**摘要**
用于确定最佳剂量的群体模型通常包括评估药物的药代动力学（PK）以及其与疗效和安全性之间的关系。对于需要长期服用的肿瘤治疗药物，由于难以忍受的毒性而经常需要调整剂量，这可能会影响抗肿瘤活性以及随后不良事件的发生。基于模型的模拟必须考虑剂量调整的影响，以提供有意义的预测，从而捕捉药代动力学、安全性和疗效之间的动态相互作用。虽然可以将静态的剂量调整方案纳入模拟中，但这些预先确定的情景是基于经验的，可能无法充分捕捉导致剂量调整的不良事件的时间依赖性和随机性。PF-06804103是一种抗HER2抗体-药物偶联物，表现出剂量依赖性的抗肿瘤活性和安全性事件。PF-06804103似乎具有狭窄的治疗窗口，这使得确定最佳的起始剂量方案和剂量调整方案变得困难。因此，探索了定量建模方法以更好地理解暴露-反应关系。开发了一个自适应临床试验模拟框架，该框架包括药代动力学、肿瘤动态和重复的时间至事件（time-to-event, RTTE）周围神经病变（peripheral neuropathy, PN）纵向模型，以指导PF-06804103的剂量优化。该框架的优势在于能够考虑由不良事件驱动的剂量调整及其对PK和疗效的实时影响，并且可以适应具有时间依赖性和暴露相关安全性和疗效特征的其他肿瘤治疗药物。通过整合多维的早期临床数据来评估不同的剂量方案，并确定具有最佳效益/风险比的方案，该框架可能特别有助于剂量优化。
**研究亮点**
- 目前关于这一主题的知识有哪些？
- 使用纵向群体药代动力学（popPK）和肿瘤动态模型可以根据临床试验数据预测在预先指定的剂量调整情景下的肿瘤大小变化，但可能无法充分捕捉导致剂量调整的不良事件的时间依赖性。这项研究解决了什么问题？
- 我们如何整合纵向模型来捕捉暴露、安全性和疗效之间的动态相互作用，以便通过自适应剂量模拟预测最佳剂量方案？这项研究为我们增加了什么知识？
- 一个自适应剂量模拟框架，结合了纵向PK、肿瘤动态和重复的时间至事件PN纵向模型，可以用于指导那些经常导致剂量调整的肿瘤研究药物的开发。这可能会如何改变药物发现、开发和/或治疗？
- 其他肿瘤研究药物可以利用该框架来更好地了解应在临床试验中评估哪些剂量方案，以进行剂量优化和剂量选择。
**1 引言**
建模和模拟分析是指导肿瘤治疗药物剂量优化的关键工具。用于确定最佳剂量的群体模型通常包括评估药物的药代动力学（PK）以及PK与疗效和安全性之间的关系。群体PK建模提供了关于影响药物PK的内在和外在因素的见解，并且在确定特殊人群或与相互作用的药物同时使用时所需的剂量调整方面至关重要。纵向肿瘤动态建模可用于预测不同剂量方案下肿瘤大小的变化。描述PK与安全事件之间关系的时间至事件模型可用于指导最佳起始剂量和剂量调整，以帮助减轻不良事件。这些单独模型的模拟可用于预测不同剂量下的暴露、活性和安全性特征。对于需要长期服用的肿瘤治疗药物，由于难以忍受的毒性，经常需要调整剂量。根据FDA对2016年至2021年间批准的肿瘤药物的评估，剂量减少、中断和停止的比例分别为4%–50%、23%–77%和5%–18%[1]。必须在群体建模中系统地描述剂量调整对临床结果的影响，以指导剂量优化。如果没有适当整合群体模型来捕捉剂量调整安全事件对纵向暴露和活性的影响，这些模型的预测可能无法充分代表肿瘤患者的治疗过程，因为难以忍受的毒性通常会导致剂量调整并损害疗效[2, 3]。所提出的自适应剂量模拟框架整合了群体PK、安全性和疗效模型，以描述剂量选择期间的所有临床数据，并提供关于优化安全性和疗效平衡的剂量见解[4]。进行自适应剂量模拟的一个关键优势是它们考虑了由安全事件驱动的剂量调整及其对PK和疗效的后续影响，这在评估时间依赖性或纵向安全性和疗效终点以指导剂量选择时特别有用。随着美国食品药品监督管理局（FDA）Project Optimus项目的推出，找到安全性和疗效之间的最佳平衡尤为重要，特别是对于治疗指数狭窄的药物。