**摘要**
**目的**
本研究旨在探讨2型糖尿病中胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）的使用与非动脉炎性前部缺血性视神经病变（NAION）之间的关联，同时考察治疗的时间近期性和累积持续时间。
**方法**
本研究是一项基于全国性登记系统的嵌套病例-对照研究，使用了1996年至2023年的丹麦健康登记数据。在201,776名开始使用二线降糖治疗的二甲双胍患者中，通过出生年份和性别将123例新发NAION病例与4,920名对照组进行匹配（采用发病率密度抽样方法）。条件逻辑回归分析了GLP-1RA使用与近期使用（0-90天；91-365天）及累积使用时间对NAION风险的影响，并对 socio-economic 因素、高血压、高胆固醇血症、睡眠呼吸暂停和糖尿病持续时间进行了调整。
**结果**
在123例NAION病例中，有63例（51.2%）使用了GLP-1RA，而在4,920名对照组中这一比例为1,688例（34.3%）。与使用其他二线疗法相比，使用GLP-1RA的病例NAION发生率更高（HR 2.13，95% CI: 1.43–3.18）。当前使用GLP-1RA的患者NAION发生率也较高（HR 2.28，95% CI: 1.49–3.48），而近期使用GLP-1RA的影响不显著（HR 1.69，95% CI: 0.88–3.25）。在0-6个月的累积使用时间内，未见明显风险增加（HR 0.80，95% CI: 0.32–2.05）；风险在6-12个月（HR 3.63，95% CI: 2.06–6.40）和12-18个月（HR 3.52，95% CI: 1.73–7.17）期间最高。经HbA1c调整后以及在新用户分析中，这一关联仍然成立。
**结论**
GLP-1RA的使用与2型糖尿病患者的NAION发生率增加相关。这种关联具有时间依赖性，在当前治疗期间最为显著，并在累积使用6-18个月后达到峰值。
## 1 引言
非动脉炎性前部缺血性视神经病变（NAION）是50岁以上成人急性视神经梗死的主要原因，可能导致永久性视力丧失（Hathaway等人，2024年；Salvetat等人，2023年）。其发病率估计为每10万人中有2-10例（Foster等人，2024年；Hattenhauer等人，1997年），表现为突发的、无痛的单侧视力丧失并伴有视盘肿胀。目前尚无疗法被证实能有效改善NAION的视力结局（Atkins等人，2010年；Hayreh & Zimmerman，2008年）。因此，治疗主要是支持性的，强调需要识别可调整的风险因素以降低发病或复发的风险。由于GLP-1RA具有降低血糖、减轻体重和改善心肾功能的益处，越来越多地被用于2型糖尿病和肥胖症的治疗（Evans等人，2023年；Lin等人，2021年）。最初有一项中心研究发现semaglutide使用者的NAION风险增加了4.3至7.6倍，但由于转诊偏差，该研究的普遍性受到限制（Hathaway等人，2024年）。后续的流行病学研究结果不一（Abbass等人，2025年；Grauslund等人，2024年；Simonsen等人，2025年）。由于NAION的罕见性、暴露定义的多样性以及GLP-1RA使用者和非使用者在患者特征和联合治疗方面的差异，解释这些结果存在困难。这些不确定性最近在一篇叙述性综述中进行了总结（Amini等人，2025年）。尽管使用时间和累积治疗时间在临床上有重要性，但迄今尚未有研究系统地探讨过这两者与NAION的关联。因此，我们在丹麦开展了一项全国性的嵌套病例-对照研究，以评估GLP-1RA的使用历史（近期性和累积持续时间）与2型糖尿病患者NAION发生之间的关系。
## 2 方法
**2.1 研究设计与研究对象**
我们进行了一项基于登记系统的全国性嵌套病例-对照研究，探讨GLP-1RA暴露与NAION发生率之间的关系。使用以下丹麦国家登记数据：
(1) 丹麦国家患者登记系统，包含自1977年以来所有住院和门诊就诊的信息（Hess，2016年）；
