**摘要**
**目的**
本研究旨在比较鼻内和口服咪达唑仑作为术前用药对学龄前儿童的血流动力学参数、镇静效果以及与父母分离情况的影响。
**方法**
采用前瞻性、随机、单盲设计，纳入60名2–6岁、计划接受全身麻醉择期手术的儿童。通过密封信封随机分配技术将参与者随机分为两个相等组（组O，n=30，口服咪达唑仑0.5 mg/kg；组N，n=30，鼻内咪达唑仑0.25 mg/kg）。在麻醉诱导前20分钟给予研究药物。每5分钟记录一次生命体征和镇静评分。20分钟后评估并记录与父母分离的情况。评估由不了解术前用药方法的麻醉师完成。
**结果**
两组在年龄、性别、身高和体重方面没有统计学显著差异。组N中有11名（36%）患者出现不同程度的鼻部刺激症状。两组在10分钟时的镇静评分均显著高于初始值，其他指标无统计学差异。20分钟时两组与父母分离的评分无统计学差异（p > 0.05）。
**结论**
在本研究中，0.25 mg/kg鼻内咪达唑仑与0.5 mg/kg口服咪达唑仑作为2–6岁儿童的术前用药均有效，两种给药方式在镇静效果或与父母分离方面无显著差异。鉴于鼻内给药患者出现鼻部刺激，口服咪达唑仑被认为更为合适。
**临床试验注册**：ClinicalTrials.gov: NCT07021755
**1. 引言**
仔细的术前评估和适当的术前用药是麻醉管理的重要组成部分，可减少围手术期并发症并改善患者预后。据报道，高达75%的儿科患者在手术前可能出现明显焦虑[1]。这种焦虑可能导致儿茶酚胺水平升高，从而引发心动过速、高血压和呼吸急促，并可能导致难以控制的行为。此外，高度焦虑还会增加术后疼痛管理的难度[2, 3]。在儿科麻醉实践中使用多种药物来缓解术前焦虑，确保患者能够顺利与父母分离并转移到手术室[4, 5]。咪达唑仑是一种苯二氮卓类药物，由于其镇静作用、抗焦虑作用以及快速起效的特点，且比地西泮具有更强的记忆抑制作用，长期以来一直是最常用的术前用药之一[2, 3]。虽然咪达唑仑可通过多种途径给药，但肌肉注射和静脉注射可能对儿童造成不适[6]。因此，选择非侵入性、耐受性好且无创的给药方式至关重要，口服和鼻内给药成为术前镇静的首选方法[7]。尽管已有研究比较了不同途径的咪达唑仑给药效果，但大多数研究使用的是市售制剂、雾化鼻内给药系统或在易于获取替代镇静剂的情况下进行的。然而，近期文献更多关注不同镇静剂之间的比较，而非在资源有限条件下同一药物不同给药方式的差异。本研究通过直接比较学龄前儿童口服和鼻内给药的效果，提供了更新的临床数据，特别是在无法使用市售优化制剂和雾化设备的情况下。除了评估镇静效果和与父母分离的情况外，本研究还探讨了鼻部刺激等耐受性问题及其方法学意义，为类似临床环境中的给药途径选择提供了实践依据。本研究的目的是比较鼻内和口服咪达唑仑作为术前用药对学龄前儿童的血流动力学参数、镇静程度、与父母分离的质量及相关并发症发生率的影响。
**2. 方法**
本研究采用前瞻性、随机、单盲设计。获得医院伦理委员会（Haseki临床研究伦理委员会批准后[批准编号：28.05.2009/10]，按照《赫尔辛基宣言》原则进行研究，并在临床试验注册平台注册。共有60名2–6岁、美国麻醉医师协会（ASA）体质状况I-II级、计划接受全身麻醉择期手术的儿童参与。排除标准包括已知对咪达唑仑过敏、流鼻涕、鼻部病变（如息肉）、呼吸系统疾病以及任何神经系统或精神疾病。所有参与者的父母或法定监护人被告知研究方案、镇静程序、潜在风险和益处，并获得书面知情同意。参与是自愿的，父母可随时让孩子退出研究而不影响医疗护理。60名患者通过封闭信封方法随机分为两组。在父母陪同下进入手术室术前评估区后，监测心电图（ECG）、非侵入性血压、脉搏血氧饱和度（SpO2）和呼吸频率（RC）。