PF-06804103是一种抗HER2免疫球蛋白G1抗体-药物偶联物（ADC），由抗HER2单克隆抗体（trastuzumab）与细胞毒性剂Aur0101在特定工程化的反应性半胱氨酸位点上偶联而成，从而制备出几乎均匀（药物-抗体比率[DAR] = 4）的ADC[5]。在I期研究（NCT03284723）中，PF-06804103治疗表现出剂量依赖性的抗肿瘤活性和安全性事件。在剂量递增过程中观察到多种剂量下的抗肿瘤活性，但在≥2 mg/kg的剂量下尤为强烈。确定的最高可耐受剂量为4 mg/kg。与其他具有微管抑制载荷的ADC类似，PF-06804103治疗导致了时间和剂量依赖性的周围神经病变（PN）[6, 7]。≥2级的PN是剂量递增过程中剂量中断或减少的最常见原因，在≥2 mg/kg的剂量下观察到。鉴于PF-06804103的剂量依赖性抗肿瘤活性，预计由于PN导致的剂量中断和减少会损害PF-06804103的疗效。这种狭窄的治疗窗口使得仅凭有限的临床数据难以确定PF-06804103的最佳剂量方案。为了探索3 mg/kg和4 mg/kg的起始剂量，招募了额外的患者。开发了一个自适应临床试验模拟框架，包括popPK、肿瘤动态和≥2级重复时间至事件PN纵向模型，以指导PF-06804103的剂量优化。通过整合PK、安全性和疗效，这个自适应剂量建模框架能够描述在观察到由安全性驱动的剂量调整时的暴露、安全性和疗效之间的相互作用，并预测各种剂量的结果。
**2 材料与方法**
**2.1 自适应剂量模拟框架**
当单独使用时，如重复时间至事件模型这样的安全模型可以用来评估剂量对不良事件发生的影响。同样，如纵向肿瘤动态模型这样的疗效模型可以用来预测给定剂量下的肿瘤大小变化。然而，当由于不良事件而频繁观察到剂量调整时，需要考虑剂量调整对抗肿瘤活性和随后不良事件发生的影响，以准确捕捉PK、安全性和疗效之间的动态相互作用。尽管可以将静态的、预先确定的剂量调整方案纳入安全性和疗效模型模拟中，但这些预先确定的模拟情景是基于经验的，可能无法充分捕捉导致剂量调整的不良事件的时间依赖性和随机性。因此，开发了一个自适应剂量试验模拟框架，通过模拟由时间依赖性不良事件引起的剂量调整及其对药物暴露、随后不良事件和肿瘤动态的影响来指导剂量选择。该框架的各个组成部分，包括群体PK模型、时间至事件安全模型和肿瘤动态疗效模型，是使用相关临床数据独立开发的。然后将这些单独模型整合为一个模拟框架，以结合PK、安全性和疗效之间的动态相互作用。每当根据纵向时间至事件安全模型观察到感兴趣的不良事件时，该框架就会修改每个模拟患者的剂量方案。基于临床研究方案，模拟中纳入了预先指定的剂量调整算法，包括在观察到不良事件时的剂量中断、减少和停止，以代表真实的临床试验。在重复时间至事件安全模型预测的不良事件之后，模拟根据预先指定的剂量调整标准更新患者的剂量方案，然后调整他们的个体纵向PK特征，这些特征再反馈到安全性和疗效模型中（图1）。
**2.2 PF-06804103案例研究**
使用来自95名参与I期研究（NCT03284723）的HER2表达乳腺癌或胃癌患者的PF-06804103数据，开发了三个单独的模型来描述其PK特征及其与神经病变和肿瘤大小的暴露-反应关系。该研究遵循协议、法律和监管要求，以及《国际医学科学组织理事会2002年关于涉及人类受试者的生物医学研究的伦理指南》、《国际协调良好临床实践指南》和《赫尔辛基宣言》中规定的通用原则。该方案得到了研究中心的机构审查委员会或伦理委员会的批准。所有参与者都提供了书面知情同意书。参与者在每3周周期的第1天接受0.15至5 mg/kg的剂量。在每个周期的第1天给药前和输注结束时收集血液样本进行PK评估，并在第1周期和第4周期期间收集额外样本。