更绿色的红色染料合成方法。随着氯化有机溶剂的使用日益受限，我们提出了一种可持续的卟啉合成方案，以促进实验向更加可行、安全和环保的方向转变。在这里，我们介绍了一种简便的流量辅助方法，用于可持续合成40种meso-取代的平面卟啉，包括A4型、A2型和trans-A2B2型，以及10种dodecasubstituted非平面卟啉。我们采用了一种可持续的合成方法，通过将连续搅拌反应器（CSTR）与传统的 Batch 氧化过程相结合，节省了高达90%的氯化溶剂，并大幅减少了废物的产生。这种方法成为了可持续性发展的焦点。
“卟啉化学中的可持续方法合成工具箱”符合联合国可持续发展目标（Sustainable consumption and production patterns）的第12项。21世纪议程第20章的目标之一是防止或减少危险废物的产生。在卟啉化学中，合成过程中产生的大部分危险废物都是氯化溶剂。我们通过减少合成所需的溶剂体积来限制危险废物的产生。通过将连续搅拌反应器（CSTR）与传统的 Batch 氧化步骤相结合，我们减少了高达90%的氯化溶剂用量。
在化学反应中减少溶剂的使用是绿色化学的十二个原则之一，也是联合国提出的绿色和可持续化学的十个目标之一。具体来说，美国化学学会绿色化学研究所于2005年将寻找氯化溶剂的替代品确定为绿色化学研究的关键领域之一。尽管目前还没有找到适合替代二氯甲烷（DCM）及其同系的完美替代品，但强烈建议限制其使用。例如，自2010年以来欧盟对DCM在某些工业应用中实施了限制（参考文献5），美国环境署也在2024年禁止了大部分DCM的用途。
大环化合物是一类应用于传感、催化、医药、化妆品、农业和纳米技术的功能性分子。它们的合成需要高稀释度以促进环化反应而非线性产物的形成。这被称为高稀释原则，其影响可以通过实验设计、伪稀释和催化等方式来规避。
卟啉是芳香族四吡咯大环化合物。meso-取代的卟啉，如5,10,15,20-四苯基卟啉（H2TPP，图1），是人工合成染料，与天然存在的卟啉类物质如血红素B、叶绿素a或维生素B12（图1）相对应。由于其易于合成以及多样的化学和物理性质，meso-取代的卟啉被广泛视为催化、量子技术、分子探针、超分子组装、染料敏化太阳能电池、修复、成像、光动力疗法以及其他生物医学领域的研究目标。
图1展示了叶绿素a、血红素B、5,10,15,20-四苯基卟啉（H2TPP）和维生素B12的结构。或许研究最深入且应用最广泛的卟啉合成方法是两步法：首先在酸性条件下将醛类与吡咯类化合物缩合，然后再氧化四吡咯大环。第一个通用的卟啉合成方法最初由Rothemund报道，并由Adler进一步发展，该方法需要高温和酸性或碱性溶剂等苛刻条件（见表1）。
卟啉合成方法的比较：
- Rothemund方法：使用吡啶和丙酸作为溶剂，无需催化剂。
- Adler–Longo方法：使用吡啶和丙酸作为溶剂，需要BF3·Et2O或TFA作为催化剂。
- Lindsey方法：使用吡啶和丙酸作为溶剂，BF3·Et2O和TFA作为催化剂。
通过Rothemund或Adler方法合成的卟啉通常会含有相应的氯化合物（<10%）；使用强氧化剂如2,3-二氯-5,6-二氰基苯醌（DDQ）处理可以避免这一问题。Lindsey的方法是在酸化的氯化溶剂中，在温和的室温条件下进行环化反应，然后进行氧化。目前，Lindsey方法是合成meso-取代卟啉（包括A4型和dodecasubstituted型）最温和且最有效的方法，产率较高且对功能团的耐受性更强。
Lindsey方法是学术界和工业界标准的卟啉合成方法。该方法的主要缺点是需要大量的氯化溶剂，反应物浓度需达到1–100 mM才能促进环化反应而非线性副产物的形成，这存在可持续性问题。为了克服这一问题，过去二十年开发了使用微波辐射和机械化学的方法，以及使用离子液体作为溶剂的新合成协议。最近，有两篇关于连续流技术在卟啉合成中应用的论文发表，分别是Gonsalves方法和Lindsey方法的改进版本。尽管如此，卟啉合成在可持续性方面仍有改进空间：减少所需溶剂体积、使用绿色溶剂以及开发无溶剂合成方法是未来的发展方向。在本研究中，我们在初步研究的基础上，提出了一种在Lindsey条件下使用连续搅拌反应器（CSTR）的半连续合成方法，显著提高了反应物的浓度（10倍），不仅提高了产率，还减少了氯化溶剂的用量（高达90%）。
