心血管疾病（CVD）仍是全球死亡的首要原因。胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1 RAs）可显著降低伴或不伴2型糖尿病患者的重大不良心血管事件风险，其获益已超越降糖作用本身。本综述系统总结了上述效应的多因素潜在机制，将其划分为间接通路与直接通路两类。间接机制主要包括改善脂质代谢、提升胰岛素敏感性、调控血压及肾脏保护等。除前述效应外，GLP-1 RAs还可能通过直接血管作用发挥功效，包括抗炎效应、抑制氧化应激、改善内皮功能、调节巨噬细胞极化、降低黏附分子表达、抑制血管平滑肌细胞增殖与迁移，以及下调基质金属蛋白酶和组织型纤溶酶原激活物抑制剂-1（PAI-1）。上述过程共同促进斑块稳定，降低动脉血栓风险。尽管GLP-1 RAs降低心血管风险的临床证据坚实，但其机制见解主要来源于临床前或动物模型研究，因此仍需进一步的人体功能学研究以明确其直接抗动脉粥样硬化作用。
引言
心血管疾病全球发病率与死亡率虽呈持续下降趋势，但仍是首位死因，主要源于缺血性卒中、缺血性心脏病和心力衰竭等严重并发症。发达国家人口老龄化加剧，叠加肥胖、2型糖尿病等生活方式相关疾病的患病率上升，使得全球心血管疾病患病人数仍超5亿。尽管他汀、依折麦布、贝特类及前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）抑制剂等已证实具有抗动脉粥样硬化效应的药物类别广泛应用，探索心血管疾病防治新策略的需求仍十分迫切。
胰高血糖素样肽-1受体激动剂的研究始于20世纪80-90年代，首个此类药物艾塞那肽分离自Helodermatidae科蜥蜴毒液。目前已形成包含7种化合物的药物群，可分为短效制剂（艾塞那肽、利司那肽）与长效制剂（利拉鲁肽、度拉糖肽、司美格鲁肽、阿必鲁肽、艾匹鲁肽），其中阿必鲁肽与艾匹鲁肽暂未上市。GLP-1 RAs的降糖效应已被广泛证实：通过刺激胰岛β细胞葡萄糖依赖性胰岛素分泌降低血糖，同时抑制胰岛α细胞胰高血糖素过度分泌，减少肝糖异生与糖原分解，且不易诱发低血糖。此外，胃肠道GLP-1受体激活可延缓胃排空、松弛肠道平滑肌，降低餐后血糖并抑制食欲，最终实现减重。上述胃肠道效应亦受中枢神经系统调控，尤其通过迷走神经活性调节肠道动力；下丘脑、脑干、海马及中脑边缘系统的GLP-1受体激活则介导厌食效应。GLP-1 RAs还被证实具有神经保护、促认知及脑内抗炎作用，成为神经退行性疾病治疗的候选药物。近年来，学界更聚焦于其对心肾代谢综合征的综合效应，这也是该类药物最具临床价值的获益方向。
当前主要糖尿病指南均推荐GLP-1 RAs用于2型糖尿病与肥胖治疗，尤其在高心血管风险2型糖尿病患者管理中地位突出。SUSTAIN-6（司美格鲁肽）、LEADER（利拉鲁肽）、REWIND（度拉糖肽）等大型心血管结局试验证实，GLP-1 RAs可使2型糖尿病患者重大不良心血管事件风险降低最高达26%。阿必鲁肽与艾匹鲁肽虽仅带来中度体重下降，仍显著降低了该类患者心血管风险。肥胖人群随机临床试验同样支持其获益：SELECT试验（司美格鲁肽）显示，无2型糖尿病的人群中，GLP-1 RAs可使重大不良心血管事件风险较安慰剂降低20%，且风险下降在显著体重减轻前已出现，提示其抗动脉粥样硬化效应可能独立于降糖与减重作用。近期发表的真实世界SCORE研究进一步证实，无糖尿病人群使用2.4 mg司美格鲁肽可使3点重大不良心血管事件风险降低57%。