在每个周期的第1天给药前收集血液样本进行免疫原性评估。根据美国国家癌症研究所的《不良事件通用术语标准》（版本4.03）定义和分级周围神经病变（PN）。从第3周期开始，每6周进行一次放射学肿瘤评估，使用计算机断层扫描或磁共振成像扫描、骨扫描和/或骨X光检查所有已知或疑似疾病部位，直到疾病进展和治疗结束。使用RECIST版本1.1评估客观反应。模型选择基于客观函数值的变化、诊断图的视觉检查、模型稳定性以及变异性的减少。所有建模都是使用NONMEM版本7.4.3（ICON Development Solutions, Ellicott City, Maryland）进行的。
**2.2.1 PF-06804103群体PK**
对于PF-06804103的群体PK建模，使用了随机近似期望最大化/蒙特卡洛重要性抽样（stochastic approximation expectation–maximization/Monte Carlo importance sampling）。使用乘法指数随机效应模型对PK参数的个体间变异性（IIV）进行了建模。使用对数转换的PF-06804103血清浓度，通过θ参数估计残余变异性。探索了1室和2室结构模型。通过逐步协变量建模（stepwise covariate modeling, SCM）在Perl-speaks-NONMEM版本4.9.0中选择和测试潜在协变量。基于统计标准α = 0.05将协变量向前纳入完整模型，基于标准α = 0.001将协变量从最终模型中向后剔除。使用线性模型评估分类协变量，而使用功率模型评估连续协变量。使用最终模型的参数估计对最终数据集进行基于模拟的诊断，并进行视觉预测检查（VPC）来评估最终模型的性能。
**2.2.2 PF-06804103 RTTE PN模型**
在RTTE PN建模中包括了来自popPK模型的事后经验贝叶斯估计（EBEs）。对于PF-06804103的RTTE PN建模，使用了拉普拉斯近似（Laplace approximation）。使用已发布的八种缬氨酸-瓜氨酸-单甲基auristatin E ADCs的TTE模型作为结构模型[6]。评估了效应室中PF-06804103浓度与药物效应之间的时间和剂量依赖性关系。评估了恒定和变化的风险函数，包括指数分布、Gompertz分布和Weibull分布。在经历≥2级PN事件之前退出研究或死亡的参与者被视为右删失。卡普兰-迈耶（Kaplan–Meier）均值协变量（KMMC）图被用来探索可能用于测试模型参数的协变量[8]。向前纳入完整模型的标准是统计显著性α=0.05，而向后剔除最终模型的标准是α=0.01。最终模型的性能是通过使用最终模型的参数估计对最终数据集进行基于模拟的诊断，并进行VPC（方差分量分析，Variance Component Analysis）来评估的。
2.2.3 PF-06804103肿瘤动态模型
包含肿瘤大小测量数据和来自popPK模型的事后EBE（事后效应分析）的参与者被纳入肿瘤动态建模分析中。PF-06804103的肿瘤动态建模采用了随机逼近期望最大化/蒙特卡洛重要性抽样（Stochastic approximation expectation–maximization/Monte Carlo importance sampling）方法。肿瘤动态模型参数中的个体间变异（IIV）通过乘法指数随机效应（multiplicative exponential random effects）来建模。残差变异使用θ参数通过带有对数转换的患者肿瘤测量的比例误差模型（proportional error model）来估计。肿瘤隔室中PF-06804103的时变浓度被用来评估药物暴露对肿瘤动态的影响。评估了有无抗性的暴露依赖性线性和指数肿瘤生长模型。潜在的协变量通过SCM（Stepwise Conditional Modeling）被选择并测试其显著性。向前纳入完整模型的标准是统计显著性α=0.05，而向后剔除最终模型的标准是α=0.005。分类协变量使用线性模型进行评估，而连续协变量使用幂模型（power model）进行评估。最终模型的性能是通过使用最终模型的参数估计对最终数据集进行基于模拟的诊断，并进行VPC来评估的。
