Wheytnie Alexandre | Anju Ogyu | Rodney Sufra | Kelly Celestin | Reichling St Sauveur | Catherine Bennett | Lily D. Yan | Vanessa Rouzier | Zainab Mahmoud | Laura C. Alonso | Monika M. Safford | Margaret L. McNairy
纽约威尔康奈尔医学院全球健康中心医学系，美国纽约州纽约市
**摘要**
背景
在高收入国家，不良妊娠结局（APOs）与心血管疾病（CVDs）有关，但来自海地等低收入国家的证据有限。
**目的**
作者利用海地心血管疾病队列研究了APOs与常见CVDs之间的横断面关联。
**方法**
分析纳入了所有在年度检查中完成生殖健康问卷的女性参与者，该问卷详细记录了妊娠历史。我们使用泊松回归模型，在调整了传统风险因素后，分析了APOs与常见CVDs（包括心力衰竭、心肌梗死或中风作为复合结局以及单独结局）之间的关系。
**结果**
分析共纳入1,146名女性，中位年龄为44岁（IQR：31-55岁）。大多数参与者生活在极度贫困中，68.0%的人报告收入低于1美元/天，67.0%的人报告失业，46.0%的人仅有小学或更低的教育水平。APOs较为常见，61.7%（n=623）的人经历过至少1次APO。在年龄调整模型（患病率比[PR]：1.54；95% CI：1.11-2.12）和完全调整模型（PR：1.44；95% CI：1.04-1.99）中，APOs与心力衰竭显著相关。APOs与常见中风无显著关联（PR：1.05；95% CI：0.52-2.11）。在完全调整模型中，多次生育（5次及以上活产，n=230）与CVDs（PR：1.54；95% CI：1.14-2.07）和心力衰竭（PR：1.62；95% CI：1.17-2.24）相关。
**结论**
有APO史或多次生育的女性中，CVDs更为常见，这主要是由于海地城市地区的老年女性心力衰竭患病率较高。
**背景**
心血管疾病（CVDs）仍然是全球女性死亡的主要原因，低收入国家（LICs）的女性受影响更为严重。1 在海地，女性CVD死亡率高达每10万人451.2例，是美国（每10万人101.5例）的4倍以上。2 这种不断增长的CVD流行主要由早发性心力衰竭导致，这与假设缺血性心脏病和中风是LICs中主要CVD形式的模型相矛盾。3 来自高收入国家的证据表明，不良生殖健康因素（包括APOs），如妊娠期高血压疾病（HDP）、妊娠糖尿病、早产和妊娠丢失，会增加女性长期CVD风险，并导致更高的CVD相关死亡率。4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 APOs及其相关不良结局在海地女性中非常普遍，导致美洲最高的孕产妇死亡率。12, 13, 14, 15 海地女性中CVD的高负担和较早的发病年龄表明，Apollo等因素可能是该群体心血管风险的临床标志。然而，APO与CVD之间的关联程度和决定因素在该背景下尚不明确。16 鉴于低收入国家同时面临CVD和APOs的最高发生率，这一知识空白是一个关键的研究领域。1,12
2018年，我们的团队建立了一个基于人群的纵向心血管队列研究——海地心血管疾病队列，以提供关于CVDs、风险因素及其相关贫困相关可改变因素的严谨本地数据。17 本研究旨在评估队列中APOs与常见CVDs之间的关联。我们假设，即使考虑到年龄和传统CVD风险因素，报告有APO史的女性也更有可能患有常见CVD。
**方法论**
本研究遵循了加强流行病学观察性研究报告（STROBE）指南（补充表4）。18