动物实验为GLP-1 RAs的抗动脉粥样硬化潜力提供了早期证据：2011年即有研究显示，利拉鲁肽可抑制载脂蛋白E缺陷（ApoE−/−）小鼠主动脉壁粥样硬化病变进展与巨噬细胞浸润，后续多项研究重复验证了该发现。目前GLP-1 RAs抗动脉粥样硬化效应的具体机制尚未完全明确，人体研究仍不充分，其效应可能既源于体重下降与代谢紊乱纠正，也包含直接作用，本综述将基于最新文献探讨其潜在抗动脉粥样硬化靶点。
建议的GLP-1受体激动剂间接抗动脉粥样硬化效应
对碳水化合物与脂质代谢的影响
GLP-1 RAs的心血管风险获益部分归因于2型糖尿病患者高血糖水平的降低。高血糖可促进晚期糖基化终末产物（AGEs）生成并在组织蓄积，进而激活内皮细胞与炎症反应。AGEs与其受体（RAGE）结合后可激活烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）氧化酶等细胞内信号通路，增加活性氧（ROS）生成并诱发氧化应激，而氧化应激与内皮功能障碍密切相关。然而，多种降糖药物虽可实现同等程度的血糖控制，却未观察到与GLP-1 RAs相当的心血管风险降幅。
肥胖与2型糖尿病常伴随致动脉粥样硬化性血脂异常，表现为修饰低密度脂蛋白颗粒（如小而密低密度脂蛋白[sdLDL]、极低密度脂蛋白[VLDL]、甘油三酯[TG]）升高，高密度脂蛋白（HDL）降低，促进细胞内脂质蓄积与粥样硬化斑块形成。大量临床研究证实GLP-1 RAs具有调脂效应：短期治疗即可改善餐后血脂谱，降低2型糖尿病患者及单纯肥胖者的TG与VLDL水平；长期治疗（数月）还可进一步降低空腹低密度脂蛋白（LDL）水平。上述效应部分源于热量摄入减少，但也有临床研究显示，利拉鲁肽可降低载脂蛋白B48水平，增强含载脂蛋白B100脂蛋白的脂质分解代谢。此外，利拉鲁肽可减少肝脏与脂肪组织中PCSK9基因表达，同时上调肝细胞LDL受体（LDL-R）表达，由于PCSK9是LDL-R降解的关键调控因子，其下调可间接增加肝细胞表面LDL-R可用性，促进循环LDL清除。
对胰岛素敏感性与脂肪组织的影响
胰岛素抵抗（IR）指机体对胰岛素的生物学反应受损，影响糖、脂、蛋白质代谢及内皮功能调控，是2型糖尿病病理生理的核心环节。胰岛素本身具有抗炎、抗凋亡与血管舒张特性，IR可通过促进慢性低度炎症、高胰岛素血症、致动脉粥样硬化性血脂异常及一氧化氮（NO）合成减少参与动脉粥样硬化发生。GLP-1 RAs可改善胰岛素敏感性，这一效应已在采用高胰岛素-正葡萄糖钳夹技术（评估胰岛素敏感性的金标准）的临床研究中得到验证，其主要通过减重实现，但也存在不依赖体重的直接调控通路。
功能失调的脂肪组织在IR发生中起关键作用，表现为脂质储存障碍、脂肪因子分泌紊乱与炎症活性增强。GLP-1 RAs通过调控脂肪组织降低心血管风险：可减少总体脂肪量，包括内脏脂肪、皮下脂肪、心外膜脂肪与肝脏脂肪，其中内脏与心外膜脂肪的减少与心代谢风险关联最为密切，可同步改善体重、血糖控制与血脂谱，最终降低心血管风险。此外，GLP-1 RAs可诱导脂肪组织表型向低炎症状态转变，至少部分通过抑制核因子κB（NF-κB）信号与调节c-Jun氨基末端激酶（JNK）通路，减少白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等促炎细胞因子生成，减轻慢性低度炎症——这也是大型心血管结局试验中重大不良心血管事件风险降低的核心间接机制之一。
对高血压的影响
