴细胞计数（10^9/L）。
SIRI的计算公式为：中性粒细胞计数（10^9/L）×单核细胞计数（10^9/L）/淋巴细胞计数（10^9/L）。
AISI的计算公式为：[中性粒细胞计数（10^9/L）×血小板计数（10^9/L）×单核细胞计数（10^9/L）]/淋巴细胞计数（10^9/L）。
协变量
通过问卷和实验室检查收集参与者的基线数据，包括年龄、性别、吸烟状况、饮酒情况以及高血压、糖尿病、高脂血症、肾结石和脂肪肝病史，还有体重指数（BMI）。实验室检测指标包括总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、血糖（Glu）、血清肌酐（SCr）、血清尿酸（SUA）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、白细胞计数（WBC）、中性粒细胞计数（NEU）、淋巴细胞计数（LYM）和血小板计数（PLT）。
统计分析
对所有数据进行了正态性检验。不符合正态分布的变量采用Mann–Whitney U检验进行分析。结果以中位数和四分位数范围（Q25, Q75）表示。分类变量通过频率和百分比（n%）描述，组间差异通过卡方检验评估。所有炎症标志物均通过Z分数方法标准化。随后使用多因素逻辑回归分析炎症标志物与AGA之间的关联。在没有预设临界值的情况下，采用三分位法进行分析。构建了三个分析模型：模型1（未调整）、模型2（调整年龄因素）和模型3（调整多个变量，包括年龄、TG、LDL-C、SCr、ALT、饮酒、高血压、肾结石和脂肪肝）。有序分类变量的趋势分析采用Cochran-Armitage趋势检验。通过限制性三次样条（RCS）评估炎症标志物与AGA之间的剂量-反应关系。亚组分析探讨了协变量（如年龄、饮酒、高血压、肾结石和脂肪肝）是否影响炎症标志物与AGA之间的关联，交互作用定义为p<0.05。使用ROC曲线分析评估炎症标志物对AGA的诊断性能，报告曲线下面积（AUC）、敏感性和特异性。所有统计分析均使用EmpowerStats（版本4.2）和R软件（版本4.3.2）完成。双侧p值<0.05视为统计学显著。
结果
共有380名男性患者参与研究，其中AGA组108人，平均年龄55岁，对照组272人，平均年龄53岁。两组间年龄无显著差异（p>0.05）。如表1和图2所示，AGA组患者的LDL-C、SCr、ALT、WBC、NEU、MONO、PLR、MLR、NLR、PLR、SII和AISI基线水平显著升高，而TG和LYM水平显著降低。AGA组患者饮酒、高血压、肾结石和脂肪肝的患病率也较高。
表1：两组患者的特征比较
| 参数 | AGA组 | 对照组 | p值 |
|-----------------|------------|------------|-------------|
| 年龄 | 54 (43, 64) | 55 (42, 66) | 0.430 |
| BMI (kg/m²) | 26.90 (24.20, 29.50) | 25.90 (23.98, 28.48) | 0.116 |
| TC (mmol/L) | 4.48 (3.84, 5.00) | 4.33 (3.75, 4.95) | 0.171 |
| TG (mmol/L) | 1.77 (1.22, 3.03) | 1.36 (1.02, 1.79) | <0.001 |
| HDL-C (mmol/L) | 0.88 (0.77, 1.01) | 0.88 (0.76, 0.99) | 0.88 (0.77, 1.012) |
| LDL-C (mmol/L) | 2.73 (2.20, 3.31) | 3.00 (2.36, 3.51) | 2.67 (2.12, 3.16) | 0.002 |
| SCr (μmol/L) | 79.00 (67.98, 93.00) | 85.90 (74.25, 103.43) | 75.00 (65.00, 89.00) | <0.001 |
| SUA (μmol/L) | 461.00 (374.00, 526.00) | 459.00 (363.00, 550.25) | 462.00 (375.50, 520.00) | 0.136 |
| Glu (mmol/L) | 5.62 (5.22, 6.53) | 5.59 (4.96, 6.67) | 5.64 (5.29, 6.51) | 0.545 |