**研究人群**
海地心血管疾病队列是一项在海地太子港进行的基于人群的纵向研究（NCT03892265）（中心插图）。初始队列包括3,005名18岁及以上的成年人（其中1,746名为女性），于2019年3月至2021年8月在海地卡波西肉瘤研究组（GHESKIO）诊所登记。详细信息已在前文描述。17 简而言之，该队列通过多阶段随机抽样招募，基于海地统计与信息研究所的国家人口普查区块，使用地理信息系统软件按比例将地理坐标分配给各个普查区块，然后定位最近的住户进行招募。原始队列的纳入标准为居住在太子港的18岁及以上的个体，且认知功能无显著障碍或预期寿命不足1年。女性参与者完成了生殖健康调查，该调查于2023年8月1日加入纵向研究，并由研究护士在年度检查期间进行。符合纳入标准的女性包括：在2023年8月11日至2024年12月26日期间完成生殖健康问卷的女性，并回答至少有一次妊娠的经历。
**下载：**下载高分辨率图像（672KB） | 下载全尺寸图像
**中心插图：**海地不良妊娠结局与常见心血管疾病
在海地心血管疾病队列的女性中，APOs和多次生育分别与心力衰竭显著相关（PR：1.44；95% CI：1.04-1.99；PR：1.62；95% CI：1.17-2.24）。该队列女性的中位年龄为40多岁，显著低于高收入国家心力衰竭患者的典型年龄（70多岁）。
**不良妊娠结局**
生殖健康问卷改编自美国疾病控制与预防中心进行的全国健康与营养调查中的生殖健康调查问题。19 问题询问了参与者的生育次数和妊娠结局。补充表1详细列出了这些问题。妊娠丢失的历史是通过计算总妊娠次数与活产次数之差来确定的，≥1表示妊娠丢失。由于无法确定妊娠丢失时的孕周，因此死产和流产都被计入妊娠丢失。APOs定义为妊娠丢失、早产和妊娠并发症的历史，其中包括HDP、妊娠糖尿病和符合临床和研究定义的胎龄较小。20 我们还研究了多次生育（根据国际妇产科联合会定义，指5次或以上妊娠）。21 补充表2总结了所有APO的定义。
**心血管疾病**
在队列中，研究入组时的常见CVD定义为参与者报告的心力衰竭、中风或心肌梗死（MI）的历史；或通过美国心脏协会（AHA）、世界卫生组织（WHO）和欧洲心脏病学会的标准通过筛查和评估发现的这些情况。3,22, 23, 24, 25 由于很少有海地人接受持续性的初级保健服务以发现疾病，因此CVD的基线存在被判定为确定、可能或可能的，分歧由委员会解决。只有确定或可能的病例被纳入我们的分析，符合美国基于流行病学研究的惯例，如地理和种族差异中风（REGARDS）和年轻人冠状动脉风险发展（CARDIA）研究。17 判定标准见补充表3。
**主要结果**
本研究的主要结果是CVD的患病率，定义为有心力衰竭、心肌梗死或中风的历史或证据；这些情况也在单独的分析中进行了评估。心力衰竭表型通过超声心动图分类，区分射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）和射血分数降低的心力衰竭。由于只有5名参与者有心肌梗死的证据，我们未单独分析心肌梗死。
**协变量**
研究入组特征包括社会人口统计（年龄、收入、教育程度和婚姻状况）、临床指标（身高、体重、腰围和血压）、既往病史以及健康行为（包括吸烟情况），使用WHO的STEPwise方法通过非传染性疾病风险因素监测问卷进行评估。26 血压测量遵循AHA指南，在安静房间中双脚平放在地面休息5分钟后测量；使用半自动研究级振荡血压计（Omron HEM 907）获得两项测量值，并取平均值进行分析。27,28 心电图使用Nasiff CardioCard PC机器获取，并由专家解读。对所有收缩压（SBP）≥140 mm Hg、舒张压≥90 mm Hg、心电图异常或有缺血性心脏病或心力衰竭临床怀疑的参与者进行了经胸超声心动图（Sonosite M-turbo超声机器，探头频率为5-1 MHz）检查。29 实验室检测包括血清全血细胞计数、全面代谢谱（Abbott CELLDYN 3200）、肌酐、葡萄糖和脂质（Vitros 250/350）。
