摘要
背景
代谢应激源，包括代谢综合征（MetS）、昼夜节律综合征（CircS）和适应性负荷（AL），反映了与成年人虚弱和心血管死亡风险相关的代谢和应激相关的生理失调。本研究旨在评估MetS、CircS和AL对美国成年人全因死亡率的影响，并按年龄和性别进行分笼分析。
方法
我们使用国家健康与营养调查（NHANES）数据进行了回顾性队列分析，涵盖了2005年至2018年的7个周期。通过分层Cox回归分析评估了代谢应激源与死亡率之间的关联。
结果
研究共纳入37434名成年人进行CircS和MetS的分析，26480名成年人用于AL分析。所有暴露因素，包括CircS（风险比[HR]：1.29；95%置信区间[CI] 1.18–1.42）、MetS（HR：1.09；95% CI 1.00–1.18）和AL（HR：1.25；95% CI 1.11–1.41），都与整个队列的全因死亡率相关。在调整后的分析中，CircS（HR：1.55；95% CI 1.34–1.80）、MetS（HR：1.32；95% CI 1.14–1.53）和AL（HR：1.44；95% CI 1.21–1.70）仅与70岁以下人群的全因死亡率相关。按性别进行的亚组分析显示，这三种暴露因素在男性及70岁以下男性亚组中均与死亡率显著相关。研究表明，CircS是70岁以下人群以及所有性别中全因死亡率的强有力标志物。
结论
无论性别如何，CircS与全因死亡率之间的关联强度均高于MetS和AL。我们的研究结果表明，代谢生物标志物，特别是CircS，有助于对70岁以下成年人进行更精细的风险分层和预后评估。
1. 引言
代谢应激源是常见异常，影响超过30%至40%的个体[1]。这些应激源会导致多种代谢疾病，包括糖尿病、代谢相关脂肪肝病、心血管疾病（CVD）和不同类型的癌症。代谢综合征（MetS）是一个众所周知的公共卫生危机，继续困扰全球的医疗系统。虽然美国（U.S.）的MetS总体患病率保持稳定，但从2011-2012年到2015-2016年，年轻成年人和不同种族/族裔间的患病率显著增加[2]。MetS与慢性疾病风险增加和CVD早期死亡风险增高密切相关，但目前尚无关于影响这些结果的具体因素的共识[3, 4]。由于CVD仍是全球主要的死亡原因[5, 6]，因此迫切需要识别额外的预防因素以降低CVD及其相关不良健康结果的风险。有新兴证据表明，其他代谢应激源的标志物，如昼夜节律综合征（CircS）和适应性负荷（AL），可能对CVD风险分层有益[7–10]。CircS在调节人体健康和代谢中起着关键作用。大多数细胞和组织都遵循24小时节律，这对健康和稳态至关重要[11]。这种节律由特定基因及其蛋白质转录因子控制，这些转录因子调节其他基因的表达，从而在分子层面维持节律[12, 13]。这种节律的功能障碍，即CircS，与睡眠/觉醒模式、饮食习惯和饮食的变化有关，这些变化增加了慢性疾病（如CVD）的风险[13, 14]。由于现代社会的影响，如轮班工作、光照暴露、睡眠障碍和营养变化，这些因素在社区中普遍存在[13, 16]。CircS与MetS相关的并发症增加，推测两者有共同的病因[7]。最近的研究表明，CircS不仅与CVD相关，而且与MetS单独相比，是更好的CVD风险预测指标[10, 17]。然而，在CVD死亡率方面，CircS和MetS之间没有显著差异[11]。AL是一种累积的生理应激指标，可能增加CVD和全因死亡的风险[18]。先前的研究表明，AL的标志物会因身体的病理生理反应而增加CVD、认知衰退和全因死亡率的风险[19]。AL通过糖皮质激素、脱氢表雄酮（DHEA）、细胞因子和儿茶酚胺发挥作用，帮助身体应对压力[9]。这些代谢应激源通过早期筛查和治疗管理是可以预防的，从而降低CVD及相关不良健康结果的风险。尽管这些标志物有用，但在常规体检或临床评估中很少被检查。这些标志物在全因死亡率方面的相对表现尚未得到评估。此外，这些指标可能因年龄和性别而异，因为这些标志物的患病率存在性别差异[20–22]。我们试图评估代谢健康应激源指标，特别是MetS、CircS和AL，在不同年龄和性别下的全因死亡率上的相对表现。尽管这些指标捕捉了不同的代谢/生理应激维度，并在概念基础和组成结构上有所不同，但它们共享一些代谢/生理应激的标志物，这使得在统计建模中无法直接比较这些指标。
2. 材料与方法
2.1. 研究设计