**材料与方法**：
- 二吡咯甲烷5c和5d（方案4）购自Frontier Scientific。
- 使用Supelco Silica Gel（孔径60 Å，230–400目；Merck）进行了柱色谱分离。
- CSTR辅助合成使用Asynt fReactor和五个2 mL模块（总反应器体积10 mL）进行。
**合成工艺**：
- 对于A4型卟啉的合成：
- 将吡咯1（155 µL，2.25 mmol，方案1）和醛类2a–af（2.25 mmol，图S1，SI）的DCM溶液，以及三氟乙酸（TFA，170 µL，2.25 mmol）的DCM溶液，分别加入注射器中，以1 mL min−1的流量注入fReactor。注射完成后，再向反应器中泵入10 mL DCM以完全冲洗掉粗卟啉前体3a–af（方案2）。
- 向混合物中加入DDQ（450 mg，2.00 mmol）粉末，室温下搅拌1小时，然后用三乙胺（TEA，300 µL，2.25 mmol）中和，随后倒在短硅胶柱上。卟啉4a–af（方案2）用DCM（50 mL）洗脱，并用正己烷或甲醇沉淀得到紫色晶体。
- 对于A2和trans-A2B2型卟啉的合成：
- 将二吡咯甲烷5a–f（0.75 mmol，方案4）和醛类2a–af（0.75 mmol，图S1，SI）的DCM溶液，以及TFA（57 µL，0.75 mmol）的DCM溶液，分别加入注射器中，以1 mL min−1的流量注入fReactor。注射完成后，再向反应器中泵入10 mL DCM以完全冲洗掉粗卟啉前体6a–af（方案4）。
- 对于2,3,5,7,8,10,12,13,15,17,18,20-dodecasubstituted型卟啉的合成：
- 将3,4-二乙基吡咯9（135 mg，1.10 mmol，方案5）和醛类2a–af（1.10 mmol，图S1，SI）的DCM溶液，以及对甲苯磺酸（TSA，209 mg，1.10 mmol）的DCM/MeOH（10 mL，99 : 1，v/v）溶液，分别加入注射器中，以1 mL min−1的流量注入fReactor。注射完成后，再向反应器中泵入10 mL DCM以完全冲洗掉粗卟啉前体10a–af（方案6）。
- 向混合物中加入DDQ（750 mg，3.30 mmol）粉末，室温下搅拌1小时，然后用TEA（150 µL，1.1 mmol）中和。粗卟啉11a–s（方案6）通过甲醇沉淀得到绿色固体，再从KOH/EtOH 0.4% w/v溶液中重结晶得到棕色/紫色晶体的“游离碱”形式。
**结果与讨论**：
- 为了限制卟啉合成所需的氯化溶剂体积，我们设计了半连续工艺，并使用CSTR（连续搅拌反应器）辅助反应。首先，在流体内将醛类2a–af（图S1）与吡咯1进行缩合。由于DDQ在氯化溶剂中的溶解度较低，在线氧化会违背减少卟啉合成中氯化溶剂需求的目标，因此选择了DDQ作为氧化剂（而非其较弱的四氯化衍生物p-氯苯胺）。氧化和中和步骤都在批次模式下进行。
**优化**：
- 选择的模型反应是吡咯1与苯甲醛2a的缩合，由TFA催化，随后用DDQ氧化并用TEA中和，生成“游离碱”5,10,15,20-四苯基卟啉（4a，方案1）。反应物（吡咯1和醛类2a）的用量为1 : 1摩尔比。优化了缩合条件的流动速率和反应物浓度，浓度范围从0.02 M开始（批次缩合的典型浓度），最终增加到c = 1.00 M（浓度提高了50倍）。对于每个浓度，我们测试了四种不同的流动速率，以评估停留时间对产率的影响。表2列出了缩合、氧化和中和（即“游离碱”卟啉4a）的纯产物产率。表2