**统计分析**
使用Poisson回归计算APOs与多次生育及CVD之间的患病率比（PR），以及心力衰竭和中风的单独模型，采用了稳健的标准误差（SE）。我们针对每个结局运行了两个多变量回归模型：一个最小调整模型，仅包含年龄；一个完全调整模型，包含年龄和CVD风险因素（腰围、高血压、LDL-胆固醇、糖尿病和吸烟状况）。共有46名（4.9%）参与者至少缺少一个风险因素的数据。我们使用多重插补（10次迭代）和所有协变量，在最终分析样本中处理了缺失数据，假设缺失是随机的（mitml R包）。插补模型包括BMI、腰围、年龄（年）、吸烟状况、高血压、糖尿病和APOs及CVD结局。生成了10个插补数据集，每个数据集包含5,000次燃烧迭代和500次插补之间的迭代。结果变量没有缺失数据。所有分析均使用R统计软件（版本4.5.1）进行。
**伦理**
海地心血管疾病队列研究获得了威尔康奈尔医学院和GHESKIO的机构审查委员会批准（WCM 1803019037-27）。所有参与者都同意将其信息用于研究。
**样本特征**
在纳入海地心血管疾病队列的1,746名女性中，1,169人完成了生殖健康问卷。本分析包括1,146人（98%），其数据完整（图1）。女性的中位年龄为44岁（IQR：31-55岁）；有APO史的女性的中位年龄为45岁（IQR：34-55岁），无APO史的女性的中位年龄为42岁（IQR：27-56岁）。大多数参与者生活在极度贫困中，68.0%的人报告收入低于1美元/天，67.0%的人报告失业，46.0%的人仅有小学或更低的教育水平。超过一半（52.0%）的人每周锻炼时间少于150分钟，几乎所有人（83.0%）报告摄入过多食盐。只有2.3%的人报告有吸烟史（表1）。未完成生殖健康调查的女性平均年龄较小（中位年龄38岁，IQR：26-54岁），更可能有中等或更高教育水平（63.0%），并且体重指数（BMI）较低（24.8 kg/m²；IQR：21.6-29.7）。研究纳入流程图
CVD = 心血管疾病。表1. 根据APO病史划分的女性参与者招募特征
整体（N = 1,146）
APO（n = 612，53.4%）
无APO（n = 534，46.6%）
人口统计学特征
年龄，中位数（IQR；范围）：44（31，55）；45（34，55）；42（27，56）
婚姻状况：
单身/未婚：702（61.0%）；333（55.0%）；369（69.0%）
缺失：220
教育水平：
小学及以下：527（46.0%）；281（46.0%）；246（46.0%）
中学及以上：617（54.0%）；329（54.0%）；288（54.0%）
缺失：220
收入：
每天<1美元：780（68.0%）；405（66.0%）；375（70.0%）
每天1-10美元：222（19.0%）；136（22.0%）；86（16.0%）
每天>10美元：142（12.0%）；69（11.0%）；73（14.0%）
缺失：220
就业状况：
失业：771（67.0%）；403（66.0%）；368（69.0%）
缺失：220
健康行为：
体力活动：
≤150分钟/周（低）：589（52.0%）；311（51.0%）；278（52.0%）
>150分钟/周（中等-高）：553（48.0%）；298（49.0%）；255（48.0%）
缺失：431
吸烟状况：
从未吸烟：1,083（95.0%）；572（94.0%）；511（96.0%）
过去吸烟：31（2.7%）；16（2.6%）；15（2.8%）
当前吸烟：26（2.3%）；20（3.3%）；6（1.1%）
缺失：642
盐摄入量：
适量-偏低：189（17.0%）；101（17.0%）；88（16.0%）
偏高：955（83.0%）；509（83.0%）；446（84.0%）
缺失：220
CVD危险因素：
腰围（厘米）：88（78，97）；90（82，98）；85（75，95）
缺失：413
BMI（千克/平方米）：中位数（IQR）：26.7（22.8，30.7）；27.3（24.0，31.1）；25.3（21.9，29.7）
轻度肥胖/正常：446（39.0%）；191（31.0%）；255（48.0%）
中度肥胖（25-30）：375（33.0%）；223（36.0%）；152（28.0%）