高血压是代谢综合征的重要组成部分，可导致血管内皮机械性损伤，增加粥样硬化斑块内脂质蓄积。涵盖伴或不伴2型糖尿病人群的荟萃分析显示，GLP-1 RAs具有降压效应，尤其可降低收缩压，该效应在基线高血压与血压正常人群中均可观察到，但具体机制尚未完全阐明。
减重本身的降压效应已被证实，但目前尚无充分证据证明GLP-1 RAs具有直接降压作用：体外实验显示，利拉鲁肽暴露并未引起预收缩小鼠主动脉环舒张，但可通过心肌GLP-1受体激活介导心房钠尿肽（ANP）分泌，发挥间接血管舒张效应。另一项针对正常血压大鼠的研究显示，艾塞那肽可通过抑制肾近曲小管钠重吸收、提升估算肾小球滤过率（eGFR）诱导利尿与排钠。由于动物模型结果外推至人体的局限性，以及临床中广泛使用的口服降压药可能干扰研究结果，GLP-1 RAs降压效应的精确机制仍有待阐明。
对肾功能的影响
美国心脏协会强调，慢性肾脏病（CKD）——尤其是合并蛋白尿或eGFR下降时——与重大心血管事件及心血管死亡率的进行性升高密切相关，这归因于CKD伴随的促炎与促血栓形成微环境，且尿毒症毒素可促进内皮功能障碍与不稳定性粥样硬化斑块形成。
GLP-1 RAs也可通过肾脏保护作用降低心血管风险：大型荟萃分析与随机对照试验显示，GLP-1 RAs可使2型糖尿病患者复合肾脏终点（肾衰竭、eGFR持续下降或肾脏病相关死亡）风险降低约17%-18%，同时使重大不良心血管事件风险降低13%-14%、全因死亡率降低12%。该类药物可减少蛋白尿、延缓eGFR下降，进而延缓糖尿病肾病进展——而糖尿病肾病正是心血管发病与死亡的重要风险因素。美国心脏协会指出，利拉鲁肽、司美格鲁肽等GLP-1 RAs可降低CKD发生与进展风险，核心机制为减少新发大量白蛋白尿。尽管其肾脏保护作用弱于钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂，但在不同患者亚组（包括已确诊CKD的人群）中仍具有明确的临床心血管获益。其肾脏保护机制既包括调控高血压、高血糖、肥胖等CKD风险因素，也可能包含减轻炎症、氧化应激与肾纤维化的直接效应。
建议的GLP-1受体激动剂直接抗动脉粥样硬化作用机制
大量研究显示，GLP-1受体存在于胰腺外组织，包括血管内皮、血管平滑肌与免疫细胞，提示受体激活可能介导GLP-1 RAs的直接抗动脉粥样硬化效应。GLP-1 RAs通过激活GLP-1受体——一类B型G蛋白偶联受体（GPCR），主要偶联Gs蛋白——升高细胞内环磷酸腺苷（cAMP）水平，进而触发cAMP/蛋白激酶A（PKA）、磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B（PI3K/Akt）、AMP激活蛋白激酶（AMPK）、丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）等多条细胞内信号级联，最终增加NO生成、减少氧化应激并改善内皮功能。
动脉粥样硬化是多因素驱动的进程，内皮细胞、单核细胞、巨噬细胞、血管平滑肌细胞（VSMCs）与T淋巴细胞的交互作用至关重要。粥样硬化斑块起始于单核细胞黏附内皮，这一过程由黏附分子表达升高驱动，且在IR状态下进一步增强；单核细胞随后在趋化因子作用下迁移至动脉内膜，分化为巨噬细胞，吞噬修饰脂蛋白后转化为泡沫细胞，释放ROS、基质金属蛋白酶（MMPs）、促炎细胞因子与促凝因子；高胰岛素血症还可通过MAPK通路促进凝血因子分泌，而泡沫细胞同样可合成凝血因子。
对炎症的影响