CSTR辅助合成4a的优化
条目 浓度 [M] 流速 [mL min−1] 收率 [%]
1 0.02 0.5 15
2 0.02 1.0 12
3 0.02 1.5 10
4 0.02 2.0 9
5 0.05 0.5 22
6 0.05 1.0 16
7 0.05 1.5 15
8 0.05 2.0 11
9 0.10 0.5 27
10 0.10 1.0 24
11 0.10 1.5 23
12 0.10 2.0 20
13 0.15 0.5 30
14 0.15 1.0 30
15 0.15 1.5 29
16 0.15 2.0 29
17 0.20 0.5 28
18 0.20 1.0 28
19 0.20 1.5 27
20 0.20 2.0 25
21 0.30 0.5 27
22 0.30 1.0 26
23 0.30 1.5 24
24 0.30 2.0 24
25 0.50 0.5 22
26 0.50 1.0 20
27 0.50 1.5 20
28 0.50 2.0 19
29 1.00 0.5 12
30 1.00 1.0 12
总体而言，此次优化得到的收率在9%到30%之间（见表2，条目4以及条目13和14）。有趣的是，将反应物的浓度从标准批次条件（c = 0.02 M）提高到10倍（c = 0.15, 0.20 M）时，获得了最佳结果；在c = 0.02 M时记录的最高收率为15%（条目1），而最佳总体收率为30%（c = 0.15 M，条目13和14）。继续提高反应物浓度至c = 1.00 M时，未观察到进一步的改善——不出所料，孤立产物的收率逐渐下降至28%（条目17）、27%（条目21）、22%（条目25）和13%（条目31、32）。对于内流缩合反应，最佳的反应物浓度为0.15 M。在低浓度（0.02–0.10 M，表2中的条目1–12）下，流速和停留时间对5,10,15,20-四苯基卟啉4a的收率影响显著。在这里，将流速从2.0 mL min−1降低到0.5 mL min−1分别在0.02 M、0.05 M和0.10 M时使得收率提高了6%、12%和7%。随着反应物浓度和停留时间的增加，最高收率分别达到了15%、22%和27%（条目4、8、12）。在更浓的反应混合物中（0.15–1.00 M），停留时间对H2TPP（4a）的孤立收率影响可以忽略不计，其收率仅相差3–8%（条目17、21、25和28）。因此，我们得出结论：在酸性催化下，醛类和吡咯类物质进行内流缩合的最佳流速为1.0 mL min−1，对应的停留时间为15分钟。确定了反应物的最佳浓度和流速后，我们研究了卟啉合成中常用的其他溶剂——乙腈（MeCN）作为非氯化替代品，以及CHCl3（表3）。反应在c = 0.3 M浓度和1.0 mL min−1流速下进行。在MeCN中未检测到产物（条目1），而在CHCl3中的收率为10%——比DCM中的收率（条目2和3）低2.5倍以上。尽管DCM的挥发性更强，但根据CLP法规，CHCl3对健康的危害性更大。因此，我们选择了CHCl3作为这种合成方法更有前途的溶剂。
表3
4a合成的溶剂筛选
条目 浓度 [M] 流速 [mL min−1] 溶剂 收率 [%]
1 0.30 1.0 MeCN 0%
2 0.30 1.0 CHCl3 10%
3 0.30 1.0 DCM 26%