| AST (U/L) | 15.00 (12.00, 25.00) | 27.00 (18.00, 51.00) | 14.00 (11.00, 20.00) | <0.001 |
| ALT (U/L) | 20.00 (17.00, 25.00) | 19.00 (14.75, 28.25) | 20.00 (18.00, 24.00) | 0.307 |
| WBC (×10^9/L) | 6.94 (5.67, 8.39) | 7.84 (6.35, 10.19) | 6.60 (5.50, 7.95) | <0.001 |
| NEU (×10^9/L) | 4.14 (3.11, 5.39) | 5.41 (4.16, 7.23) | 3.79 (2.95, 4.75) | <0.001 |
| MONO (×10^9/L) | 0.45 (0.37, 0.59) | 0.51 (0.39, 0.67) | 0.43 (0.36, 0.53) | <0.001 |
| LYM (×10^9/L) | 2.00 (1.50, 2.49) | 1.70 (1.22, 2.10) | 2.09 (1.60, 2.50) | <0.001 |
| PLT (×10^9/L) | 230.50 (188.75, 278.25) | 278.00 (225.50, 352.25) | 215.50 (178.00, 262.00) | <0.001 |
| MLR | 0.23 (0.17, 0.32) | 0.29 (0.22, 0.43) | 0.21 (0.16, 0.28) | <0.001 |
| NLR | 2.15 (1.49, 3.05) | 3.34 (2.40, 5.34) | 1.84 (1.37, 2.43) | <0.001 |
| PLR | 114.83 (87.55, 167.52) | 179.31 (133.45, 251.71) | 102.51 (81.76, 136.11) | <0.001 |
| SII | 469.93 (313.12, 790.75) | 978.49 (608.03, 1696.20) | 400.11 (277.70, 553.38) | <0.001 |
| SIRI | 0.97 (0.60, 1.55) | 1.65 (1.08, 3.15) | 0.78 (0.53, 1.20) | <0.001 |
| AISI | 216.80 (128.06, 396.46) | 483.48 (273.76, 942.65) | 164.14 (112.88, 279.17) | <0.001 |
| 吸烟情况 | 193 (50.8%) | 61 (56.5%) | 132 (48.5%) | <0.001 |
| 饮酒情况 | 183 (48.2%) | 64 (59.3%) | 119 (43.7%) | <0.001 |
| 高血压 | 137 (36.1%) | 58 (53.7%) | 79 (29%) | <0.001 |
| 肾结石 | 137 (36.1%) | 58 (53.7%) | 79 (29%) | <0.001 |
| 糖尿病 | 79 (20.8%) | 20 (18.5%) | 59 (21.7%) | <0.001 |
| 高脂血症 | 47 (12.4%) | 15 (13.9%) | 32 (11.8%) | <0.001 |
| 肾结石 | 16 (4.2%) | 12 (11.1%) | 4 (1.5%) | <0.001 |
| 脂肪肝 | 95 (25%) | 35 (32.4%) | 60 (22.1%) | <0.001 |
表2：炎症标志物与AGA之间的关联
所有指数均通过Z分数方法标准化，以估计每个标准差（SD）变化引起的相对风险增加。通过线性趋势评分检验评估这些关联的统计显著性。在完全调整的逻辑回归模型中，NLR、MLR、PLR、SII、SIRI和AISI与AGA呈显著正相关（MLR：OR=2.42，95% CI: 1.75, 3.34；NLR：OR=3.3这些发现共同表明，NLR、MLR、PLR、SII、SIRI和AISI的水平升高与男性患AGA（急性痛风性关节炎）的风险增加独立相关。表2显示了各变量的相关模型结果。