本研究采用回顾性队列研究方法，使用国家健康与营养调查（NHANES）的数据，将2005年至2018年的基线数据与全因死亡率进行关联。NHANES由疾病控制与预防中心（CDC）开展，是一项全国性的研究，用于更新美国人群的健康和营养状况数据[23]。NHANES通过问卷调查、电话或现场访谈、身体检查及实验室测试收集数据。访谈通常在参与者家中进行，而血液样本采集和其他身体检查则在移动筛查中心进行[24]。
2.2. 数据提取
本研究纳入了2005年至2018年的七个连续NHANES周期的数据，包括2005-06、2007-08、2009-10、2011-12、2013-14、2015-16和2017-18年。AL标志物仅适用于2005–10和2015–18周期，因此只有一部分样本被纳入AL相关分析。死亡、MetS、CircS、AL和孕妇的缺失数据被排除在研究之外。数据纳入最终分析的流程图见图S1。
2.3. MetS
MetS的定义是存在五个组成部分中的三个或更多：(i) 血甘油三酯升高（≥150 mg/dL）或使用降脂药物；(ii) 女性腰围≥88 cm，男性腰围≥102 cm；(iii) 高血压（收缩压≥130 mm Hg或舒张压≥85 mm Hg）或使用降压药物；(iv) 高密度脂蛋白（HDL）降低（男性<40 mg/dL，女性<50 mg/dL）或使用降脂药物；(v) 空腹血糖升高（≥100 mg/dL）或使用抗糖尿病药物[25]。在三个以上组成部分中存在缺失值的案例被视为MetS缺失，被排除在研究之外。
2.4. CircS
CircS的定义是存在七个组成部分中的四个或更多：(i) 血甘油三酯升高（≥150 mg/dL）或使用降脂药物；(ii) 女性腰围≥88 cm，男性腰围≥102 cm；(iii) 高血压（收缩压≥130 mm Hg或舒张压≥85 mm Hg）或使用降压药物；(iv) HDL降低（男性<40 mg/dL，女性<50 mg/dL）或使用降脂药物；(v) 空腹血糖升高（≥100 mg/dL）或使用抗糖尿病药物；(vi) 睡眠时间减少（≤6小时/天）；(vii) 根据患者健康问卷-9（PHQ-9）定义的抑郁症状，PHQ-9≥5视为抑郁[17]。在四个以上组成部分中存在缺失值的案例被视为CircS缺失，被排除在分析之外。
2.5. AL
AL由8个生物标志物构成，即(i) 收缩压，(ii) 舒张压，(iii) 60秒脉搏数，(iv) C-反应蛋白，(v) HDL，(vi) 总胆固醇，(vii) 肌酐清除率，(viii) 血清白蛋白，这些指标反映了保护个体免受疾病风险的生理系统的失调[26]。每个生物标志物的阈值基于健康风险的临床建议确定[8, 20]。对于高AL，白蛋白和HDL的阈值设定在第25百分位以下，其他生物标志物的阈值则设定在第75百分位以上。舒张压和收缩压是通过训练有素的医务人员测量的4次读数的平均值计算得出的。总AL得分是8个生物标志物得分的总和，总分8分表示健康状况较差[27]。根据先前的研究，总AL得分为4分或以上被视为高AL[28]。在四个以上组成部分中存在缺失值的案例被视为AL缺失，被排除在分析之外。
2.6. 所有暴露因素的定义
MetS暴露被定义为存在以下五种情况中的任意三种：血甘油三酯升高、高血压、空腹血糖升高和腰围增加。CircS被定义为存在以下七种情况中的任意四种：血甘油三酯升高、高血压、空腹血糖升高、HDL降低、腰围增加、睡眠时间减少和抑郁评分增加。AL被定义为存在以下八种情况中的任意四种：收缩压升高、舒张压降低、HDL降低、总胆固醇升高、脉搏数增加、C-反应蛋白升高、肌酐清除率升高和白蛋白浓度降低。与基于血液标志物的AL和MetS不同，CircS部分基于自我报告的抑郁评分和睡眠时间，这可能会引入测量误差和回忆偏差。
2.7. 全因死亡率
死亡率数据来自公开版的链接死亡随访文件，包括从调查参与日期到2019年12月31日的随访死亡数据[29]。NHANES中每个参与者的死亡状况通过国家死亡指数（NDI）从死亡证明中获取，并使用概率匹配方法进行关联。死亡随访时间是从调查日期到死亡年份或死亡随访结束日期（即2019年12月31日）。
2.8. 协变量
为了调整协变量对死亡率的影响，我们纳入了年龄（岁）、婚姻状况（已婚、其他类别和未知）、性别（男性 vs. 女性）、教育水平（低于高中、高中毕业证书或同等学历、高中毕业证书及以上资格、未知）、种族（西班牙裔、非西班牙裔、非西班牙裔黑人和其他种族群体）、吸烟状况（吸烟者、非吸烟者和未知）、酒精使用（是、否和未知）以及体力活动（根据全球体力活动问卷[GPAQ]为是、否，无缺失值）。未知类别包括真正的缺失和NHANES编码的未知类别。