接下来，我们使用了Lindsey方法中作为催化剂的其它酸进行了实验，即三氟化硼乙醚（BF3·Et2O）和对甲苯磺酸（TSA）。这两种酸都促进了缩合反应，但它们的效果都不如TFA：BF3·Et2O的收率为17%（表4中的条目1），TSA的收率为25%（条目2）。此外，我们还研究了所用酸催化剂的数量对收率的影响，以TFA为例。将酸的量减少到0.5 eq时，收率下降到8%（条目4）；而使用2.0 eq的TFA时，收率仅从30%增加到34%（条目5）。这一结果与Parveen等人报告的4a的31%收率一致。鉴于TFA数量增加100%仅使收率提高了有限幅度（条目5），我们得出结论：在CSTR反应器中，1.0 eq的TFA是醛类与吡咯缩合的最佳催化剂。综合来看，在高浓度下使用Lindsey条件进行流动辅助合成卟啉的最佳条件为：反应物浓度c = 0.15 M，DCM作为溶剂，流速为1.0 mL min−1，使用1.0 eq的TFA。这些优化条件所需的DCM用量减少了7.5倍（对于c = 0.15 M的卟啉合成）。此外，进一步减少溶剂用量还可以在不显著影响收率（从30%降至28%）的情况下，将DCM用量减少到批次条件下的十分之一（使用c = 0.20 M时的用量）。
范围与限制
在确定了最佳反应条件和流速后，我们接下来探究了合成范围。我们选择了携带电子供体和受体基团的多种单取代、寡取代和全取代苯甲醛，以及多芳香族、杂环和脂肪族醛类（见图S1，方案2）。最佳收率是在使用活性苯甲醛进行缩合时获得的，例如4-叔丁基苯甲醛2d（收率43%）、4-甲苯醛2b（收率33%）和3,5-二叔丁基苯甲醛2q（收率33%）。从2a开始，4a的收率为31%。与异构茴香醛2e和2i的反应分别获得了5,10,15,20-四(4-甲氧基苯基)卟啉（收率26%）和5,10,15,20-四(3-甲氧基苯基)卟啉（收率24%）。苯甲醛邻位存在大体积取代基会对收率产生负面影响，例如5,10,15,20-四(2-甲氧基苯基)卟啉4l和5,10,15,20-四(2,6-二甲氧基苯基)卟啉4n的收率分别为8%和4%，它们分别是由2l和2n醛类合成的。虽然p-溴苯甲醛2c的相应卟啉4c的收率为20%，但其间位和邻位异构体的卟啉4h和4k的收率均仅为7%。有趣的是，尽管文献中报道在Adler–Longo和Lindsey条件下这些卟啉的批次合成收率中等，但在本方法中未能分离出4f和4g。2,6-二氟苯甲醛2m和2,4,6-三氟苯甲醛2t生成的卟啉（分别收率4m和4t）的收率低于文献中的报道。与其他方法相比，邻位带有大体积取代基的苯甲醛在缩合中的低收率直接是由溴原子和氟原子以及甲氧基引起的空间位阻造成的。卟啉4k和4l是以分级异构体的形式获得的。
多芳香族醛类，如萘醛2y、4-甲氧基萘醛2z、9-芴甲醛2ab、9-蒽醛2aa和1-芘醛2ac与吡咯进行缩合，生成了在双光子吸收和纳米材料中有应用的π富集卟啉，但效果中等。5,10,15,20-四(1-萘基)卟啉4y和5,10,15,20-四(4-甲氧基-1-萘基)卟啉的收率分别为27%和20%，而芴醛和芘醛2ab和2ac生成的卟啉的收率分别为16%和8%。不出所料，空间位阻较大的5,10,15,20-四(9-蒽基)卟啉4aa未能从反应混合物中分离出来。先前尝试在Rothemund条件下合成这种卟啉的收率仅为0.2%；在改进的Rothemund条件下（在吡啶和冰醋酸中）收率为0.4%；而在卡宾醇路线中收率为2.6%和4%。在杂环衍生物中，四(2-呋喃基)卟啉4w的收率为14%，而5,10,15,20-四(1-甲基-2-咪唑基)卟啉4x未能分离出来。为了进一步展示这种方法的广泛应用性，我们还包括了三种脂肪族醛类。这些醛类通常比芳香族醛类的收率低。戊醛2ad和异丁醛2ae生成的卟啉收率为8%，但戊二醛2af未能生成5,10,15,20-四(叔丁基)卟啉4af。卟啉4d、4w、4z和4ae的收率超过了文献中报道的批次方法的结果。根据Lindsey方案，4b、4i、4q、4ab和4ac的收率与文献中的结果相当。这种方法与传统卟啉合成方法得到的收率进行了详细比较。这种方法的局限性在于，醛类的甲酰基附近的大体积取代基会阻碍或阻断缩合反应。例如，对于间甲酰基醛类2u、2,6-二甲基苯醛2o、2,6-二氯苯醛2p和2,4,6-三甲基苯醛2v，相应的卟啉4u、4o、4p和4v未能分离出来。总之，我们制备了21种5,10,15,20-四取代卟啉，收率在4%到43%之间。这一系列的收率与Parveen等人的报告一致，但由于范围有重叠，无法进行精确数值比较。