模型1、模型2和模型3中的OR值（95%置信区间）及p值如下：
- MLR：2.17 (1.66, 2.83) < 0.001；2.19 (1.67, 2.86) < 0.001；2.42 (1.75, 3.34) < 0.001
- MLRQ1：1.96 (1.03, 3.72) 0.04；1.97 (1.03, 3.74) 0.039；1.71 (0.76, 3.83) 0.195
- MLRQ3：5.21 (2.83, 9.57) < 0.001；5.20 (2.83, 9.56) < 0.001；5.24 (2.41, 11.41) < 0.001；p-趋势 < 0.001
- NLR：3.59 (2.37, 5.44) < 0.001；3.60 (2.37, 5.46) < 0.001；3.34 (2.01, 5.55) < 0.001
- NLRQ1：1.0；Q2：1.60 (0.77, 3.31) 0.205；1.59 (0.77, 3.29) 0.213；1.47 (0.58, 3.69) 0.416
- PLR：3.75 (2.69, 5.24) < 0.001；3.75 (2.68, 5.23) < 0.001；4.20 (2.72, 6.47) < 0.001
- PLRQ1：1.0；Q2：2.60 (1.14, 5.93) 0.023；2.59 (1.14, 5.91) 0.024；5.55 (1.87, 16.47) 0.002
- PLRQ3：20.69 (9.62, 44.53) < 0.001；20.59 (9.56, 44.35) < 0.001；48.78 (15.66, 151.91) < 0.001；p-趋势 < 0.001
- SII：5.29 (3.44, 8.13) < 0.001；5.36 (3.48, 8.25) < 0.001；6.24 (3.55, 10.95) < 0.001
- SIIQ1：1.0；Q2：2.14 (0.70, 6.53) 0.180；2.12 (0.70, 6.47) 0.186；3.91 (0.96, 15.95) 0.058
- SIIQ3：7.147 (2.62, 19.52) < 0.001；7.04 (2.57, 19.27) < 0.001；12.96 (3.38, 49.64) < 0.001
- SIRI：2.94 (2.09, 4.15) < 0.001；2.98 (2.11, 4.22) < 0.001；3.12 (2.06, 4.72) < 0.001
- SIRIQ1：1.0；Q2：2.72 (1.34, 5.50) 0.005；2.68 (1.32, 5.43) 0.006；2.79 (1.09, 7.13) 0.032
- SIRIQ3：9.11 (4.66, 17.83) < 0.001；9.07 (4.64, 17.76) < 0.001；18.63 (7.16, 48.48) < 0.001
- AISI：4.69 (3.04, 7.23) < 0.001；4.77 (3.09, 7.37) < 0.001；5.58 (3.33, 9.35) < 0.001
- AISIQ1：1.0；Q2：2.59 (1.21, 5.52) 0.014；2.57 (1.21, 5.50) 0.014；2.20 (0.83, 5.84) 0.113
- AISIQ3：13.69 (6.72, 27.87) < 0.001；13.64 (6.70, 27.79) < 0.001；25.91 (9.56, 70.19) < 0.001；p-趋势 < 0.001
图中展示了使用RCS（ Reaction Curve Scaling）方法对各种炎症标志物与AGA之间的剂量-反应关系进行可视化和分析的结果。在调整了多个协变量后，较高的炎症指数与AGA风险增加相关。SII和AISI与AGA之间存在显著的非线性关系（p-非线性 = 0.001），而MLR、NLR、PLR和SIRI与AGA之间的关系为线性（p-非线性 = 0.287、0.613、0.907和0.085）。