(2) 丹麦国家处方登记系统，记录了自1995年以来所有配药的Anatomical Therapeutic Chemical (ATC) 代码、购买日期、包装规格和单位用量；
(3) 丹麦国家实验室结果登记系统，包含生物标志物测量数据（Arendt等人，2020年）；
(4) 丹麦公民登记系统，包含出生日期和性别信息（Pedersen，2011年）；
(5) 收入统计登记系统，包含经过调整的年收入信息；
(6) 人口教育登记系统，包含根据国际教育标准分类（ISCED）划分的最高完成教育程度信息（Baadsgaard & Quitzau，2011年；Jensen & Rasmussen，2011年）。
研究对象为21岁以上的2型糖尿病患者，通过他们在丹麦国家处方登记系统中的首次二甲双胍处方进行识别。为确保糖尿病治疗的完整病史，仅纳入1996年1月1日或之后确诊的患者。选择这一时间节点是因为处方登记系统从1995年开始，可以捕捉到患者至少一年未使用二甲双胍后的首次处方。我们进一步将研究对象限制为在2007年5月9日或之后开始使用二线降糖治疗的患者——这是GLP-1RA在丹麦首次被批准使用的日期。排除有过任何类型前部缺血性视神经病变（AION）病史的个体。符合条件的研究对象从开始二线治疗之日起，直到移居、死亡、被诊断为巨细胞动脉炎、出现研究结果或随访结束（2023年12月31日）为止。排除了教育或收入信息缺失的记录。研究对象包括接受二甲双胍治疗的丹麦成人2型糖尿病患者。数据来源和定义的详细信息见表S1。
## 2.2 NAION的定义**
研究关注的结局是NAION，根据丹麦国家患者登记系统中记录的ICD-10代码DH470C进行定义。为了区分NAION和动脉炎性AION（AAION），我们设置了30天的诊断窗口：所有记录有DH470C诊断日期的个体都被跟踪观察30天。如果在这段时间内被诊断为巨细胞动脉炎（DM315或DM316），则将AION事件重新分类为AAION，并将该患者从病例集中排除；其余的AION病例被归类为NAION。更多信息见表S1。
## 2.3 GLP-1RA的暴露情况**
GLP-1RA的暴露情况通过丹麦国家处方登记系统中的ATC代码A10BJ、A10AE54、A10AE56进行识别。假设每次配药覆盖60天的治疗期，连续配药间隔小于60天的视为持续使用。超过60天的配药间隔被视为新的治疗阶段。通过汇总每个个体的暴露时间来计算累积使用时长。此外，还根据使用时间的新近程度对患者进行分类：当前使用者（病例指数日期前0-90天内最后一次使用GLP-1RA）或近期使用者（91-365天内使用）。从未使用GLP-1RA的患者（使用其他二线降糖治疗的患者）作为参考组。其他二线疗法也进行了类似分类，详见表S1。
## 2.4 统计分析**
我们对每个分类变量提供了计数和百分比，并使用卡方检验比较组间差异。对于连续变量，我们报告了中位数以及第1和第3四分位数。根据数据分布，使用t检验或Wilcoxon秩和检验比较组间差异。所有被诊断为NAION的个体在病例指数日被识别，并根据性别和出生年份与40名对照组进行发病率密度匹配。所有分析均基于完整病例进行。条件逻辑回归用于估计GLP-1RA使用与NAION之间的风险比率（HR）及95%置信区间（CI）。p值<0.05被认为具有统计学意义。所有模型均调整了病例指数日期时的潜在混杂因素，包括教育水平、收入四分位数、高血压、高胆固醇血症、睡眠呼吸暂停和糖尿病持续时间。为了解决血糖控制对结果的潜在影响，我们对病例指数年份前有HbA1c测量数据的个体进行了敏感度分析。HbA1c根据该年度的平均水平（mmol/mol）分为临床相关的几个范围（Hanas等人，2010年，详见表S1）。为了评估结果的稳健性和减少来自常见使用者的偏倚，我们还对所有二线降糖治疗的新使用者进行了敏感度分析。新使用者定义为在病例指数日期前365天内首次开具任何二线降糖药物的个体，且在该时间段内之前没有二线降糖药物处方。对于每个病例-对照组合，只有当病例和至少一名对照组同时满足新使用者标准时，才保留匹配层。在病例指数日期前1年内GLP-1RA治疗的累积持续时间分析中，将暴露情况重新分类为不同的四分位数，以其他二线治疗的启动者作为参考组。在考虑使用的新近程度时，我们区分了当前使用（病例指数日期前0-90天内最近一次GLP-1RA治疗结束）和近期使用（以其他二线治疗的新使用者为参考）。所有模型均调整了与主要分析相同的协变量，包括社会经济和临床特征。作为敏感度分析，我们使用了90天的处方覆盖期和连续处方之间的间隔来重新定义暴露情况。