A2和trans-A2B2卟啉
A2B2卟啉（包括A2卟啉，见图2）因其在非线性光学、染料敏化太阳能电池和光动力疗法中的应用而备受关注。与A4卟啉相比，A2B2卟啉的对称性降低，使其能够结合具有不同化学性质的取代基和官能团，从而展现出显著的特性。不过这种优势是以更为繁琐的多步骤合成过程为代价的。trans-A2B2卟啉是通过[2 + 2]缩合反应合成的，也称为MacDonald缩合，其中无仲位或仲位取代的二吡咯methane（例如方案3中的5a）与醛类在酸的催化下缩合形成卟啉前体6a，然后进一步氧化为卟啉7a。我们测试了专为A4卟啉开发的流动辅助方法在合成模型A2卟啉5,15-二苯卟啉（7a, H2DPP）中的适用性。在保持优化条件（浓度c = 0.15 M，流速1 mL min−1，催化剂使用量1.0 eq TFA）的情况下，我们以27%的收率分离出了H2DPP 7a（见方案3）。
CSTR辅助合成7a（H2DPP）。由于[2 + 2]缩合通常在较高浓度下进行，我们预计降低反应物浓度会提高H2DPP的收率。实际上，当浓度分别为c = 0.10、0.07和0.05 M时，记录的收率逐渐增加到29%、31%和35%（见表5，条目2、3和4）。进一步稀释到c = 0.03和0.01 M时，收率分别下降到19%和17%（条目5和6）。与上述A4卟啉的情况类似，偏离1.0 eq TFA的使用量并未提高收率：0.5 eq的酸产生的H2DPP收率为26%（条目7），而2.0 eq的TFA仅产生了9%的卟啉（条目8）。综合考虑，在最佳条件下，使用TFA作为催化剂，在二氯甲烷中，流速为1.0 mL min−1时，[2 + 2]缩合反应生成A2和trans-A2B2卟啉的收率为35%。虽然H2DPP的孤立收率低于传统批次条件下的收率，但我们优化的CSTR辅助方法仅使用了10%的DCM体积，大幅降低了卟啉合成的环境成本。
A2B2卟啉（包括A2卟啉，见图2）的合成优化
条目 浓度 [M] 流速 [mL min−1] TFA使用量 收率 [%]
1 0.15 1.0 1.0 27%
2 0.10 1.0 1.0 29%
3 0.07 1.0 1.0 31%
4 0.05 1.0 1.0 35%
5 0.03 1.0 1.0 19%
6 0.01 1.0 1.0 17%
7 0.05 1.0 0.5 26%
8 0.05 1.0 2.0 9%
范围与限制
我们在流动辅助的MacDonald [2 + 2]缩合条件下，使用了优化的条件来合成两种具有不同取代模式的卟啉库：A2卟啉是通过醛类与无仲位二吡咯methane 5a的缩合得到的；而trans-A2B2卟啉则是由仲位取代的二吡咯methanes 5b–f缩合得到的（见方案4）。
CSTR辅助合成A2和trans-A2B2卟啉的范围与限制文献中报告了灰色字体的产率，这些数据来源于批量合成。65a Alder–Longo方法的文献产率。b 文献中未报告产率。与Lindsey缩合反应类似，3,5-二叔丁基苯甲醛2q在最高产率下产生了卟啉7q，产率为42%，接近批量合成的产率（48%）。64 这是唯一一种产率高于H2DPP 7a的A2卟啉，H2DPP的产率为35%。对甲苯甲醛2b和对叔丁基苯甲醛2d分别产生了7b和7d，产率分别为20%和18%，而对于对硝基苯甲醛2f，产率显著下降（3%）。异丁醛2ae作为一种脂肪族化合物的例子，产率为16%。5,15-二(2,6-二氟苯基)卟啉7m的产率为26%，但是与更 Hindered的邻位醛类化合物，即间甲基醛2u和2,6-二甲氧基苯甲醛2n的反应，未能产生预期的卟啉7u和7n。与A4卟啉4w不同，杂环结构的5,15-二(2-呋喃基)卟啉7w没有形成。此外，用多环芳烃取代的A2卟啉的形成也受到了阻碍，无论是萘基卟啉7y还是蒽衍生物7aa都未能分离出来。