**亚组分析**：我们根据年龄、饮酒情况、高血压、肾结石和脂肪肝对数据进行了分层分析。结果显示，NLR、SIRI和AISI在不同亚组中与AGA的风险存在显著关联。特别是在60岁以下的年龄亚组中，这些标志物的风险关联更为明显。此外，NLR和SIRI也与饮酒状态亚组存在交互作用（p-交互作用 < 0.05），在饮酒人群中AGA的风险更高。NLR还与高血压亚组存在交互作用（p-交互作用 < 0.05），在非高血压人群中风险更高。值得注意的是，NLR、PLR、SII、SIRI和AISI均与脂肪肝亚组存在显著交互作用（p-交互作用 < 0.05），在脂肪肝人群中AGA的风险更为显著。然而，MLR在任何亚组中均未显示交互作用（所有p-交互作用 > 0.05）。
**ROC曲线分析**：使用ROC曲线分析验证了MLR、NLR、PLR、SII、SIRI和AISI诊断AGA的准确性。结果显示，这些标志物的AUC值分别为0.712、0.798、0.804、0.848、0.780和0.818。其中，SII和AISI的AUC值最高。DeLong检验进一步证实SII的诊断准确性优于MLR、NLR和SIRI。
**讨论**：本研究调查了全血细胞计数衍生的炎症标志物与AGA的风险关联。研究发现，MLR、NLR、PLR、SII、SIRI和AISI与男性AGA显著相关，即使调整了关键代谢混杂因素后这些关联仍然存在。在脂肪肝患者中，这些炎症指标与AGA的关联更为显著。我们还使用RCS分析了六种炎症标志物与AGA之间的非线性关系，发现SII和AISI具有更强的区分能力和更高的诊断准确性。总体而言，这项研究强调了将全血细胞计数衍生的炎症状态作为AGA独立风险因素的重要性。
**结论**：SII和AISI可能比其他炎症标志物（MLR、NLR、PLR和SIRI）更具准确性和辨别力，适用于评估AGA风险。此外，这些指标在临床实践中的实用性很强，易于获取，无需额外检测或程序延迟，有利于早期风险筛查和针对性干预。在非酒精性脂肪肝病（NAFLD）的细胞和小鼠模型中，黄嘌呤氧化酶（XO）的表达和活性显著上调。XO是尿酸生物合成中的限速酶，抑制其表达或活性不仅显著降低了尿酸的产生，还缓解了高脂饮食引起的肝脏脂肪变性。后续实验表明，XO调控了NLRP3炎性小体的激活。NAFLD会激活NLRP3炎性小体，从而形成一个自我持续的“代谢-炎症”循环，增加痛风性关节炎（AGA）的风险。其次，脂肪肝与胰岛素抵抗密切相关，多项研究将脂肪肝视为胰岛素抵抗的肝脏表现（33, 34）。胰岛素抵抗会损害肾脏近端小管对尿酸的排泄，导致高尿酸血症（35）。由于高尿酸血症是痛风性关节炎的关键病理基础，它直接增加了该疾病的风险。这项研究展现了多个显著的优势，同时也指出了一些局限性。首先，使用来自中国大连的地理位置同质的痛风性关节炎患者样本，有效减少了抽样偏差，提高了研究人群的代表性。其次，通过多变量逻辑回归分析、分层分析和交互作用检验，系统地控制了各种混杂因素，从而大大增强了研究结果的可靠性。此外，研究还考虑了可能影响结果的主要混杂变量，如个人生活习惯和病史。另外，基于全血细胞计数参数的炎症标志物包含多个指标，相比单一指标能提供更全面的见解，因此是管理和治疗成人痛风性关节炎的宝贵临床工具。
尽管有这些优势，但仍需注意一些局限性。首先，研究未考虑痛风性关节炎的风险因素，如饮食模式和药物使用情况，这限制了对这些潜在混杂因素的全面评估。其次，高血压、糖尿病和冠心病等病史数据基于患者的自我报告，这种方法可能会引入偏差并影响研究结果的有效性。第三，与队列研究不同，本研究的横断面设计限制了对因果关系和预后因素的探索。因此，需要进一步使用详细临床数据进行研究，并开展更多的队列研究来克服这些局限性。此外，对照组来自医院体检队列，可能限制了研究结果的普遍适用性。虽然这是一个临床相关的对照组，但未来仍需进行基于社区的更广泛验证。另外，部分亚组分析的样本量较小。尽管采用了自助法技术来增强交互作用估计的稳健性，但这些发现仍属于探索性结果，需要在更大规模的队列中进行验证。最后，参与者的痛风性关节炎诊断依据的是2015年ACR/EULAR痛风分类标准。由于临床可行性考虑，未进行滑液抽取以检测尿酸盐结晶。尽管2015年ACR/EULAR分类标准被广泛认可，但不能完全排除误诊的可能性。
结论：本研究显示系统性炎症标志物（MLR、NLR、PLR、SIRI、SII和AISI）与男性痛风性关节炎的发生存在显著关联，其中SII和AISI在评估痛风性关节炎风险方面具有最高的区分能力。这些发现进一步加强了这些生物标志物在痛风性关节炎评估中的价值，有助于指导临床决策，促进个性化治疗策略的实施。