2.3 模拟
独立建立的纵向药代动力学（PK）、重复时间至事件（repeated time-to-event）神经病变（neuropathy）和肿瘤动态模型通过结合安全事件驱动的剂量调整（safety-event driven dose modifications）被整合起来，以同时模拟不同起始剂量或方案下的药物暴露、≥2级PN（Grade ≥ 2 PN）的发生和肿瘤动态。模拟使用了个体事后PK参数和基于神经病变和肿瘤动态模型中的PD参数分布的群体药效动力学（population pharmacodynamics，PD）参数。客观反应率（Objective Response Rate，ORR）是根据模拟的肿瘤动态预测的。客观反应被定义为肿瘤大小从基线减少≥30%。由于≥2级PN事件导致的剂量调整是根据研究方案中的剂量调整指南来处理的。当发生≥2级PN时，实施从下一个预定剂量给药时间延迟2周和剂量减少。在剂量减少后，如果参与者不能耐受最低剂量2 mg/kg（即，在接受2 mg/kg剂量后出现≥2级PN），则患者将停止治疗。模拟了四种不同的方案：（1）从4 mg/kg开始，（2）从3.5 mg/kg开始，（3）从3 mg/kg开始，以及（4）在发生≥2级PN事件后仅延迟1周再开始。方案4被模拟是为了评估替代剂量调整方案对临床结果的影响。对于方案1、3和4，调整方案如下：4 ➔ 3 ➔ 2 ➔ 停止治疗。方案2的调整方案如下：3.5 ➔ 2.75 ➔ 2 ➔ 停止治疗。有关样本自适应剂量模拟代码（包括popPK RTTE和肿瘤动态模型）和模拟数据集，请参见支持信息S1。
3 结果
3.1 PF-06804103群体药代动力学模型
一个包含两个隔室的popPK结构模型，采用比例误差模型，能够充分描述分析中包含的1508个PK记录。尝试将模型简化为一个隔室时，模型的拟合效果较差。进行了协变量分析，基线体重和性别是影响分布中心体积（central volume of distribution）的显著协变量。这两个因素都被保留在了最终模型中。年龄、亚洲种族、HER-2状态和治疗诱导的ADA形成（ADA formation）未被确定为影响PF-06804103 PK的显著协变量。最终模型参数估计值见表1。从这个模型生成的个体事后PK参数被用于PKPD肿瘤动态和RTTE神经病变模型中。
3.2 PF-06804103神经病变模型
一个具有线性药物浓度-效应关系和Weibull分布危险函数的RTTE（Repeated Time-To-Event）模型能够充分描述35例≥2级PN事件。尝试拟合时变PF-06804103浓度与≥2级PN事件之间的Emax关系时，条件数很高，表明模型不稳定。最终模型参数估计值见表2。年龄、亚洲种族、HER-2状态、性别和肿瘤类型不是≥2级PN风险的显著预测因子。模型结构的详细方程式见支持信息S2。
3.3 PF-06804103肿瘤动态模型
一个考虑了抗性和一级治疗效应的暴露依赖性肿瘤模型，包括肿瘤细胞生长率（KG）、死亡率（KD）和药物抗性（λ）的参数，能够充分描述分析中包含的335个肿瘤大小测量数据。最终模型参数估计值见表3。基线体重和基线肿瘤负荷是影响KG的显著协变量。年龄、亚洲种族、HER-2状态、性别和肿瘤类型不是任何模型参数的显著预测因子。模型结构的详细方程式见支持信息S2。
3.4 自适应剂量模拟