2.9. 统计分析
数据分析使用Stata 19.0软件进行。描述性统计、逻辑回归和Cox回归分析使用了NHANES报告的调查权重，以考虑汇总数据的复杂调查设计。具体来说，分析通过应用移动筛查中心采样权重来纳入复杂的调查设计，并根据合并调查周期的数量进行了调整。分层和聚类使用了适当的分层和主要采样单元（PSU）变量。对于亚组分析，采用了子群体方法以保持调查设计和加权结构[30]。我们获得了根据年龄、婚姻状况、种族、收入、教育水平、吸烟状况、体力活动和肥胖情况的分组参与者分布，以及CircS、MetS和AL亚组的分布。我们还提供了完整MetS/CircS分析队列与AL分析队列之间基线特征的简要比较。由于这三个标记物取决于年龄和性别，而死亡率发病率也因年龄和性别而异，因此预先指定了按年龄和性别的亚组分析。相应地，还评估了各年龄和性别亚组的研究特征分布。基于先前的文献和数据驱动的分析[18, 31]，我们使用70岁作为年龄分层的阈值。为了描述目的，使用未加权的Kaplan–Meier方法计算了死亡率。为了确定每种暴露对生存的影响，我们对整个队列进行了分层Cox回归分析，并考虑了基线协变量和未考虑基线协变量的情况。我们还将年龄和性别的预指定亚组分析纳入统计分析中，包括它们与每种暴露的乘积项，以检测是否存在统计交互作用。考虑到年龄与每种暴露之间的交互作用以及对个别标记物性别差异的影响，我们根据年龄（< 70岁和≥ 70岁）、性别以及年龄和性别评估了暴露对死亡率的影响。我们使用了Schoenfeld检验，并对Schoenfeld残差进行了缩放，以系统地评估所有Cox模型的比例风险假设（PH假设），而没有考虑调查权重。由于在Cox模型中，MetS和CircS与生存概率之间的比例风险假设是显著的，我们将发生死亡的时间分为三个类别（< 50个月、50至100个月和大于100个月），然后进行了分层Cox回归。分层Cox模型的时间间隔阈值是基于Schoenfeld残差的变化模式选择的。分层Cox模型提供了基于分层变量的各Cox模型的平均危险比（HRs）[32]。还通过标准Cox模型计算了特定时间间隔的HRs，以确定随访期间的关联模式。在敏感性分析中，也使用了标准Cox模型并忽略了比例风险假设来确认结果。此外，我们还测试了在进一步调整了肥胖因素后，每种暴露与死亡率之间的关联是否仍然存在。然而，这些分析的结果应谨慎解释，因为暴露定义中包含了与肥胖相关的指标（如腰围），这可能导致过度调整的问题。由于MetS、CircS和AL不能在同一分析框架内包含，因为这些概念包含一些共同的标记物并且会在分析中产生共线性，因此使用包含暴露与队列之间交互项的调查加权Cox模型比较了每种暴露的调整后效应。由于缺乏计算CircS、MetS和AL的生物标志物数据，我们通过将分析限制在CircS、MetS和AL的数据完整的样本上，进一步验证了我们的主要发现。为了直接评估每种构念对死亡率的影响，我们创建了一个包含四个类别的复合暴露变量：无暴露、仅有MetS、仅有AL和仅有CircS。仅有AL定义为在没有CircS的情况下存在高AL，而仅有CircS定义为无论MetS状态如何都存在CircS。此外，我们还评估了所有暴露的同时效应，忽略了构念之间的重叠。尽管在受限数据集上的这些分析使我们能够在单一模型中直接比较每种暴露对死亡率的影响，但结果可能受到共线性的影响，因此应谨慎解释。使用Harrell的C统计量评估了Cox回归模型的性能。为了进一步验证每种暴露在各种模型中的性能，我们报告了根据C统计量测量的调查加权预测分数调整后的效应大小和模型准确性[33]。预测分数调整后的比较的目的是为了评估跨模型的关联强度，而不是临床预测能力。在额外的敏感性分析中，我们进行了调查加权逻辑回归分析以确认事件时间分析的结果。Cox回归模型的HRs（未调整的uHR、调整后的aHR）以及95%置信区间（CI）和p值都被报告。逻辑回归模型的OR以及95% CI和p值也被报告。HRs和OR用于比较高AL个体的情况与低AL个体的情况。统计分析是根据统计写作框架和指导清单[34, 35]进行的。
2.10. 伦理考虑
NHANES研究已获得国家卫生统计中心（NCHS）的机构审查委员会（IRB）的批准，并且所有参与者都获得了同意。根据45 CFR § 46.104(d)（4），这项研究被认为是豁免研究，因为它仅涉及根据《健康保险可携带性和责任法案》（HIPAA）使用公共数据库中的数据，具体来说，是45 CFR § 164.514的规定。