肥胖（>30）：325（28.0%）；198（32.0%）；127（24.0%）
高血压：381（33.0%）；231（38.0%）；150（28.0%）
收缩压（SBP）：121（106，141）；122（107，144）；117（105，138）
糖尿病：72（6.3%）；43（7.0%）；29（5.4%）
高胆固醇：182（16.0%）；100（16%）；82（15.0%）
缺失：211
LDL：111（89，136）；113（90，137）；109（88，134）
缺失：281
HIV状况：18（1.6%）；11（1.8%）；7（1.3%）
缺失：341
说明：
APO = 不良妊娠结局；BMI = 体质指数；CVD = 心血管疾病；LDL = 低密度脂蛋白；SBP = 收缩压；USD = 美元。
具有APO的女性与没有APO的女性相比，腰围中位数更高（90厘米 [IQR: 82-98厘米] vs 85厘米 [IQR: 75-95厘米]）。具有APO的女性中，超重（BMI 25-30 kg/m²）或肥胖（BMI >30 kg/m²）的比例更高（分别为61.0% vs 52.0%）。患有APO的女性中，高血压的患病率更高（38.0% vs 28.0%），收缩压中位数也更高（122毫米汞柱 [IQR: 107-144] vs 117毫米汞柱 [IQR: 105-138]）。患有APO的女性中，糖尿病的患病率也高于没有APO的女性（7.0% vs 5.4%）。两组之间的高脂血症患病率相似（16.0% vs 15.0%）（表1）。
在患有CVD的参与者中，APO的患病率较高。
超过一半的参与者（508人，n = 508）报告有妊娠丢失的历史，而在CVD患者中这一比例显著更高（61.0%，n = 95人），而在没有CVD的女性中为50.0%（n = 413人）（P = 0.013）（表2）。相比之下，早产和妊娠并发症的历史在两组之间没有显著差异。大约13%（n = 129）的所有女性报告有早产历史，而在CVD患者和没有CVD的女性之间没有差异（P > 0.9）。同样，23%（n = 241）的女性报告有妊娠并发症的历史，两组之间的比例相当（P = 0.3）。在完成调查的1,146名参与者中，20%（n = 230）有多次妊娠的历史，在CVD患者中这一比例显著更高（表2）。
表2. 生殖特征和常见CVD
整体（N = 1,146，100%）
常见CVD（n = 171，15%）
无常见CVD（n = 975，85%）
P值：
多次妊娠：0
1-2次：154（13%）；13（7.6%）；141（14%）<0.001
3-4次：446（39%）；72（42%）；374（38%）
5次及以上：230（20%）；61（36%）；169（17%）
APO：
无妊娠：154（13%）；13（7.6%）；141（14%）
多次妊娠：992（87%）；158（92%）；834（86%）
0.015
妊娠丢失历史：508（52%）；95（61%）；413（50%）
0.013
数据缺失：173
妊娠并发症历史：129（13%）；21（13%）；108（13%）>0.9
数据缺失：0
0
注：表1中的缩写相同。
妊娠并发症历史包括妊娠高血压、妊娠糖尿病和小于胎龄儿。
在入组时，具有APO的女性中有17.5%患有CVD，而没有APO的女性中这一比例为13.4%（图2）。APO与常见CVD显著相关（年龄调整后PR: 1.50；95% CI: 1.11-2.03；完全调整后PR: 1.41；95% CI: 1.04-1.92）（表3）。
下载：下载高分辨率图像（171KB）
下载：下载完整尺寸图像
图2. 根据APO病史和多次妊娠分层的心血管疾病患病率
APO = 不良妊娠结局；MI = 心肌梗死；其他缩写同图1。
表3. APO与多次妊娠和心脏疾病之间的关联
未调整：
APO和常见CVD：1.30（0.96，1.77）；1.37（0.98，1.92）；1.07（0.52，2.23）