在第二部分的研究中，苯甲醛2a与一系列间位取代的二吡咯烷进行了[2 + 2] MacDonald缩合反应，例如5-苯基二吡咯烷5b、5-(4-溴苯基)二吡咯烷5c、5-(4-硝基苯基)二吡咯烷5d和5-(4-羧基甲基苯基)二吡咯烷5f。然而，在优化条件下（表5），粗混合物中仍含有未反应的二吡咯烷。因此，流速被调整到0.5 mL min−1，以延长反应时间并确保反应完全进行。令人欣慰的是，这一修改有助于实现原料的完全消耗。使用芳基取代的二吡咯烷5b–f，分别以28%、20%、11%和5%的产率生成了四芳基卟啉4a、8c、8f和8g。这些值低于之前报道的相应卟啉的批量合成产率。59,66 在流式条件下，8ag没有生成。在这些实验中没有观察到结构混乱的情况。59
十二取代卟啉
考虑到十二取代卟啉的独特性质及其在传感、有机催化和光催化中的应用潜力，我们关注了第三类化合物——5,10,15,20-四芳基-2,3,7,8,12,13,17,18-辛基卟啉（H2OETAP）。据我们所知，这是首次使用流式辅助方法合成十二取代卟啉的方法。优化
我们优化了苯甲醛2a与3,4-二乙基吡咯9的缩合条件，随后对卟啉前体10a进行批次氧化并中和（方案5）。根据在不同流速下观察到的4a产率的递增差异（表6），我们采用了恒定流速1.0 mL min−1。关于十二取代卟啉的合成方法的研究远少于其四取代对应物。有趣的是，用于H2OETAP合成的标准酸催化剂BF3·Et2O，在连续流式条件下并未促进大环化形成所需的卟啉前体10a，使用0.1和0.5当量的BF3·Et2O时产率为0%（表6，条目1–3）。随后我们尝试了三氟乙酸（TFA），但在c = 0.01、c = 0.05和c = 0.1 M的条件下均未形成大环（条目4–6）。令人欣慰的是，对甲苯磺酸（TSA）被发现是这种缩合反应的合适催化剂（条目7–13）。方案5
CSTR辅助合成的11a（H2OETPP）。表6
CSTR辅助合成11a的优化
参数
酸
甲醇 [%v/v]
浓度 [M]
产率 [%]
1a
BF3·Et2O
0
0.010
0
2a
BF3·Et2O
0
0.100
0
3b
BF3·Et2O
0
0.010
0
4
TFA
0
0.010
0
5
TFA
0
0.050
0
6
TFA
0
0.100
0
7
TSA
0
0.010
0
8
TSA
0
0.050
6
9
TSA
0
0.100
16
10
TSA
0.1
0.050
10
11
TSA
1.0
0.050
20
12
TSA
1.0
0.100
30
a
使用了0.1当量的BF3·Et2O。
b
使用了0.5当量的BF3·Et2O。使用1.0当量的TSA时，在c = 0.05 M浓度下，卟啉11a的产率为6%（表6，条目8）；在c = 0.1 M浓度下产率为16%（表6，条目9）；在典型的批次浓度c = 0.01 M时，未能分离出卟啉11a（条目9）。TSA在DCM中的低溶解度是这些实验中的一个显著限制。因此，我们研究了甲醇作为增溶剂的影响。当使用0.1%（v/v）的甲醇时，分离产率显著提高，从6%增加到10%（条目8和10）。当使用1%的甲醇时，产率增加了2倍（条目11）。基于这些令人满意的结果，我们评估了反应物浓度对产率的影响，同时考虑了减少卟啉合成所需氯化溶剂体积的目标。令人高兴的是，在c = 0.1 M时，卟啉11a的产率为30%（条目12）；但在c = 0.2 M时，产率下降到21%（条目13）。因此，十二取代卟啉的合成优化条件包括使用TSA作为酸催化剂，在DCM/甲醇中浓度为0.1 M，体积比为99：1，流速为1.0 mL min−1。由于迄今为止尚未使用对甲苯磺酸合成十二取代卟啉，我们使用TSA进行了2,3,7,8,12,13,17,18-辛基-5,10,15,20-四苯基卟啉（11a, H2OETPP）的批量实验；然而，在低浓度（c = 0.01 M）和高浓度（c = 0.1 M）下均未分离出大环产物。范围和限制