## 3 结果**
图1展示了研究人群的选择过程。在1996年至2023年间接受二甲双胍治疗的305,589名2型糖尿病患者中，有233,774人在2007年5月9日或之后开始使用二线降糖治疗，其中201,776人符合纳入标准。在这组患者中，识别出123例NAION病例，并根据性别和出生年份与40名对照组进行发病率密度匹配，最终形成5,043人的研究人群（女性占1,599人[31.7%]，中位年龄[第1至第3四分位数]为66岁[60至74岁]）。图1展示了病例识别过程的流程图。研究人群来自1995年至2023年间因使用二甲双胍而被确定的2型糖尿病成人患者，排除那些在2007年5月9日之前已开始使用其他二线降糖治疗的新使用者。最终符合条件的研究对象分为NAION患者和非NAION患者；NAION病例根据出生年份和性别与对照组以1:40的比例进行匹配。
**3.1 研究人群和基线特征**
表1显示了截至病例指数日期的各特征。表1列出了病例指数日期时NAION病例和匹配对照组的比较人口统计学和临床特征。控制组（n = 4920）
NAION病例（n = 123）
总计（n = 5043）
p值
年龄
中位数（年） [第1四分位数，第3四分位数]
65.6 [59.2, 73.9]
65.7 [59.1, 73.8]
65.6 [59.2, 73.9]
0.99
性别
男性
3360（68.3%）
84（68.3%）
3444（68.3%）
1.0
2型糖尿病持续时间
中位数（年） [第1四分位数，第3四分位数]
7.6 [4.4, 11.0]
8.1 [5.1, 11.8]
7.6 [4.4, 11.0]
0.21
二线治疗开始时的年龄
中位数（年） [第1四分位数，第3四分位数]
61.5 [54.3, 69.9]
60.2 [53.6, 70.2]
61.5 [54.3, 69.9]
0.60
可测得的HbA1c
数量（%）
4230（86.0%）
119（96.7%）
4349（86.2%）
0.001
HbA1c分类（mmol/mol）
正常
（<42）
295（7.0%）
7（5.9%）
302（6.9%）
糖尿病前期
（42–47）
673（15.9%）
16（13.4%）
689（15.8%）
控制良好
（48–52）
861（20.4%）
17（14.3%）
878（20.2%）
中度
（53–63）
1407（33.3%）
38（31.9%）
1445（33.2%）
严重
（64–74）
538（12.7%）
25（21.0%）
563（12.9%）
非常严重
（≥75）
456（10.8%）
16（13.4%）
472（10.9%）
0.08
睡眠呼吸暂停
数量（%）
178–182（约3–4%）
<3（<3%）
180–184（约4%）
0.34
高胆固醇
数量（%）
4312（87.6%）
109（88.6%）
4421（87.7%）
0.85
高血压
数量（%）
2236（45.4%）
66（53.7%）
2302（45.6%）
0.09
降糖药物
GLP-1 RA
数量（%）
1688（34.3%）
63（51.2%）
1751（34.7%）
0.0001
GLP-1 RA使用持续时间
中位数（天） [第1四分位数，第3四分位数]
574 [208, 1260]
513 [291.5, 937.5]
569 [213.5, 1250.0]
0.82
SGLT2抑制剂
数量（%）
1770（36.0%）
38（30.9%）
1808（35.9%）
0.29
SGLT2抑制剂使用持续时间
中位数（天） [第1四分位数，第3四分位数]
347.5 [138.2, 740.5]
586.5 [244, 839]