调整年龄后：
APO和多次妊娠：1.47（1.09，1.96）；1.54（1.11，2.12）；1.31（0.63，2.70）
调整年龄+CVD危险因素后：
APO和多次妊娠：1.37（1.02，1.84）；1.44（1.04，1.99）；1.09（0.54，2.22）
多次妊娠：
未调整：2.23（1.67，2.96）；2.30（1.68，3.13）；2.38（1.17，4.84）
调整年龄+CVD危险因素后：
APO和多次妊娠：1.56（1.16，2.1）；1.64（1.19，2.27）；1.32（0.64，2.72）
讨论：
在这项针对海地CVD队列中生活在极度贫困中的女性的横断面研究中，我们发现，即使调整了年龄、高血压、高脂血症、糖尿病、当前吸烟状况和腹部肥胖等因素后，自我报告有APO的女性患CVD的比例仍比没有APO的女性高37%。这种关联主要归因于心脏功能的患病率较高，具有APO的女性患心脏衰竭的风险高出1.44倍。我们的分析还发现，多次妊娠的历史显著增加了患CVD的风险，多次妊娠的女性患CVD的比例比没有多次妊娠的女性高出54%。这些发现表明，APO和多次妊娠与其他人群一样与CVD相关，但CVD中心脏衰竭的高比例与经济较发达国家的人群不同。
我们的发现与高收入国家之前的研究一致，这些研究将APO确定为CVD的独立危险因素。最近的一项系统评价发现，有妊娠丢失、低出生体重、小于胎龄儿和流产病史的患者患CVD的风险增加。然而，大多数先前的研究仅限于多数白人和经济条件较好的队列，尽管在经济条件较差和黑人群体中APO的患病率更高。在“妇女健康倡议”（WHI）这项大型多民族队列中，3.9%的女性患有APO，研究者发现患有APO的女性患动脉硬化性心脏病的比例更高（7.6% vs 5.8%）；值得注意的是，WHI的参与者在入组时年龄为63岁，明显高于海地CVD队列的女性。我们的研究显示，患有APO的女性中APO的患病率更高（17.7%），CVD的患病率也更高，是WHI报告的两倍多；由于其中大部分CVD是心脏衰竭，因此与WHI的比较较为困难。我们队列中APO与CVD之间的关联程度可能有多种因素，可能反映了共同的危险因素而不是直接的因果关系。我们的队列中存在一些共同的病理生理机制，如孕前因素（包括肥胖、早期高血压和慢性压力），这些因素可能导致APO和CVD的发病率增加。
在“nulliparous Pregnancy Outcomes Study: Monitoring Mothers-to-Be”（nuMoM2b）中，孕早期心血管健康状况较差会增加APO的风险，支持孕前或孕早期的心脏代谢风险可能促进APO的发展和CVD的观点。先前研究中报告的CVD风险增加很大程度上是由于后来发展出的传统心血管危险因素（如高血压）。在我们的队列中，调整年龄和传统危险因素（如高血压）后，APO与CVD之间的关联减弱，支持了这一假设。此外，我们的队列中普遍存在的贫困等社会决定因素可能导致APO和CVD的高发病率。
在我们的队列中，24%的女性自我报告有妊娠丢失的历史，尽管这一数字也包括妊娠糖尿病和小于胎龄儿的情况。CVD与妊娠丢失之间的联系是研究的重点。研究表明，妊娠丢失与心肌梗死之间存在关联。在多个队列中观察到，多次妊娠历史与CVD的风险增加有关。我们的发现扩展了当前对妊娠丢失和CVD的认识，揭示了海地女性中APO和CVD的高发病率。基于横断面研究的结果表明，未来队列研究应进一步明确这些结局的发生风险。先前的研究，包括弗雷明汉心脏研究和国家健康与营养调查国家流行病学随访研究，已经表明多产与每次分娩后心血管疾病（CVD）风险的持续增加有关。62, 63, 64, 65 多民族动脉粥样硬化研究（Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis）纳入了28%的黑人女性，结果显示五次或更多次怀孕与较差的心血管健康状况相关，这是根据美国心脏协会的生命简单7指标（AHA Life’s Simple 7）来衡量的。