记录术前基础心率（HR）、收缩压（SAP）、舒张压（DAP）、平均动脉压（MAP）、RC和SpO2。麻醉诱导前20分钟，第一组给予0.25 mg/kg鼻内咪达唑仑，称为组N（n=30）；鼻内给药由家长使用无针2 mL注射器完成，一半剂量注入一个鼻孔，另一半注入另一个鼻孔（患者处于仰卧位）。第二组给予0.5 mg/kg口服咪达唑仑，称为组O（n=30）。口服咪达唑仑剂量溶于5 mL不含果肉的果汁中供患者饮用。由于机构内没有市售的口服或鼻内咪达唑仑制剂，因此使用注射剂进行口服和鼻内给药。由于资源限制，鼻内给药使用的是未配备雾化装置的2 mL注射器。我们意识到这种方法可能导致药物未雾化、鼻腔内分布不均和轻微短暂不适，但未观察到黏膜损伤或出血。给药后每5分钟记录一次血流动力学参数（心率峰值、SpO2、血压和RC）及镇静程度（Ramsay镇静评分）。镇静评分1-2表示不足，3-4表示满意。20分钟后评估与父母分离的情况，采用四级评分标准。所有评估由不知前用药方法的麻醉师完成。
**3. 结果**
60名患者纳入统计分析。患者的人口统计特征见表1。两组在年龄、性别、体重和ASA风险评分方面无统计学差异（p > 0.05）（表1）。
**4. 结果**
两组在任何时间段的心率平均值均无统计学差异（p > 0.05）。组N在20分钟时的心率低于5分钟和10分钟时的心率（p < 0.001）；组O在20分钟时的心率也低于5分钟和10分钟时的心率（p < 0.001）。两组在任何时间段的平均动脉压（SAP）无统计学差异（p > 0.05）。组N在15分钟时的SAP显著低于初始值和5分钟、10分钟时的SAP（p < 0.001）；组O在20分钟时的SAP也显著低于5分钟、10分钟和15分钟时的SAP（p < 0.001）。两组在15分钟时的舒张压（DAP）无统计学差异（p > 0.05）。组N在15分钟时的DAP显著低于初始值和5分钟时的DAP（p < 0.001）；组O在20分钟时的DAP也显著低于初始值和5分钟、10分钟时的DAP（p < 0.001）。组N中有11名（36%）患者出现暂时性鼻部刺激症状（如鼻痒、打喷嚏和流泪），术后未见红斑或溃疡。两组均出现恶心、呕吐和鼻部刺激等并发症，均得到相应处理（表2）。
两组在镇静评分和分布方面无统计学差异（p > 0.05）（表3）。20分钟时的镇静评分均处于满意水平（组N和组O均为29/30）。两组在20分钟时的分离评分也无统计学差异（p > 0.06）（表4）。组N的分离评分为90%，组O为93%。
**5. 讨论**
本研究旨在探讨鼻内和口服咪达唑仑作为2–6岁儿童术前用药对镇静效果和与父母分离情况的影响。在先前关于药物剂量相关的研究中，发现口服咪达唑仑0.5毫克/千克比0.75毫克/千克和1毫克/千克的剂量提供更可靠和有效的术前用药效果[7, 8]。更高剂量并未显示出额外的临床益处，且可能与不良事件的风险增加相关。因此，我们给予患者0.5毫克/千克的口服咪达唑仑剂量。对于鼻内给药，理想剂量似乎是0.25毫克/千克，因为更高剂量并未带来任何益处[9]。由于我国没有咪达唑仑的糖浆或喷雾形式，因此本研究采用了注射剂形式。用于口服的咪达唑仑与5毫升无果肉果汁混合以提高口感。尽管体积较小，但从理论上讲，这可能会增加胃容量较小的幼儿发生误吸的风险。在我们的研究中没有观察到误吸、反流或诱导期呼吸并发症；然而，未来的研究可以考虑使用更少量的液体或替代的口味遮盖策略来进一步降低这一潜在风险。在药物给药方面，O组的患者使用起来更加舒适，耐受性也更好。在另一项类似的比较研究中，口服咪达唑仑组的患者接受药物更为容易，并且给药期间焦虑程度较低[7]。尽管Deshmukh等人的研究比较了儿童患者中的口服和鼻内咪达唑仑，但两者之间存在一些重要差异。