每个模拟都包含了最终popPK模型中所有95名患者的事后PK参数，以捕捉本研究中识别的全部PK谱。每个患者的独特协变量数据也被纳入模拟中。模拟中包括了PD参数的个体间变异。四种探索性剂量方案每种都模拟了500次。这些模拟同时预测了周围神经病变事件和肿瘤大小的变化。由于神经病变事件导致的剂量减少的影响通过减少药物暴露及其对肿瘤动态的后续影响在模拟中得到了体现。图2展示了每次自适应模拟后个体PK谱、≥2级PN事件和肿瘤体积变化的示例。图3显示了每次模拟从基线开始的中位纵向肿瘤大小变化。表4总结了第5周期和第9周期第1天每种剂量方案预测的最佳客观反应率和由于≥2级PN导致的剂量减少百分比。
4 讨论
为了指导剂量选择，肿瘤学中的暴露-反应分析通常用于评估药物暴露与安全或疗效反应终点之间的相关性，并确定具有最有利效益/风险比的最佳剂量。然而，当使用时间无关的终点时，对于经常需要剂量调整的治疗药物，ER分析可能会产生混淆。纵向PKPD模型考虑了时间依赖的安全性和疗效终点。当前的研究整合了群体PK、重复时间至事件安全性和纵向肿瘤动态模型，以捕捉PK、安全性和疗效之间的相互作用，展示了如何使用这种自适应剂量框架来指导开发具有经常导致剂量调整的安全性特征的肿瘤学研究药物。在阶段1研究中，PF-06804103在所有剂量水平上都表现出剂量依赖性的PK增加，并且在Q3W给药方案后几乎没有积累。也观察到了疗效和安全的剂量-反应关系，且剂量超过2 mg/kg时表现出强烈的抗肿瘤活性。然而，PF-06804103似乎具有狭窄的治疗窗口，其中3 mg/kg的起始剂量方案更易耐受，但效果似乎不如4 mg/kg的方案。因此，探索了定量PKPD建模方法来更好地理解暴露-反应关系，并确定能够提供安全和疗效最佳平衡的潜在剂量方案。使用RTTE模型来评估PF-06804103暴露与≥2级PN事件之间的关系，这是剂量调整的常见原因，也是PF-06804103治疗参与者最常见的治疗中止原因。使用纵向PKPD肿瘤动态模型来评估PF-06804103暴露与肿瘤大小变化之间的关系。具有线性药物浓度-效应关系的RTTE模型发现PF-06804103暴露与≥2级PN事件相关。较高的基线体重和PN病史表明≥2级PN事件的风险增加。尽管这些关系没有达到被纳入最终模型的预定统计标准，但其他ADCs也有类似的发现[6]。与阶段1研究中观察到的剂量-反应关系一致，PKPD肿瘤动态建模分析发现PF-06804103暴露与肿瘤大小变化相关。肿瘤动态模型发现基线体重和基线肿瘤负荷是KG的显著协变量。这与一项研究发现一致，该研究发现超重和肥胖女性的肿瘤生长更快，这是通过Ki-67指标测量的[9]。虽然其背后的机制尚不清楚，但有报告指出BMI最高四分位数的女性的肿瘤更可能更大，并且具有高细胞增殖的标志。在自适应剂量模拟中考虑了基于临床研究和可用临床数据的几个因素。首先，只评估了在可耐受剂量范围内且预期能提供临床益处的剂量方案。因此，模拟方案的起始剂量为3 mg/kg、3.5 mg/kg和4 mg/kg。其次，根据临床数据和肿瘤动态模型的发现，预计长时间的剂量中断和延迟会损害治疗效果。因此，在1期研究中，由于≥2级PN事件导致的治疗间隔被限制在2周内，并在模拟中作为基准情况。还评估了一种剂量调整方案，以缩短≥2级PN事件后治疗中断之间的时间，以确定1周的延迟是否能够比2周的延迟带来显著改善的疗效。最后，根据临床数据，低于2 mg/kg的剂量预计对参与者几乎没有益处。因此，无法耐受2 mg/kg剂量的参与者不允许进一步降低PF-06804103的剂量，并被终止治疗。与临床数据一致，模拟预测4 mg/kg的起始剂量方案导致了最高的剂量调整频率。3.5 mg/kg的起始剂量方案在临床上尚未进行测试，其剂量调整百分比和ORR与4 mg/kg方案相当但略低。在剂量降低后缩短至1周的剂量调整方案与标准2周延迟方案相比，预测的剂量调整和ORR情况相当，预计不会为参与者带来额外的益处。