**摘要**
N-乙酰半胱氨酸（NAC）输注很少与脑水肿相关。我们报告了一例患者，在8.3小时内接受了1242.2毫克/千克的静脉注射NAC，随后出现癫痫发作、脑水肿并死亡。患者是一名17至24岁的女性（体重48.3千克），在急性服用对乙酰氨基酚后就诊。最初估计的对乙酰氨基酚浓度为591.7微摩尔/升，丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天冬氨酸氨基转移酶（AST）水平分别为16和21国际单位/升。由于摄入时间存在不确定性，NAC治疗采用分阶段方案：首先以150毫克/千克的速度输注1小时，随后以15毫克/千克的速度持续输注20小时。治疗期间患者出现呕吐、潮红和斑丘疹。后来发现NAC实际上是以150毫克/千克的速度持续输注了8.3小时，随即停止了输注。患者随后出现意识混乱和烦躁，并发生癫痫发作，接受了劳拉西泮、苯妥英治疗，同时进行了气管插管和丙泊酚镇静。神经影像学检查显示脑水肿并伴有小脑扁桃体疝。尽管接受了神经重症监护，患者在服药后86小时仍不幸去世。患者的ALT和AST水平保持正常。腰椎穿刺和死后毒理学检测结果均无异常。临床医生应警惕NAC超剂量输注的潜在临床风险和不良反应。
**引言**
N-乙酰半胱氨酸（NAC）是治疗急性和慢性对乙酰氨基酚（APAP）中毒的推荐药物。口服NAC于1985年获得FDA批准，但由于耐受性更好且治疗时间更短，现在主要使用静脉注射形式（Sandilands和Bateman 2009）。尽管NAC通常被认为是安全性较高的药物，但其使用时仍存在一定的风险。已知静脉注射NAC的常见不良反应包括过敏反应（23%-48%的患者会出现皮疹、低血压、恶心、血管性水肿和呼吸困难（Sandilands和Bateman 2009）。有关NAC引起脑水肿和癫痫发作的罕见报告见于剂量范围从840毫克/千克（输注14小时）到3050毫克/千克（输注32小时）的情况，但这些病例可能受到其他因素的干扰，如未充分排除其他致病原因或急性肝衰竭的叠加影响（Bailey等人2004；Bronstein等人2009；Heard和Schaeffer 2011；Mahmoudi等人2015；Razlansari等人2017；Naraki等人2021；Jae等人2023；Spence等人2023）。
**病例报告**
一名17至24岁的女性（体重48.3千克）在意识丧失的情况下摄入了11.5克（238.1毫克/千克）对乙酰氨基酚，约1小时后就诊。患者否认同时摄入其他物质或饮用乙醇。她未服用其他药物，无过敏史，但有抑郁症病史。症状包括恶心和呕吐药片残渣。体检显示体温36.8摄氏度，心率99次/分钟，血压111/74毫米汞柱，呼吸频率18次/分钟，室内空气下血氧饱和度99%。临床检查未见异常，患者意识清醒、定向力正常，神经系统无异常。摄入后3、5和9小时测得的对乙酰氨基酚浓度分别为896.1、591.8和309.6微摩尔/升，ALT和AST分别为16和21国际单位/升。电解质水平正常，未检测到水杨酸盐和乙醇。尿检未发现滥用药物（如可卡因、MDMA、美沙酮、吗啡、羟考酮、芬太尼、苯二氮卓类、巴比妥类、三环类抗抑郁药、甲基苯丙胺和安非他明）。摄入后9小时测得的铁浓度为9微摩尔/升。患者的所有重要实验室检查结果见表1。根据Rumack–Matthew公式，如果摄入时间误差超过90分钟，可能产生毒性。由于摄入过程无人目睹且患者提供的信息不可靠，患者被送往医院，经地区中毒中心建议后，于摄入后11小时开始NAC治疗（首先以150毫克/千克的速度输注1小时，然后以15毫克/千克的速度持续输注20小时，总量450毫克/千克）。NAC以26毫克/毫升的浓度溶解在5%葡萄糖溶液中。