350.5 [141.8, 742.2]
0.04
DPP4抑制剂
数量（%）
2401（48.8%）
74（60.2%）
2475（49.1%）
0.02
DPP4抑制剂使用持续时间
中位数（天） [第1四分位数，第3四分位数]
545 [213, 1073]
525.5 [153.5, 1363.0]
545 [211.5, 1080.0]
0.82
磺脲类
数量（%）
1885（38.3%）
51（41.5%）
1936（38.4%）
0.54
磺脲类使用持续时间
中位数（天） [第1四分位数，第3四分位数]
610 [244, 1220]
610 [319.0, 1316.5]
610 [244, 1220]
0.67
胰岛素
数量（%）
1432（29.1%）
47（38.2%）
1479（29.3%）
0.04
胰岛素使用持续时间
中位数（天） [第1四分位数，第3四分位数]
794 [244, 1770]
659 [355.5, 1512.5]
777 [247.5, 1761.0]
0.75
其他降糖药物
数量（%）
107（2.2%）
4（3.3%）
111（2.2%）
0.62
其他降糖药物使用持续时间
中位数（天） [第1四分位数，第3四分位数]
313 [111.5, 660.0]
282.5 [99.2, 710.0]
313 [111.5, 660.0]
0.91
**注：**所有变量均测量至每个病例的索引日期。对于对照组，根据匹配的病例分配了相应的索引日期。连续变量使用Wilcoxon秩和检验进行比较；分类变量根据情况使用χ2或Fisher精确检验进行比较。由于暴露病例数量较少，睡眠呼吸暂停的数据范围予以报告。DPP-4是指二肽肽酶-4抑制剂；GLP-1 RA是指胰高血糖素样肽-1受体激动剂；Q1、Q3分别代表第1和第3四分位数。其他降糖药物包括Repaglinide、噻唑烷二酮类和α-葡萄糖苷酶抑制剂，因个体频率较低而归为一类。两组在2型糖尿病持续时间和二线治疗开始年龄上无差异（分别为8.1年 vs 7.6年；p = 0.21；60.2岁 vs 61.5岁；p = 0.60）。病例在病例索引日期前1年内有记录的HbA1c值的比例更高（96.7% vs 86.0%；p < 0.001）。病例和对照组在HbA1c严重程度分布上没有显著差异（p = 0.08）。病例和对照组在睡眠呼吸暂停、高胆固醇和高血压的患病率上相似。病例使用二线降糖药物的比例更高（51.2% vs 34.3%；p < 0.001）。GLP-1RA的累积使用持续时间在两组间无差异（513天 vs 574天；p = 0.82）。病例使用DPP4抑制剂和胰岛素的比例也更高（60.2% vs 48.8%；p = 0.02；38.2% vs 29.1%；p = 0.04；SGLT2抑制剂的使用率在两组间无差异，但累积使用时间更长）。
**3.2 主要分析**
图2显示了GLP-1RA使用与NAION之间的关联。与从未使用GLP-1RA的人相比，使用GLP-1RA的人患NAION的风险显著更高（HR = 2.13，95% CI: 1.43–3.18, p < 0.001）。
**3.3 新用户亚组分析**
图3仅限于新用户，定义为在病例索引日期前一年内首次开始使用二线治疗的人。在新用户分析中，使用GLP-1RA的病例（17例，363例对照）比使用其他二线治疗的病例（20例，980例对照）的NAION率更高（HR = 2.46，95% CI: 1.09–5.57；p = 0.03）。在所有三个模型中，从未使用GLP-1RA的人被用作参考组。第一个模型比较了任何使用GLP-1RA的情况与从未使用的情况；第二个模型将GLP-1RA的使用时间分为近期（≤90天；近期91–365天）；第三个模型根据GLP-1RA的累积使用时间进行分类（0–½年；½–1年；1–1.5年；1.5–2年；>2年）。