与平面卟啉相比，十二取代的非平面卟啉在合成、功能化和应用方面相对较少被探索。此外，卟啉中的显著非平面畸变大大增强了其碱性。这种环状扭曲使得吡咯亚胺氮原子极易发生核质子化。在实际应用中，H2OETAP通常以双阳离子盐的形式分离出来，需要强碱来分离‘自由碱’配体。在TSA催化的缩合之后，我们使用一系列醛类和3,4-二乙基吡咯9合成了十种十二取代卟啉（方案6）。在这个库中，卟啉11e的产率最高（45%），比文献中先前报道的产率高出2%，比相应的平面卟啉4e（26%，方案2）高19%，且在流动条件下合成。电子结构相似的H2OETPP 11a和八乙基四对甲苯基卟啉11b的产率分别为30%和29%，后者在文献中没有类似的报道。3,5-二甲氧基苯甲醛2r和3,5-二溴苯甲醛2s分别以良好的产率（29%和35%）生成了相应的卟啉11r和11s。然而，与3,5-叔丁基苯甲醛2q反应的产率仅为6%，比批量合成的产率低10%。同样，对叔丁基苯甲醛2d仅生成了2%的卟啉11d双阳离子盐。11d是该系列中唯一以双阳离子形式分离出来的卟啉，可能是由于卟啉核心的碱性增强所致。对溴苯甲醛2c和对溴苯甲醛2h分别生成了11c和11h的20%和19%；非平面仲衍生物11c的产率再次高于平面衍生物4h（7%，方案2）；而对溴苯甲醛2k作为起始原料时，产率仅为2%，可能是由于反应原子附近的空间位阻增加。取代吡咯Cβ位置的烷基可能会显著增强这种效应；在五种邻位取代醛类中，只有11k被分离出来。烷基醛2ad和2ae、糠醛2w和对硝基苯甲醛2f以及邻位受阻的苯甲醛2m、2n、2p未能生成相应的卟啉11f、11m、11n、11p、11w、11ad和11ae（方案6），这与批量合成的结果相反。
CSTR辅助合成十二取代卟啉的范围和限制。文献中报告了灰色字体的产率，这些数据来源于批量合成。b化合物以双阳离子盐的形式分离出来。c对于卟啉11a和11k，获得了单晶X射线结构，详细的精修信息和分析在补充信息中提供（CCDC: 2521006和2521007）。E因子
为了验证我们的方法是否可持续，我们计算了本手稿中提出的协议的E因子（环境影响因子），并将其与批量协议的相应值进行了比较。E因子是用于评估化学反应可持续性的关键指标之一，它考虑了产物形成的有效性以及过程中产生的废物。我们选择E因子作为衡量我们目标的成功标准，即开发一种可持续且多功能的流辅助卟啉合成方法，减少环化所需的氯化溶剂体积。在下面的公式（1）中，废物包括未反应的起始材料、催化剂、溶剂、反应过程中形成的副产品以及后处理中使用的材料和化学品。废物贡献的详细分析在补充信息中披露（表S1）。
表7展示了本项目开发的协议与文献中批量协议相应的E因子的比较。所有值均以4a（H2TPP）、7a（H2DPP）和11a（H2OETPP）合成为例。工业中精细化学品的E因子范围为5–50。7a 在卟啉化学中，传统合成4a（H2TPP）的E因子值介于158（Alder–Longo方法）到2252（Lindsey方法）之间。78 卟啉合成是一个环境负担较重的过程，部分原因是大环化所需的高稀释度，加上酸性条件下常见的副反应。79 通过将流控化学引入缩合步骤，我们成功实现了反应物浓度的提高，这直接转化为对氯化溶剂需求的降低，以及过程中产生的废物量的减少。这种效应通过E因子得到了量化。对于H2TPP 4a、H2DPP 7a和H2OETPP 11a的流式和批量合成，E因子分别降低了48%（从2252降至1180）、38%（从2282降至1416）和35%（从2015降至1314）。反应产率、酸催化剂类型、氧化剂和可能的添加剂对E因子的影响可以忽略不计（表S1）；主要贡献来自合成和纯化过程中使用的溶剂质量。因此，我们的方法中卟啉合成所需溶剂体积减少了90%，这直接转化为可持续性参数的显著改进。表7
卟啉
4a
7a
11a
方法
流动
批量
流动
批量
流动
批量
规模 [mmol]
2.25
0.75
1.10
废物 [g]
130
495
85
251
92