治疗期间，尽管使用了50毫克静脉注射的 dimenhydrinate、8毫克静脉注射的 ondansetron 和10毫克静脉注射的 metoclopramide，患者仍持续恶心和呕吐。随后出现潮红和斑丘疹，使用50毫克静脉注射的 diphenhydramine 进行处理。8.3小时后发现NAC输注速度仍为150毫克/千克，而非预定的15毫克/千克。NAC输注被立即停止。患者总共接受了1242.2毫克/千克（60,000毫克）的NAC。停止NAC治疗后1小时，患者出现意识混乱、呼吸浅快、烦躁不安，随后发展为癫痫持续状态。血清钠和钾水平分别为140和2.1毫米摩尔/升，通过静脉注射氯化钾纠正钾离子失调。患者的神经系统状况迅速恶化，出现去脑强直姿态和瞳孔散大。患者接受了罗库溴铵和中剂量咪达唑仑插管，并通过丙泊酚镇静。摄入后27.5小时的头部CT显示广泛性脑水肿和脑疝（包括小脑扁桃体疝）。患者被转至三级医疗机构重症监护室（ICU），神经科和神经外科医生参与治疗，插入外部脑室导管以监测和控制颅内压。治疗措施包括甘露醇、高渗盐水、万古霉素和头孢曲松。为维持脑灌注压，使用了去甲肾上腺素和血管加压素。摄入后33小时进行的中枢神经系统细菌和病毒感染检测结果均正常。电解质水平正常，阴离子间隙为17，渗透压为309，渗透压间隙为5。尿检发现THC和苯二氮卓类物质。ALT和AST水平分别为13和30国际单位/升，INR为1.4。
尽管采取了积极的治疗措施，患者仍处于昏迷状态，脑干反射消失，颅内压持续升高。摄入后3天进行的MRI显示严重的弥漫性脑水肿、缺血性改变和脑疝。患者最终去世。死后毒理学检测（包括GC-FID、HPLC和LC-MS/MS）显示，前8小时内唯一检测到的外来物质是对乙酰氨基酚，后期的劳拉西泮和diphenhydramine痕迹可确认。NAC的浓度在的治疗范围内。由于无法联系患者家属并获得同意，作者未能获得知情同意书。尽管多次尝试，但医疗机构和作者均未能与家属取得联系以获取出版许可。作者认为该病例对科学界的贡献及对未来患者的潜在保护意义值得发表。该研究得到了事发地卫生部门和支持发表的省级紧急医学部门的认可，同时健康部门隐私办公室确保了信息的准确性和匿名性处理。
**病例讨论**
本病例报告了一例因1242.2毫克/千克NAC输注8.3小时导致脑水肿、脑疝和死亡的情况。错误原因涉及输液泵软件故障，导致维持剂量超量输注。患者未发生肝毒性。全面的前期和死后检查未发现其他病因（包括感染性和中毒性因素）。NAC诱发脑水肿的机制尚不明确，但动物模型显示NAC过量会导致共济失调和癫痫发作（Johnston等人1983）。现有研究提出两种可能机制：NAC改变谷氨酸信号通路引发癫痫发作和随后脑水肿；或高渗NAC溶液在脑内积聚导致脑水肿和癫痫发作。文献中关于NAC诱发神经毒性的病例较少（表2）。这些病例的共同特征包括类似过敏反应的症状（皮疹、恶心、呕吐）以及颅内压升高的表现（恶心、呕吐、烦躁、癫痫发作和意识下降）。一旦怀疑过敏反应，应立即停止输注，使用抗组胺药、补液和必要时使用肾上腺素或吸入性β受体激动剂，并核实NAC的输注速度和浓度。目前针对严重NAC中毒的治疗选择有限。鉴于NAC良好的药代动力学特性，应考虑血液透析。
**药物错误对患者安全的重要性**
药物错误对患者安全至关重要。本例中，输液泵错误地持续输注了较高剂量的NAC。其他病例中，NAC溶解浓度不当或剂量计算错误。2023年8月，加拿大安全用药实践研究所发布了关于预防NAC输注错误的安全指南（ISMP Canada 2023），建议使用标准化医嘱单、避免口头医嘱或“按协议”书写医嘱、由药师独立复核输注过程、使用两个独立的输注袋分别进行加载和维持输注、将NAC标记为需双重核验的“高度警戒”药物、设置智能输液泵程序并设定安全限制，并及早识别毒性迹象。进一步的安全改进措施包括数字化医嘱输入系统、制定国家标准化治疗方案以及培训医生识别NAC毒性的早期征兆。
**结论**
本病例显示，8.3小时内输注1242.2毫克/千克NAC会导致快速脑水肿、脑疝和死亡。错误原因是多因素造成的，包括输液泵软件故障。患者未出现肝毒性。广泛的生前和死后检查未发现其他病因。NAC诱发脑水肿的机制尚不明确，但动物实验表明NAC过量可能引起共济失调和癫痫。现有文献中的NAC诱导神经毒性病例较少（表2）。典型症状包括类似过敏反应的症状（皮疹、恶心、呕吐）以及颅内压升高相关的表现（恶心、呕吐、烦躁、癫痫发作和意识下降）。一旦怀疑过敏反应，应立即停止输注，使用抗组胺药、补液和必要时使用肾上腺素，并核实NAC输注参数。目前针对严重NAC中毒的治疗手段有限。鉴于NAC的药代动力学特性，应考虑血液透析。
**致谢**
作者向患者家属表示哀悼，并感谢Patrick Robertson、Dana Doucette、James Stempien博士以及萨克斯彻温省卫生部门在撰写手稿、协助进行质量评估和出版方面的支持，希望该病例报告能提高公众对药物安全的认识并预防类似事件。