他们的研究使用了市售制剂和更标准化的给药方法，而我们的研究由于缺乏市售制剂，因此通过口服和鼻内两种途径给予咪达唑仑。此外，我们的鼻内给药未使用雾化装置，这反映了资源有限环境下的实际情况。此外，我们的研究特别评估了耐受性问题，如鼻部刺激，并讨论了其对盲法和结果评估的潜在影响。因此，我们的发现提供了互补且更有价值的临床数据，可能在类似的医疗环境中特别相关。在我们的研究中，鼻部刺激的发生率为36%，而在Bhakta等人的研究中报告的发生率为30%[9]。在Kogan等人的另一项研究中，77%的儿童出现了鼻部刺激[2]。与其他研究一样，恶心和呕吐的发生率较低。在我们的研究中，没有任何一组出现缺氧或高血压的情况。在我们的研究中，鼻内组的36%的儿童经历了短暂的鼻部刺激，如打喷嚏或流眼泪。使用注射剂而非市售鼻内制剂可能是造成这种情况的原因之一。值得注意的是，鼻部刺激的发生具有方法学意义。由于这种症状是鼻内给药途径特有的，它可能无意中使评估麻醉师失去盲态，从而可能在评估镇静和分离行为时引入性能或检测偏差。尽管所有评估均由对组别分配不知情的麻醉师进行，但特定途径的副作用的存在可能导致对治疗分配的无意推断。在解释研究的主观结果时应考虑这一限制。从药物给药开始到患者被送往手术室，需要监测生命体征[10]。在我们的研究中，镇静后每5分钟记录一次血流动力学参数（心率、SpO2和血压），两组之间的生命体征相似。另一项研究比较了口服和鼻内给药咪达唑仑的效果，发现手术前后生命体征稳定[2, 8]。先前的研究使用不同的镇静量表来确定镇静评分[11, 12]。在我们的研究中，我们使用了6级Ramsay镇静量表。由于Lozana-Díaz等人的研究证实了Ramsay镇静量表在评估儿童镇静程度方面的有效性[13]，因此认为在本研究中使用该量表是合适的。Ramsay镇静量表是一种广泛用于临床实践中观察性评估镇静程度的简单工具。学龄前儿童有限的认知和沟通能力可能会降低他们对语言刺激的反应可靠性。此外，这一年龄段的运动反应可能被误认为是发育性反射，从而导致镇静程度的误判。这可能会限制Ramsay量表在该年龄段的敏感性和特异性。尽管如此，Ramsay量表的一些优点使其在儿科研究中更具优势。它基于观察，易于应用，并且在文献中广泛使用，便于与其他研究进行比较。因此，尽管Ramsay镇静量表在学龄前儿童中存在一些局限性，但其实际应用是我们选择它的原因。然而，未来研究中倾向于使用针对特定年龄段的儿科量表将提高评估的可靠性。根据给药后每5分钟检查一次的镇静量表结果，两组之间的镇静程度差异并无统计学意义。第20分钟时，两组的满意镇静评分均为96%。当比较类似研究时，两组在第20分钟的镇静评分均超过75%[6, 14]。尽管事先根据预计的30%组间差异进行了样本量计算，但在镇静和分离结果上并未观察到统计学上的显著差异。这可能表明口服和鼻内咪达唑仑之间的真实效果差异小于最初预期的差异。因此，该研究可能没有足够的统计能力来检测到组间的小差异。然而，从临床角度来看，两组都显示出高水平的满意镇静（96%）和成功与父母分离（>90%），表明这两种途径在常规实践中具有相似的疗效。这些发现表明，统计学上的不显著并不一定意味着临床效果上的缺乏，反而支持两种给药途径的疗效相当。对于学龄前儿童来说，一个好的术前用药药物最重要的标准是它能使孩子更容易与父母分离。在我们的研究中，两组在第20分钟结束时的与父母分离评分均超过90%。在其他研究中，使用0.5毫克/千克口服咪达唑仑的组分离率为78%和89%，使用0.25毫克/千克鼻内咪达唑仑的组分别为91%和80%[8, 15]。本研究未发现鼻内和口服咪达唑仑在镇静程度和父母分离行为方面存在统计学上的显著差异。这一发现表明，这两种给药途径在临床上可能是有效的，并提供相似的患者依从性。