**3.4 HbA1c调整和敏感性分析**
为了考虑血糖控制的潜在混杂因素，分析在具有可测得HbA1c数据（119例病例，4230例对照）的亚组中重复进行，并根据HbA1c水平进行了调整。在该亚组中，使用GLP-1RA仍与较高的NAION率相关（HR = 2.09，95% CI: 1.39–3.14，p < 0.001）。调整SGLT2、DPP4和胰岛素后，HR仍为2.16（95% CI: 1.43–3.24，p < 0.001）。定义90天的覆盖期/窗口期后，结果类似。
**4 讨论**
在这项基于全国范围内的注册研究的嵌套病例-对照研究中，我们发现当前使用GLP-1RA的丹麦成人2型糖尿病患者接受二线降糖治疗时，NAION的发生率高于其他二线治疗的患者。当前使用GLP-1RA的患者的NAION发生率大约是其他治疗患者的两倍。这种超额风险在累积使用的最初6–18个月内最为明显。即使长期使用（>2年），这种关联仍然存在。然而，在累积使用时间少于6个月的个体中，这一关联不显著（HR = 0.80，95% CI: 0.32–2.05），但由于暴露事件较少，因此无法确定最低治疗持续时间阈值。
**4.1 发现的调整和稳健性**
病例和对照组在年龄和性别上匹配，并且在二线治疗时和糖尿病持续时间上相当。在调整收入、教育水平、睡眠呼吸暂停、高胆固醇、高血压和糖尿病持续时间后，发现仍然存在，并且排除了常见使用者的影响。即使调整了最近的HbA1c水平，这种关联仍然存在，表明不受血糖控制或生存率的混杂影响。病例和对照组之间最明显的差异在于药物治疗的复杂性。病例更有可能使用GLP-1RA（51.2% vs 34.3%）、DPP4抑制剂（60.2% vs 48.8%）和胰岛素（38.2% vs 29.1%），并且对SGLT2抑制剂的累积暴露时间更长。在敏感性分析中调整后，这些差异并未改变关联结果，支持了主要发现的稳健性。
**4.2 与以往研究的比较**
以往的研究也使用丹麦登记数据来调查GLP-1RA与NAION之间的关联，虽然使用了不同的人群和定义粗糙的暴露和结果指标，但得到了类似的结论（Grauslund等人，2024；Simonsen等人，2025）。我们的发现与Hathaway等人首次报告的早期发病NAION信号一致。尽管他们报告在暴露1年后NAION的风险增加，但该估计基于临床医生的处方，而非患者的实际用药情况。这使得关联的检测更加早期，事件时间估计也更准确。
**4.3 生物学合理性**
NAION被认为是由供应视网膜神经头的短后睫状动脉的暂时性灌注不足引起的。小的、拥挤的视盘结构和狭窄的杯盘比增加了易感性。已知的全身风险因素包括血管并发症（如高血压、糖尿病、血脂异常和夜间低血压）、阻塞性睡眠呼吸暂停、吸烟和血管活性药物，但其机制尚未完全明确（Evans等人，2023；Lin等人，2021；Salvetat等人，2023）。在最近的QUARK207多国试验中，这些全身风险因素的 prevalence与普通人群无差异，其中狭窄的杯盘比被认为是最一致的危险因素（Kupersmith等人，2024）。尽管机制尚不明确，但几种生物学途径可能相关。GLP-1受体在血管平滑肌和内皮细胞上表达，可刺激血管扩张和钠排泄，从而降低日间和夜间血压（Chai等人，2012；Cigrovski Berkovic & Strollo，2023）。在易感个体中，这些变化可能影响视网膜神经头的灌注。GLP-1RA比大多数其他降糖药物更快地降低血糖（Garber等人，2009；Nauck等人，2009；Pratley等人，2010）。在SUSTAIN-6试验等研究中，快速的血糖下降与视网膜微血管病变的早期加重有关（Marso等人，2016）。血糖的快速下降可能导致液体移位和肿胀，而钠排泄会加剧夜间低血压，可能引发缺血（Vujosevic等人，2025）。GLP-1RA信号可调节视网膜微胶质细胞并减少神经炎症（Puddu & Maggi，2022；Zhou等人，2021）。由于微胶质细胞和巨噬细胞驱动的炎症在视网膜神经缺血后参与继发性损伤，这种抗炎作用可能减轻已建立的损伤（Salgado等人，2011）。GLP-1受体还表达在视网膜神经节细胞上，选择性GLP-1RA通过抗炎机制减少视网膜神经节细胞的损失（Sterling等人，2020）。我们之前报告称，累积GLP-1RA暴露与较低的青光眼发生率相关，且这种关联随治疗时间的延长而增强（Niazi等人，2024），表明神经保护作用可能随时间积累。相比之下，血管活性效应则在几周内显现。我们观察到的NAION（神经性觇孔水肿）的时间模式显示，在最初的6个月内没有明显的发病率增加，而在累积使用6至18个月期间达到了高峰。这可能反映了在较慢的神经保护机制发挥作用之前，快速的血流动力学效应占主导地位。