262
产物 [g]
0.11
0.22
0.06
0.11
0.07
0.13
E因子77
晶体学
文献中找到了许多十二取代非平面卟啉的X射线晶体结构示例。74,76,80 然而，许多H2OETAP衍生物通常以双阳离子形式报告，仅有另一个‘自由碱’OETAP的示例之前被报道过（11a，从乙醇KOH中结晶）。81 在这里，报告了‘自由碱’十二取代卟啉11a（来自氘代苯）和11k的X射线晶体结构，其中11k采用了α3β异构构象（图3）。82
图3
（左）晶体中11a的分子结构视图，展示了卟啉核心中的氢键相互作用。为了清晰起见，省略了氘代苯溶剂分子。（右）晶体中11k的分子结构视图，显示了α3β异构体以及卟啉核心中的氢键相互作用。为了清晰起见，省略了卟啉外围的溶剂分子和氢原子。对11a和11k晶体中分子结构的分析揭示了预期的鞍形（B2u）非平面畸变。对于卟啉11k，观察到分子内氢键相互作用（2.29–2.34 Å）存在于相对的烯胺氢原子（N-21和N-23）与相邻的亚胺氮原子（N-22）之间。注意到N-24与CHCl3溶剂分子的氢键有所偏好（图3）。在11a中未观察到这种溶剂结合现象，其中烯胺氢原子（N-21和N-23）与两个相邻的亚胺氮原子（N-22和N-24）之间的氢键为2.29–2.31 Å。与11k的X射线晶体结构相比，通过NSD分析得到的卟啉11a的吡咯环相对于卟啉平面的倾斜角度增加了3.4°。此外，‘自由碱’类似物的总Δoop畸变（定义为24原子大环相对于卟啉平面的平均偏差，Δz = 0）在卟啉11a中为3.48 Å，而在11k中为3.13 Å。将‘自由碱’11k的晶体结构与文献76e中提到的类似Ni(ii)金属化的顺式α2β2异构体衍生物进行比较是困难的，因为这两种卟啉在构象上存在显著差异；尽管如此，‘自由碱’11a的吡咯环倾斜角度比Ni(ii)衍生物小了大约3°，为26°。‘自由碱’类似物的总Δoop畸变比Ni(ii)衍生物小0.64 Å，后者的总Δoop畸变为3.77 Å。然而，由于两种卟啉的异构构象不同，以及结晶和晶体堆积效应的差异，直接比较这两种结构是非常困难的。
结论
总之，我们设计并优化了基于流动的合成方法用于介位取代卟啉的合成，并验证了它们在三种卟啉库中的适用性：A4、反式A2B2（包括A2）和十二位取代的A4卟啉。这些可持续的方法被优化为能够在显著更高的反应物浓度下运行，从而大大减少了卟啉合成所需的氯化溶剂的体积（最多节省90%的溶剂），并且相较于批次合成条件，E值（表征反应效率的参数）显著提高（最多减少了48%）。我们披露了40种卟啉的合成方法及其结构细节。我们希望这一贡献能够对全球的卟啉化学家有所帮助，并促进卟啉及其他化学实验室采用可持续的合成方案。
作者贡献
Karolina Urbańska – 构思、资金获取、方法论研究、项目管理和初稿撰写；Liam Cribbin – 构思、资金获取、研究及初稿撰写；Brendan Twamley – 研究、数据分析；Fiach O Ceallaigh – 研究；Mathias O. Senge – 资源提供、监督及审稿与编辑。
利益冲突
本文不存在需要声明的利益冲突。
数据可用性
支持本文的数据作为补充信息（SI）的一部分提供（包括化合物表征、NMR、HRMS、UV/vis和IR光谱以及精炼细节）。在补充信息中引用的参考文献（参考文献85–118）列在文章的参考文献列表中。补充信息包括化合物表征数据、光谱、CIF文件以及E值计算。详见DOI：https://doi.org/10.1039/d6su00176a。CCDC 2521006（11a）和2521007（11k）包含了本文的补充晶体学数据。
致谢
本项目得到了英国皇家化学学会的可持续实验室资助（授予编号L23-8636817163）以及Taighde Éireann – Research Ireland（授予编号21/FFP-A/9469，PORPHYSHAPE）的支持。
打赏