20世纪下半叶已有研究证实心血管疾病与炎症存在关联，动物模型（猴、猪、兔）研究显示糖皮质激素、免疫抑制剂与抗组胺药具有抗动脉粥样硬化效应；银屑病、类风湿关节炎等慢性炎症性疾病患者的心血管疾病风险显著升高，系统性红斑狼疮患者的心血管高风险与亚临床动脉粥样硬化密切相关，且这一过程可能由IR介导。2型糖尿病、肥胖、IR与慢性低度炎症也存在明确关联，共同推高心血管风险。
研究人员推测GLP-1 RAs可通过调控粥样硬化斑块内的炎症进程抑制动脉粥样硬化：2010年即有研究显示，艾塞那肽可抑制ApoE−/−小鼠胸主动脉单核细胞黏附，减轻粥样硬化病变；正电子发射断层扫描研究显示，司美格鲁肽可降低动脉粥样硬化兔模型中靶向活化巨噬细胞与细胞代谢的示踪剂血管摄取，但该效应可能部分依赖于GLP-1 RAs诱导的体重增长抑制。
现有临床与实验研究表明，GLP-1 RAs可直接调控氧化应激：针对随机对照试验的荟萃分析显示，与安慰剂或标准治疗相比，GLP-1 RAs可显著降低2型糖尿病患者丙二醛（MDA）等氧化应激生物标志物水平，机制可能包括直接抑制ROS生成与激活抗氧化通路——如在胰岛β细胞中观察到的核转录因子红细胞2相关因子2（Nrf2）易位与谷胱甘肽相关酶活性升高。GLP-1受体激活还可通过AMPK/固醇调节元件结合蛋白1（SREBP1）信号通路减轻氧化应激，该通路是血管炎症的重要调控介质。
针对2型糖尿病患者的研究显示，度拉糖肽或司美格鲁肽治疗26周后，血清单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）水平下降，且该效应独立于体重指数、体重与血脂谱变化；MCP-1是招募巨噬细胞进入粥样硬化斑块的核心细胞因子，其水平升高与急性冠脉综合征及心血管疾病死亡相关，但该研究未排除高血糖或他汀、贝特类等抗炎药物使用的混杂效应，结果需谨慎解读。
小鼠巨噬细胞研究显示，利拉鲁肽与度拉糖肽均可促进巨噬细胞从促炎M1表型向抗炎M2表型极化；在人脐静脉内皮细胞共培养模型中，两者还可降低IL-1β与TNF-α表达，但度拉糖肽需要更长暴露时间才能产生上述效应。ApoE−/−Irs2+/−小鼠（动脉粥样硬化与IR模型）研究显示，利司那肽可增强信号转导与转录激活因子3（STAT3）激活——这是促进M2巨噬细胞分化的关键因子，但评估利司那肽的心血管结局试验并未证实其可降低心血管风险。丹麦学者在转基因LDLR−/−小鼠中的研究显示，利拉鲁肽治疗4周可减少白细胞募集至血管壁的相关基因（包括C-C趋化因子受体5型[CCR5]、分形趋化因子、MCP-1）表达，但未观察到粥样硬化斑块负荷下降，可能与干预周期较短有关。
另一项动物模型研究显示，利拉鲁肽与司美格鲁肽长期治疗（12-17周）可在不依赖减重或调脂的情况下减缓斑块进展；在脂多糖诱导的主动脉壁急性炎症模型中，司美格鲁肽可降低TNF-α、IL-6、IL-1受体拮抗剂（IL-1RN）与MCP-1水平。多项研究进一步证实，GLP-1 RAs可通过调控NF-κB、AMPK-Sirt1、RMRP/miR-128-1-5P/Gadd45g等信号通路发挥抗炎效应。但与上述实验结果不一致的是，一项针对低至中危2型糖尿病患者的临床研究显示，利拉鲁肽治疗26周后，通过¹⁸F-氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描评估的血管炎症并未降低，这提示GLP-1 RAs的抗炎效应可能在心血管疾病晚期或高危人群中更为显著。
GLP-1介导的内皮信号通路调控