4.4 临床意义
分析结果表明，在目前使用GLP-1RA（胰高血糖素样肽-1受体激动剂）治疗期间，需要加强对NAION的警觉性，这种效应在累积使用6至18个月内最为显著。无论治疗状况如何，如果突然出现无痛性视力丧失或新的视野缺陷，都应立即进行评估。这些结果支持在这一治疗期间，对于接受GLP-1RA治疗的2型糖尿病患者应积极加强这一建议。
4.5 普适性
丹麦的全民医疗保健和药品分发登记系统减少了选择偏倚，但在将GLP-1RA用于治疗肥胖或心血管疾病的国家，其处方门槛和并发症谱有所不同。此外，新兴的双重或三重激动剂（如tirzepatide）将GLP-1RA与其他作用于肠促胰岛素通路的药物结合使用；这些药物的血流动力学和代谢效应是否会导致类似的视神经脆弱性尚不清楚。因此，在推广这些研究结果时需要谨慎。
4.6 研究的优势与局限性
本研究的优势在于其设计周全，包括全国范围内的药物分发和医院诊断数据的完整收集。由于NAION的罕见性，许多亚组分析中的数值估计存在较高的波动性，置信区间较宽，反映了数据样本的稀少性。在初级保健中管理的NAION病例或被归类为其他ICD-10编码的病例可能未被登记系统捕获。尽管如此，我们不认为2型糖尿病患者使用GLP-1RA后就诊医院的频率会有所不同，因此认为这种选择性偏倚不会影响我们的研究结果。HbA1c（糖化血红蛋白）的测量在不同个体间并不统一，差异可能反映了临床随访的强度。然而，NAION通常表现为急性、有症状的视力丧失，需要立即评估，这使得实验室测量结果不太可能影响最终诊断。虽然不能排除监测偏差的影响，但在HbA1c测量数据一致的亚组中，研究结果是一致的。我们能够控制多种混杂因素，包括高血压、高胆固醇、睡眠呼吸暂停和糖尿病持续时间。然而，由于体重指数（BMI）和吸烟状态的数据缺失，仍可能存在残余混杂因素。在丹麦，吸烟状态和BMI与教育水平和收入高度相关，我们已经对此进行了调整，因此这部分与生活方式相关的混杂因素可能已经得到考虑（丹麦国家公共卫生研究所，2022年）。
5 结论
使用GLP-1RA与2型糖尿病成人患者中NAION的发生率增加有关，尤其是在当前使用者以及累积使用6至18个月的患者中更为明显。开具GLP-1RA的临床医生应监测患者是否有视神经缺血的早期症状，如突发性视力模糊、视野缺陷或颜色饱和度下降。需要进行前瞻性和机制性研究来评估因果关系，并识别高风险亚组。
作者贡献
SN和CTP构思并设计了这项研究。SN获取了数据。SN、CTP、AM和YS分析了数据。所有作者都参与了数据的解释。SN起草了手稿，所有作者对其进行了重要的内容审查并批准了最终版本。SN是该研究的负责人，对研究工作和过程承担全部责任，可以访问数据，并决定是否发表。
资金信息
本研究得到了北西兰医院的研究资助（资助编号：E-20227-40-31）。资助机构并未参与研究的设计或实施。
伦理声明
该项目已获得丹麦首都地区数据保护合规知识中心的批准。在丹麦，基于登记系统的研究无需研究伦理委员会的知情同意或审核。本研究遵循了《赫尔辛基宣言》和STROBE原则（von Elm等，2008；世界医学协会，2013）。
透明度声明
主要作者（SN）确认本手稿是对研究报告的公正、准确和透明的描述；研究中未遗漏任何重要方面；并且任何与计划不符的情况均已得到解释。
数据可用性声明
个人层面的数据仅经丹麦统计机构和丹麦卫生数据局授权方可获取，由于数据保护法规的限制，无法公开共享。如需获取数据，可向丹麦统计机构提出申请，需获得相关批准。研究方案和分析代码可由通讯作者在合理请求下提供。
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