因此，可以根据儿童的个体特征、拒绝服药的情况或操作者的经验灵活选择术前用药途径。然而，由于该研究没有等效性设计，因此无法断言这两种方法的疗效完全相等。此外，仅评论主要临床结果而不考虑次要结果（如起效时间、不良反应、给药方便性和患者/家长满意度）可能会造成有限的视角。因此，在选择这两种效果相似的途径时，需要考虑临床背景下的个性化方法。本研究未包括与其他常用于儿科麻醉的镇静剂（如右美托咪定或一氧化二氮）的比较。本研究的主要目的是比较同一种药物咪达唑仑的两种非侵入性给药途径，该药物仍然是资源有限环境中最广泛使用和可获得的术前用药之一。在研究期间，我们的机构中没有常规供应适合口服或鼻内给药的替代镇静剂，且由于基础设施限制，无法使用一氧化二氮镇静。因此，这项研究旨在重点关注咪达唑仑的给药途径相关疗效、耐受性和不良反应，而不是药物之间的比较。
4.1. 限制
本研究存在一些方法学和临床限制，在解释研究结果时应予以考虑。首先，由于没有市售的口服或鼻内咪达唑仑制剂，因此采用了注射剂形式。这可能导致鼻内组出现鼻部刺激，并可能限制与使用雾化或市售优化制剂的研究的比较性。此外，使用无雾化器的2毫升注射器进行鼻内给药可能导致药物分布不均，从而影响患者舒适度。其次，尽管采用了单盲设计，但鼻内组特有的鼻部刺激可能部分地使评估麻醉师失去了盲态，从而在镇静和分离评分等主观结果测量中引入潜在的检测偏差。第三，口服制剂与5毫升果汁混合，虽然在我们的研究对象中未出现临床问题，但从理论上存在误吸的风险。未来的研究可以探索低容量载体或市售口服制剂。最后，本研究仅关注术前阶段，未评估术中血流动力学数据、镇静作用的起效时间、术后恢复特征以及术后不良事件（如反常反应、遗忘、镇静延迟和呼吸抑制）。缺乏术后随访限制了对两种给药途径的安全性和有效性进行全面评估的能力。然而，已知随着咪达唑仑剂量的增加，恢复和清醒会延迟，在类似研究中两种方法之间没有差异[7, 16, 17]。未来的研究应包括术后监测，以提供更全面的临床评估。
5. 结论
本研究表明，鼻内和口服咪达唑仑都是有效的、安全的术前用药方法，适用于接受选择性手术的学龄前儿童，提供相似水平的镇静效果并促进与父母的顺利分离。两种途径在镇静深度、血流动力学稳定性或分离行为方面没有显著差异。然而，鼻内给药与短暂的鼻部刺激发生率较高，可能对患者的舒适度和接受度产生负面影响。相比之下，口服咪达唑仑耐受性更好，给药也更容易，因此在口服摄入可行的情况下是常规临床实践中的更优选择。这些发现表明，虽然两种途径都可以成功使用，但应根据患者的配合度、对药物耐受性和临床环境来个性化选择给药途径。需要更大样本量、市售制剂和术后随访的进一步研究，以更好地定义儿科麻醉中的最佳术前用药策略。
作者贡献
概念：Dilek Metin Yamac；文献搜索：Dilek Metin Yamac；设计：Dilek Metin Yamac, Nedret Erguven 和 Ecder Ozenc；数据收集：Dilek Metin Yamac；分析和解释：Nedret Erguven；手稿撰写：Dilek Metin Yamac 和 Nedret Erguven；以及关键审查：Ecder Ozenc。
致谢
我们要感谢Haseki培训和研究医院的手术室工作人员在研究中的参与和支持。
资金
本研究未获得任何基金和/或组织的支持。
伦理声明
本研究获得了Haseki健康科学大学临床研究伦理委员会的批准（批准编号：28.05.2009/10），并按照《赫尔辛基宣言》进行。所有参与儿童的父母或法定监护人签署了书面知情同意书。
利益冲突
作者声明没有利益冲突。
数据可用性声明
支持本研究结果的数据可向通讯作者索取。由于隐私或伦理限制，这些数据不对外公开。