内皮激活与功能障碍是动脉粥样硬化的核心环节，允许炎症细胞与斑块碎片侵入血管内膜。烟草烟雾成分、促炎细胞因子、ROS、AGEs、氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）等均可诱导内皮通透性升高、获得促血栓特性，启动粥样硬化斑块形成。活化的内皮细胞上调选择素与黏附分子的表面表达，促进白细胞与血小板滚动、活化，进一步推动炎症进展。
氧化低密度脂蛋白通过其受体凝集素样氧化低密度脂蛋白受体-1（LOX-1）发挥作用，已成为潜在治疗靶点，目前抗LOX-1单克隆抗体的临床试验正在进行中。人主动脉内皮细胞暴露于ox-LDL的体外研究显示，利拉鲁肽可通过丝裂原活化蛋白激酶/细胞外信号调节激酶5（MAPK-ERK5）依赖通路，对转录因子Krüppel样因子2（KLF2）发挥保护作用；KLF2是血管内皮生物学的核心调控因子，可调节内皮型一氧化氮合酶（eNOS）、闭锁蛋白表达与NF-κB通路。人脐静脉内皮细胞研究显示，利拉鲁肽可降低ox-LDL暴露细胞的LOX-1表达，提示GLP-1 RAs可能抑制LOX-1介导的内皮激活；其他潜在机制还包括抑制PTEN诱导激酶1（PINK1）/Parkin依赖的线粒体自噬。高糖培养的人脐静脉内皮细胞经利拉鲁肽处理后，可维持线粒体膜电位并增加eNOS磷酸化。利拉鲁肽与二甲双胍的协同效应研究还显示，两者联合可抑制内皮细胞增殖，提示GLP-1 RAs可能在肿瘤学中具有潜在获益。
内皮黏附分子表达是动脉粥样硬化的驱动因素之一，也是GLP-1治疗的研究焦点。除分子与免疫学检测外，对比增强超声分子成像已被用于相关研究：ApoE−/−小鼠体内研究显示，靶向血管细胞黏附分子-1（VCAM-1）的对比微泡在对照组信号升高3倍，而利拉鲁肽治疗组可维持VCAM-1水平稳定，同时降低TNF-α、IL-1β与MCP-1浓度，且该效应独立于血糖水平，但未分析是否与体重下降相关。更早的2011年粥样硬化小鼠模型免疫组化研究显示，利拉鲁肽可降低细胞间黏附分子-1（ICAM-1）表达，且治疗组血压与体重无显著变化，该效应被认为是通过GLP-1受体激活抑制TNF-α介导。人主动脉内皮细胞培养研究进一步证实，利拉鲁肽可通过升高细胞内Ca2+水平、激活钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶激酶-β（CaMKKβ）、进而激活AMPK，下调E-选择素与VCAM-1表达，抑制炎症反应。针对伴或不伴多囊卵巢综合征的肥胖女性的临床研究显示，利拉鲁肽治疗6个月后，两组可溶性P-选择素、ICAM-1、VCAM-1水平均出现相似下降，尽管体重仅降低3%-4%，但由于缺乏体重下降匹配的安慰剂对照组，无法确定该效应是药物特异性还是体重下降介导。另一项针对高心血管风险2型糖尿病患者的小样本研究显示，司美格鲁肽或度拉糖肽治疗26周后，血清ICAM-1水平升高，而L-选择素与MCP-1水平下降，且未观察到与体重变化的关联，但该研究未充分校正高血糖或合并用药的影响，结果解读受限。
通过NO调控内皮功能
eNOS与诱导型一氧化氮合酶（iNOS）是内皮功能调控的核心酶，通过生成NO调节血管张力与稳态。大量动物研究证实GLP-1 RAs可影响这一内皮功能调控环节：前述2011年研究显示，ApoE−/−小鼠主动脉环免疫组化分析表明，利拉鲁肽治疗可显著提升内皮eNOS表达，且该效应可被GLP-1受体拮抗剂艾塞那肽-9阻断。Han等人在肥胖小鼠模型中发现，利拉鲁肽通过激活AMPK/eNOS信号通路改善内皮功能，该机制已在人主动脉内皮细胞实验中得到验证。