与4 mg/kg和3.5 mg/kg方案相比，3 mg/kg剂量方案的终止率更高。这可能归因于更严格的终止要求：3 mg/kg方案的患者在发生两次PN事件后必须终止治疗，而3.5 mg/kg和4 mg/kg方案的患者在发生三次PN事件后终止治疗。最终，模拟预测在考虑了由于≥2级PN事件导致的更频繁的剂量调整后，4 mg/kg的起始剂量方案具有更好的ORR。4 mg/kg剂量还预测了更高的剂量调整率和PN发生率。考虑到目标患者群体中的安全性和有效性平衡，模拟表明4 mg/kg是最佳剂量。这里呈现的建模工作用于评估PF-06804103是否是一个可行的候选药物，以适应不断变化的治疗环境。需要承认的是，所呈现的分析是为了支持剂量和项目决策而专门进行的，仍有进一步改进的空间。首先，并非所有导致PF-06804103剂量调整的AE（例如皮肤毒性、肌痛）都被纳入模拟中。当前的工作仅涵盖了最常导致剂量调整的≥2级PN。由于建模工作的一个关键目标是确定是否继续PF-06804103的临床开发，适应性剂量模拟假设了最佳情况，以评估PF-06804103是否能在不断变化的治疗环境中带来显著且有效的改善。根据需要，安全模型可以扩展以考虑其他导致剂量调整的主要AE。此外，适应性模拟中评估的关键疗效终点是ORR，但由于开发早期的数据限制，未评估其他疗效终点，如反应持续时间、无进展生存期和总生存期。对于有足够数据的试验药物，可以将其他模型纳入这种适应性剂量框架中以预测生存结果。最后，适应性剂量模拟的一个关键考虑因素是，尽管它们旨在通过为每位患者个性化治疗来重现真实的临床试验，但模拟假设数据能够及时获得以支持决策制定和规则执行的精确遵守。实际上，临床试验中经常存在缺失或噪声数据，临床医生可能会出于实际考虑或优先考虑患者安全而偏离模拟假设的规则。总之，通过结合三个纵向PK和PKPD模型，建立了一个适应性剂量模拟框架，以预测安全性和有效性概况，并支持PF-06804103的剂量优化。该框架的优势在于能够考虑由AE驱动的剂量调整及其对PK和有效性的实时影响，并可以适应具有时间依赖性和暴露相关安全性和有效性概况的其他肿瘤治疗药物。该框架可以通过整合多维的早期临床数据来评估不同的剂量方案，并确定具有最佳效益/风险比的方案，从而特别有助于剂量优化。
作者贡献：
Jerry Li、Li Zhou、Abraham CF Leung、Donghua Yin和Xiaoying Chen撰写了手稿。Xiaoying Chen设计了研究。Jerry Li、Li Zhou、Abraham CF Leung和Xiaoying Chen进行了研究。Jerry Li和Xiaoying Chen分析了数据。
致谢：
研究NCT03284723由辉瑞公司资助。作者感谢参与者和他们的家人/护理人员、研究人员、共同研究者和现场工作人员对这项研究的贡献。
资金：
所呈现的数据来自辉瑞公司赞助的1期研究（NCT03284723）。
利益冲突：
所有作者在进行分析时均受雇于辉瑞公司并持有辉瑞公司的股票。
数据可用性声明：
根据请求，并符合某些标准和条件（更多信息请参见https://www.pfizer.com/science/clinical-trials/trial-data-and-results），辉瑞公司将提供来自辉瑞公司赞助的全球干预性临床研究的去标识化参与者数据，这些研究针对的是已在美欧获得批准的适应症或已终止的项目（即所有适应症的开发已停止）。辉瑞公司还将考虑提供方案、数据字典和统计分析计划的请求。数据可以在研究完成24个月后从辉瑞公司的试验中请求。去标识化的参与者数据将提供给符合研究标准和其他条件的研究人员，并且没有例外情况，通过安全门户提供。要获取数据，数据请求者必须与辉瑞公司签订数据访问协议。
打赏
