**摘要**
**引言**
需要接受大型血管手术的患者通常会接受抗血小板治疗，以预防心血管疾病。氯吡格雷耐药性和停药后血小板恢复的变异性给临床工作带来了挑战，尤其是在区域麻醉和血液管理方面。本研究的目的是通过近患者粘弹性检测来评估接受大型选择性非心脏血管手术患者的血小板功能，并确定抗血小板耐药性的发生率。
**方法**
我们在一家三级血管外科中心进行了一项单中心、前瞻性、观察性队列研究。符合条件的成人被分为四组：仅使用阿司匹林；仅使用氯吡格雷；双抗血小板治疗；以及不使用抗血小板治疗（对照组）。在术前评估和手术当天采集了血液样本。通过血栓弹力图和冯·威勒布兰德因子抗原水平来评估血小板功能。主要研究结果是抗血小板耐药患者的比例。
**结果**
共有80名患者参与研究，其中64人接受了手术。抗血小板耐药性较为常见，基线时约有25%至70%的患者存在耐药性，手术当天这一比例上升至15%至83%。氯吡格雷耐药性最为普遍（占70%）。两名患者发生了早期移植物或支架血栓形成，这两种情况都伴有氯吡格雷耐药性和冯·威勒布兰德因子水平升高的证据；三分之二患者的冯·威勒布兰德因子水平超过了正常范围。在探索性分析中，术前5-7天停止使用氯吡格雷并未导致血小板抑制作用有统计学上的显著变化。
**讨论**
在计划进行血管手术的患者中，观察到较高的氯吡格雷耐药性和冯·威勒布兰德因子水平升高，这表明目前的围手术期停药指南可能无法完全恢复正常的血小板功能。需要更大规模的多中心研究，结合标准化的血小板检测和近患者基因检测，以验证这些发现并指导个性化的围手术期抗血小板管理。
**通俗语言总结**
我们研究了接受大型血管手术的患者。其中许多人正在服用减缓血液凝固的药物，如阿司匹林或氯吡格雷（有时称为“血液稀释剂”）。我们在手术前和手术当天采集了血液样本，以了解他们的血小板（帮助血液凝固的成分）功能。为何这样做？这些药物对于预防心脏问题很重要，但它们也可能因出血或凝血风险而增加手术难度。有时这些药物在某些患者中效果不佳，或者其效果不能如预期般消失。我们希望了解这种情况发生的频率，以便医生能够制定更安全的护理方案。
**研究发现**
我们发现许多患者对血液稀释剂药物的反应不如预期，尤其是那些服用氯吡格雷的患者。即使在术前停止用药后，他们的血液仍然容易凝结。此外，许多患者的血液中某种与凝血相关的蛋白质水平也较高。这表明目前的关于何时停止使用这些药物的建议可能并不总是有效，可能需要更好的方法来检查手术前的血液凝固情况。阿司匹林 n = 13
氯吡格雷 n = 6
双重抗血小板治疗 n = 10
对照组 n = 12
MAAA（毫米）：
44.6 （13.9）
37.5 （22.1）
27.5 （17.0）
61.8 （3.3）
AA 抑制剂；%
36.5 （25.3）
64.0 （48.6）
70.6 （35.8）
11.9 （24.7）
MAADP：
61.6 （5.4）
51.3 （11.6）
49.9 （11.1）
47.2 （21.2）
ADP 抑制剂；%
6.4 （7.9）
31.0 （14.4）
27.9 （22.2）
14.8 （23.3）
具有抗血小板抵抗力的患者：
2
5
3
NA
MA（最大振幅）；AA（花生四烯酸）；ADP（三磷酸腺苷）；NA（不适用）
两名患者（2/64；3%）在手术前24小时内发生了移植物或支架血栓形成，导致急性肢体缺血。这两名患者在术前均显示出现氯吡格雷抵抗，并且血管黏附蛋白（VWF）水平升高。根据我们预先定义的标准，在术后30天内没有患者出现与支架或移植物血栓形成无关的血栓并发症（见在线支持信息表S6）。在13名接受区域麻醉的患者中，有一名因出血需要轻微压迫。在整个队列中，有两名患者住院期间死亡，另有七名患者需要重新住院治疗。在一项事后探索性分析中，我们比较了8名在手术前5-7天被建议停用氯吡格雷的患者的术前评估样本和手术当天的样本。我们发现停药对MAADP（平均（标准差）56.1（11.7）对比52.7（10.7）毫米，平均差异（MD）95%置信区间3.4（16.3至-10.2），p = 0.57）或ADP抑制剂（10.6（15.5）对比20.7（18.6）%，MD 95%置信区间-10.3（18.3至-25.4），p = 0.16）没有影响（见图2和在线支持信息表S7）。