8 其他研究也表明，这种关联通常是通过高血压和肥胖及糖尿病等代谢紊乱来介导的；我们的队列中高血压和肥胖的负担较高。66 分娩次数与心力衰竭之间的联系也被归因于与怀孕相关的生理变化，如左心室质量和收缩末期容积的增加，67 或代谢变化，如持续的累积体重增加、脂肪堆积以及血脂谱的负面变化，68,69 以及性激素的变化，包括向更具雄激素特性的性激素谱转变。70,71 然而，应考虑健康的社会决定因素，如社会经济因素的影响，因为先前的研究显示无论男女，较高的分娩次数都与心血管疾病风险增加有关。72 这代表了一个实施挑战，即需要及早发现有APO病史和多产史的女性的心血管疾病，以预防长期并发症，特别是心力衰竭。73,74
**研究的优点和局限性**
我们的研究强调了特定背景下的研究在理解生殖健康与心脏病之间相互作用方面的重要性。据我们所知，这是第一项将自我报告的APO病史与海地或极度贫困环境中的心血管疾病联系起来的横断面研究。此前在这一领域的研究由于缺乏对黑人个体的纳入而受到限制，而黑人往往更容易受到APO的影响。研究的优点包括使用了海地心血管疾病队列，其使用的心血管疾病结局与其他国际队列相似，并且采用了类似于国家健康与营养调查的生殖问卷。19 研究也存在一些局限性，例如生殖健康因素是自我报告的，可能会受到回忆偏差的影响，尽管先前的研究已经验证了自我报告的生殖健康特征的有效性。75, 76, 77, 78 尽管在已有心血管疾病病史的女性中回忆偏差的可能性不能排除，但由于这种关联尚未被广泛认识，因此在她们中的影响可能不那么明显。尽管进行了年龄分层分析，但我们的研究仍可能受到Neyman偏差的影响，即排除了在入组前多年死亡的女性病例，从而可能低估了观察到的关联程度。这一点在海地的碎片化医疗系统中尤为重要，因为患有严重APO或心血管并发症的女性的早期死亡率较高，可能导致低估APO与心力衰竭之间的真实关联。海地的围产期心肌病发病率是世界上最高的之一，这也可能进一步低估这种关联。13 一个显著的局限性是我们没有足够的统计能力来单独分析每种APO，因为每种APO对心血管疾病的影响不同。在描述妊娠丢失时，我们也无法区分死产和流产（无论是自发的还是其他原因）。这种精确度的缺乏可能会掩盖与这些不同APO和心血管疾病之间的相关关系。我们还需要关于复发情况的数据，因为研究表明同一女性多次出现APO会导致更严重的心血管疾病结局，并且缺乏每种独立APO的临床特征数据，例如，更严重的妊娠期高血压类型与更高的心力衰竭风险相关。我们也没有调整哺乳情况；然而，大多数参与者报告了哺乳，但我们缺乏关于哺乳时间和 exclusivity（例如混合喂养）的数据，这限制了我们评估哺乳模式的影响能力。79 该研究是横断面的，未设计用来确定因素与心血管疾病发生之间的因果关系。
**结论**
我们证明了在海地，APO与心血管疾病之间存在横断面关联，表明APO可能是该人群中心血管疾病风险的重要标志物。像海地这样的低收入国家（LICs）往往缺乏诊断和治疗心血管疾病的手段，因为其医疗保健体系不发达。APO可以作为女性心血管疾病风险的低成本标志物，可用于筛查和一级预防。然而，需要进行前瞻性纵向研究来确定这些关联是否反映了因果路径或共享的潜在风险。
**展望**
**医学知识能力**：APO越来越被认为是心血管疾病的重要风险因素。然而，在多样化的人群中，尤其是在低收入国家，APO和心血管疾病的发病率都很高，相关数据仍然有限。在这项针对海地心血管疾病队列女性的横断面研究中，我们观察到有APO病史或多产史的女性中心血管疾病（尤其是心力衰竭）的发病率较高。值得注意的是，该队列女性的中位年龄在40多岁，明显低于高收入国家心力衰竭患者的典型年龄（70多岁）。
**转化医学前景**：海地心血管疾病队列中女性的APO发病率和心血管疾病发病率高于高收入国家中的其他队列，且主要以心力衰竭为主。需要进一步的研究来了解低收入国家中携带APO的女性早期发展为心血管疾病的机制。这一点至关重要，因为预计在美国和低收入国家，心血管疾病和APO的发病率都将上升。
打赏