其他体外模型研究显示，GLP-1 RAs可通过Janus激酶2/信号转导与转录激活因子3（JAK2/STAT3）信号通路增加eNOS表达与血管生成因子生成，这可能贡献其抗缺血效应。利拉鲁肽还可增强eNOS磷酸化、增加NO生成，该效应至少部分依赖于哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信号通路激活；mTOR通路是细胞代谢的核心调控因子，GLP-1 RAs对胰岛β细胞、心肌细胞与神经元的保护作用也被证实通过该通路介导。
与eNOS的作用相反，GLP-1 RAs似乎可抑制iNOS：粥样硬化斑块内iNOS表达降低与血管炎症减轻、斑块稳定性增加相关。ApoE−/−Irs2+/−小鼠研究显示，利司那肽干预可降低斑块内iNOS表达、增加精氨酸酶I含量，提示其可减弱促炎信号、减少氧化应激，但利司那肽的心血管结局试验并未证实其心血管风险降低获益。利拉鲁肽对iNOS依赖的硝基氧化应激的保护效应也在其他动物模型中被证实，且部分通过AMPK通路介导。
对基质金属蛋白酶的影响
MMPs是一类锌依赖性内切肽酶，负责组织重塑与细胞外基质蛋白降解，可调控动脉粥样硬化相关的多条细胞与信号通路，尤其参与斑块进展与破裂过程。其分泌受促炎细胞因子与内源性组织抑制剂（基质金属蛋白酶组织抑制剂，TIMPs）调控。
多项研究证实MMP-9参与动脉粥样硬化与内皮功能障碍的发生：动物血管离体研究显示，GLP-1 RAs可降低MMP-9水平；炎性刺激下的人冠状动脉平滑肌细胞研究显示，艾塞那肽可降低MMP-1、MMP-2、MMP-9表达，可能通过抑制Akt信号通路实现。利拉鲁肽还可上调TIMP-2表达，这可能是其额外作用机制。动脉粥样硬化小鼠模型研究显示，GLP-1 RAs可降低MMP-9表达、减少巨噬细胞浸润、增加斑块胶原含量与纤维帽厚度，这些变化与斑块稳定性提升相关。但目前GLP-1 RAs调控MMP表达的具体分子机制仍不明确，也缺乏直接关联GLP-1 RAs与MMP调控的临床数据；鉴于MMPs与炎症信号通路密切相关，该效应很可能通过GLP-1 RAs的抗炎特性间接介导。
对血管平滑肌细胞的影响
进展期粥样硬化病变的特征是促血栓状态增强与血管深层（包括VSMCs）重构，尽管这些过程主要与粥样硬化后期相关，但MMP活性介导的VSMCs增殖与迁移增加也见于疾病早期。
VSMCs病理性转化的核心是表型转换——从收缩表型转变为合成表型。VSMCs培养研究显示，利拉鲁肽可通过抑制PCSK9与LDL受体等脂质代谢相关蛋白的表达，抑制VSMCs增殖、迁移与表型转换。高糖条件下的VSMCs培养研究显示，利拉鲁肽可通过抑制ERK1/2与PI3K/Akt信号通路产生类似效应。利拉鲁肽还可抑制AGE诱导的VSMCs表型转换，提升收缩表型VSMCs标志物表达、减少胶原生成，这可能通过下调 myocardin、抑制NF-κB信号、激活PKA信号通路实现。另一项VSMCs培养模型显示，艾塞那肽可通过AMPK/Sirtuin 1/Forkhead Box O3a（AMPK/SIRT1/FOXO3a）信号通路，增加钙调蛋白、SM22α等收缩表型标志物表达。