在手术前被建议停用氯吡格雷的患者中（n = 8），箱形图显示了术前和手术当日测量的最大振幅三磷酸腺苷（MAADP）和ADP抑制剂的变化。箱体表示四分位距，中位数以及最小值到最大值的范围。蓝色表示MAADP值；红色表示ADP抑制剂。
这项探索性研究证实，在现实世界环境中接受血管手术的患者中，抗血小板抵抗力的普遍性很高，尤其是对氯吡格雷的抵抗。此外，我们还发现VWF水平经常升高，并且提前5-7天停用氯吡格雷并没有恢复血小板的反应性。这一点很重要，因为周围血管疾病影响了全球超过2亿人[19]，而抗血小板和/或抗凝治疗是医疗治疗的关键组成部分。目前的指南建议并未考虑个体对治疗的反应性差异。对于有症状的下肢动脉疾病患者，欧洲血管外科协会的指南推荐使用氯吡格雷（75毫克）作为一线治疗（1级推荐），或者对于高缺血风险的患者，使用阿司匹林（75毫克）和低剂量利伐沙班（每天两次，2.5毫克）[20]。然而，这些指南承认关于有明确抗血小板抵抗力证据（或治疗期间高血小板反应性）的患者的数据很少，以及这些因素与临床结果之间的关联。我们的发现与先前发表的研究结果一致。系统评价和观察性研究表明，根据使用的检测方法和截止值，氯吡格雷抵抗力的患病率从0%到33%不等[21, 22]。我们研究中报告的较高比率可能部分可以由特定人群的风险因素（例如多发性疾病、慢性炎症）来解释。抗血小板对立氯吡格雷、阿司匹林或两者的抵抗与支架或移植物血栓形成、截肢以及需要再次介入治疗有关[23, 24]。在我们的研究中，所有经历移植物血栓形成的患者术前都表现出氯吡格雷抵抗。在我们这项无统计学功效的事后探索性分析中，我们发现根据指南建议停用氯吡格雷并没有影响血小板抵抗力的标志物。
讨论：
这项探索性研究证实，在现实世界环境中接受血管手术的患者中，抗血小板抵抗力的普遍性很高，尤其是对氯吡格雷的抵抗。此外，我们还发现VWF水平经常升高，并且提前5-7天停用氯吡格雷似乎并不能恢复血小板的反应性。这一点非常重要，因为周围血管疾病影响了全球超过2亿人[19]，而抗血小板和/或抗凝治疗是医疗治疗的关键组成部分。目前的基于指南的建议没有考虑个体对治疗的反应性差异。对于有症状的下肢动脉疾病患者，当前欧洲血管外科协会的指南推荐使用氯吡格雷（75毫克）作为一线治疗（1级推荐），或者对于高缺血风险的患者，使用阿司匹林（75毫克）和低剂量利伐沙班（每天两次，2.5毫克）[20]。然而，这些指南承认关于有明确抗血小板抵抗力证据（或治疗期间高血小板反应性）的患者的数据很少，以及这些因素与临床结果之间的关联。我们的发现与先前发表的研究结果一致。系统评价和观察性研究表明，氯吡格雷抵抗力的患病率根据使用的检测方法和截止值的不同而介于0%到33%之间[21, 22]。我们研究中报告的较高比率可能部分可以由特定人群的风险因素（例如多发性疾病、慢性炎症）来解释。抗血小板对立氯吡格雷、阿司匹林或两者的抵抗与支架或移植物血栓形成、截肢以及需要再次介入治疗有关[23, 24]。在我们的研究中，所有经历移植物血栓形成的患者在术前都表现出氯吡格雷抵抗。在我们这项无统计学功效的事后探索性分析中，我们发现根据指南建议停用氯吡格雷并没有影响血小板抵抗力的标志物。这项分析中的大多数患者基线时的氯吡格雷效果很小，因此停药不太可能显著改变血小板功能。因此，这些发现可能反映了氯吡格雷反应性的潜在变异性，而不是真正意义上的血小板功能恢复，应被视为假设生成性的。同时，接受血管手术的患者是一个心血管风险特别高的群体，对他们来说，有效的长期抗血小板治疗对于二级预防至关重要。因此，术前评估可能是医疗途径中的一个重要机会，可以识别血小板抑制不足或疑似药物抵抗的患者，并考虑使用替代的抗血小板策略进行长期护理。目前可用证据的一个重要限制是与不同手术程序相关的异质性、所用药物的剂量和持续时间的多样性以及结果报告的一致性不足。现在有多种用于血小板功能检测的设备，但这些检测方法在一致性和标准化方面仍存在不足。TEG血小板映射提供了一种可重复的床旁血小板功能评估方法。虽然现在有多种用于血小板功能检测的设备，但这些检测方法在一致性方面仍然缺乏标准化。光传输聚集术历来被视为金标准。近患者技术，如TEG血小板映射，提供了实用的优势和可重复的床旁评估，但可能会以不同的方式量化血小板抑制。这种方法学上的多样性使得跨研究比较变得复杂，并强调了需要统一的检测方法和针对已建立参考方法的验证。大多数标准的血小板功能测试没有测量VWF对初级止血的贡献。