与上述结果不一致的是，Bjørnholm等人报道，利拉鲁肽治疗4周的动物的粥样硬化血管壁中，两种收缩表型标志物（Cnn1与Cald1）表达下降；由于VSMCs的收缩表型被认为是生理状态，该结果提示GLP-1 RAs可能存在潜在不利影响。但VSMCs肥大与表型转换的作用仍存在争议，因为该转化可能促进纤维帽形成、提升斑块稳定性，反而降低心血管风险；Watanabe遗传性高脂血症兔的研究支持这一假说：12周利拉鲁肽治疗后，组织病理学分析显示粥样硬化动脉壁的VSMCs纤维化增加，提示斑块稳定性提升。
对止血与凝血的影响
纤溶酶原激活物抑制剂-1（PAI-1）与动脉血栓形成的关联已被充分证实：PAI-1水平升高是糖尿病血栓与血管并发症的公认风险因素，也可见于亚临床粥样硬化改变患者，作为纤溶的核心抑制剂，其升高可导致病理性纤维蛋白沉积与血栓形成。
2009年开展的人脐静脉内皮细胞研究显示，GLP-1 RAs可抑制PAI-1诱导，提示其机制可能涉及通过Akt信号通路与核受体Nur77调控TNF-α。但后续人群研究提示，利拉鲁肽抑制PAI-1表达可能是间接效应，源于高血糖或炎症的改善，而非直接由体重下降或胰岛素敏感性提升介导。针对2型糖尿病患者GLP-1类治疗的荟萃分析显示，血清PAI-1水平仅出现轻微下降，平均降幅约12.9%（p=0.05），提示在该人群中仅存在微弱但一致的降低效应。未来仍需开展更大规模、排除高血糖等混杂因素的人群研究，以明确GLP-1 RAs下调PAI-1的分子机制。
总结
本综述呈现了GLP-1 RAs潜在抗动脉粥样硬化机制的研究现状。结合最新提出的心肾代谢综合征概念，心血管风险由多因素复杂交互驱动：GLP-1 RAs通过改善脂肪组织功能、血糖控制、脂质代谢、血压与肾功能，间接降低心血管风险。
LEADER、SUSTAIN-6、REWIND、SELECT等心血管结局试验一致证实，GLP-1 RAs可降低2型糖尿病患者及无糖尿病人群的的重大不良心血管事件风险，提示其心血管保护作用超越经典降糖效应，涉及抗炎活性、内皮功能改善、氧化应激调控、血管重构等多重机制；考虑到肥胖与上述因素的关联，仍需进一步研究明确体重下降介导的效应占比。
GLP-1 RAs可抑制泡沫细胞形成、降低促炎细胞因子表达、调节巨噬细胞从促炎M1表型向抗炎M2表型极化，这些效应已在大量动物模型中得到证实，但人体研究数据仍存在部分不一致：部分临床试验未发现GLP-1 RAs治疗后的血管炎症显著下降，可能与治疗周期短、基线心血管疾病风险低或合并用药干扰有关。
GLP-1 RAs对血管内皮的影响是另一核心研究方向：体外与体内证据提示其可通过激活AMPK/eNOS通路、下调黏附分子与LOX-1、减少氧化应激改善内皮功能，但与抗炎效应类似，大部分证据来自实验研究，限制了向临床实践的直接转化；考虑到吸烟、合并用药等多种因素对内皮活性的影响，仍需开展排除混杂因素的人体功能学研究，确立明确的因果关系。
GLP-1 RAs还可通过调控VSMCs迁移、增殖与表型转换影响粥样硬化进程，这些作用可能促进斑块稳定，但促进收缩表型相对于合成表型的临床意义仍存在争议；部分研究还提示GLP-1 RAs可降低MMPs活性，可能限制斑块重构与破裂风险。
在凝血系统方面，GLP-1 RAs可抑制PAI-1表达——这是纤溶的核心抑制剂与血栓风险标志物，尽管具体分子机制尚未完全阐明，但现有数据均提示其对促血栓状态具有有益影响，而这正是心血管事件发生的关键环节。
综上，现有证据支持GLP-1 RAs通过复杂多因素机制发挥抗动脉粥样硬化效应，但主要局限在于大部分证据来自实验研究或小样本、缺乏合适对照组的临床试验。未来需开展纳入更广泛、更多样化人群（包括糖尿病与非糖尿病人群）的随机功能学研究，进一步明确GLP-1 RAs对动脉粥样硬化发生的直接效应。