高水平的VWF可能会增加抗血小板药物的效果[25]。患有动脉粥样硬化性血管疾病的患者还表现出慢性低水平的系统性炎症特征，表现为C反应蛋白、白细胞介素-6和VWF水平升高[26, 27]。同样，ABO血型也会影响VWF水平和血小板-VWF相互作用，O型血型的患者观察到VWF结合减少，这可能导致血小板聚集和血栓风险的变异性[28, 29]。血小板聚集也是可遗传的，并可能因祖先群体而异，这突显了需要更大、更多样化的队列来探索ABO基因型和祖先对血小板反应性的影响[30]。群体水平的数据表明，五分之三的患有血管疾病的成年人存在系统性炎症，这与医疗使用的增加和重大不良心血管事件的发生率有关[27]。抗血小板反应性的变异性不仅在手术期间相关，在更广泛的心血管实践中也很重要，因为在治疗期间高血小板反应性与心肌梗死、中风和支架血栓形成的风险增加有关[31]。共识指南建议，包括基因型检测在内的血小板功能检测可以为高风险患者提供个体化的抗血小板治疗建议[32]。这种更广泛的临床影响进一步强调了理解不同抗血小板反应性的重要性。对于在抗血小板药物治疗期间出现出血的患者，有人提出使用去氨加压素增强VWF来改善止血效果。去氨加压素可以减少心脏手术中的出血[33]，并且正在研究其在脑出血中逆转抗血小板药物效果的作用[34]。然而，当基线VWF水平已经很高时，其止血效果可能会减弱[35]，因此在这种情况下，去氨加压素的效果可能会降低。
我们的研究具有优势和局限性。一个主要优势是前瞻性设计，随访率高，并且同时收集了实验室和近患者血小板功能数据，便于整合临床和机制见解。然而，作为单中心研究，其发现可能不具备普遍性。我们的样本量不足以检测临床结果的差异，但这里提供的估计将有助于未来样本量的计算。出于实际原因，我们没有进行血小板聚集术，但未来的研究应结合这两种方法以验证发现并确定其临床相关性。我们没有收集可能引起医源性药物抵抗的药物数据（例如奥美拉唑）。我们仅测量了VWF抗原，而没有测量完整的VWF活性谱；然而，之前在类似患者群体中的研究表明，抗原、活性和胶原蛋白结合检测之间有很好的一致性。我们研究的另一个局限性是缺乏关于CYP2C19的遗传数据，因为这与氯吡格雷抵抗有关[9]。与基因检测相比，近患者检测（如TEG血小板映射）的一个优势是它能够实时评估体外血小板功能，因此可能会确定可能影响血小板功能的其它因素（如不遵从性、尿毒症或感染的存在）。这两种技术在临床实践中可能会互相补充。我们建议未来的研究应在更大的多中心患者队列中扩展我们的探索性发现，使用标准化的血小板功能检测和近患者基因型检测。这种方法可以更好地定义血管手术中抗血小板抵抗的机制和临床相关性。关于血小板功能检测的质量保证建议已有[36]，确定当地正常范围也很重要。将实时血小板和遗传谱型与手术期结果数据相结合，有助于指导个性化的抗血小板管理策略，包括基于基因型的处方[37]。特别是CYP2C19失活等位基因，它们会损害氯吡格雷的代谢，在血管手术人群中与不良心血管结果相关[38]。进一步的工作还应探索系统性炎症和升高的VWF水平在调节血小板反应性中的作用，并探索是否有针对性的方法（如基于基因型的处方或修改VWF活性）可以改善手术期间的出血和血栓结果。总之，这项研究强调了接受重大血管手术的患者中抗血小板抵抗力的高普遍性，特别是对氯吡格雷的抵抗，并且可能表明根据当前指南停药并不能可靠地恢复血小板的反应性。现在需要更大规模的多中心研究，结合近患者基因检测，以确认这些发现并为手术期间的抗血小板管理策略提供信息。
致谢：
该研究方案已在ISRCTN注册表（ISRCTN11959105）上前瞻性注册。SM和MD对本文的贡献相同。我们感谢所有参与这项研究的患者及其家属，没有他们的参与，这项研究将无法完成。该研究由NIAA/大不列颠和爱尔兰血管麻醉学会的培训研究发展基金资助，该基金授予了AS。AS是《麻醉学》杂志的编辑，并在提交的工作之外接受了Pharmacosmos UK的咨询费。MD在提交的工作之外接受了Takeda、Sanofi、Pfizer、Amgen、Novartis和Sobi的演讲费或顾问委员会费。关于统计代码的请求应向通讯作者提出，将由研究管理委员会个别考虑。关于数据的请求应向通讯作者提出。每个请求都需要包括明确的研究问题和提出的分析计划。请求将个别考虑，并需经过PLUGS研究人员的审查和批准以及相关人类研究伦理委员会的批准。没有声明其他利益冲突。
打赏