3. 结果
3.1. 研究特征
在总共41432名符合条件的受试者中，由于缺乏MetS或CircS的生物标志物数据，我们排除了3998名（9.6%）；而在29568名受试者中，由于缺乏与AL分析相关的生物标志物数据，排除了3088名（10.4%）（见图S1）。缺失的协变量被视为未知类别，并没有被从分析中排除。表1提供了根据CircS、MetS和AL状态划分的参与者的基线特征。在37,343名美国成年人中，有11,366名（28.22%）患有CircS，15,743名（40.1%）被诊断为MetS。大多数参与者年龄较年轻（74.5%），是非西班牙裔白人（67.1%），属于低收入群体（41.8%）。大多数参与者具有大学或更高的教育水平（58.6%），并且有饮酒习惯（81.8%）。性别和体力活动分布相当。MetS和CircS在年龄较大的人群、女性、吸烟者和肥胖人群中更为常见。在纳入AL分析的26,480名美国成年人中，有4,749名（18.4%）的人具有高AL。高AL在年龄较小的人群、男性、已婚状态、西班牙裔人群、吸烟者和饮酒者中更为普遍。完整的CircS/MetS分析队列和AL分析队列之间的基线特征分布几乎相同（见表S1）。
表1. 根据基线特征划分的MetS、CircS和AL的患病率，NHANES（2005–18）
|- 年龄（岁） | MetS | CircS | AL |
|---------|------|------|------|
| 18–69 | 12,269 | 37.6% | 4,327 |
| 70及以上 | 3,474 | 58.6% | 2,198 |
| 婚姻状况 | | | |
| 已婚 | 8,309 | 43.1% | 5,650 |
| 其他 | 7,199 | 38.2% | 5,567 |
| 未知 | 235 | 13.7% | 88 |
| 种族 | | | |
| 西班牙裔 | 4,305 | 39.9% | 3,061 |
| 非西班牙裔白人 | 6,851 | 41.2% | 4,863 |
| 非西班牙裔黑人 | 3,331 | 39.8% | 2,584 |
| 其他 | 1,256 | 32.2% | 858 |
| 收入（$） | | | |
| 0至44,999 | 8,823 | 43.2% | 2,766 |
| 45,000至99,999 | 2,766 | 1,908 | 899 |
| 100,000及以上 | 2,994 | 1,878 | 913 |
| 教育程度 | | | |
| 低于9年级 | 2,018 | 48.4% | 1,471 |
| 9至12年级 | 6,454 | 43.1% | 4,860 |
| 大学及以上 | 7,252 | 37.5% | 5,021 |
| 未知 | 19 | 14 | 2 |
| 吸烟 | | | |
| 否 | 8,145 | 37.7% | 5,575 |
| 是 | 7,415 | 44.4% | 5,670 |
| 未知 | 183 | 12.5% | 89 |
| 酒精使用 | | | |
| 否 | 2,295 | 44.3% | 1,592 |
| 是 | 1,239 | 40.9% | 9,189 |
| 未知 | 1049 | 27.6% | 585 |
| 体力活动 | | | |
| 否 | 9,279 | 41.6% | 6,620 |
| 是 | 6,462 | 38.6% | 4,745 |
| 未知 | 2 | 15.8% | 0 |
| 肥胖 | | | |
| 否 | 5,857 | 23.1% | 1,775 |
| 是 | 9,753 | 69.7% | 7,149 |
| 未知 | 133 | 30.6% | 40 |
注：MetS/CircS分析队列包括37,304名参与者，AL分析队列包括26,480名参与者。未知类别代表真正的缺失数据和NHANES编码的未知类别。MetS：代谢综合征。缩写：AL，代谢负荷；CircS，昼夜节律综合征；NHANES，国家健康与营养调查。死亡率数据记录了15年的随访期，中位随访时间为7.4年。在符合条件的研究队列中，共有3823人（7.6%）死亡。在5年内，CircS（4.0%）、MetS（3%）和高AL（3%）的个体死亡率较高，尤其是在较年轻的参与者（< 70岁）中。然而，在没有CircS（21.3%）、没有MetS（25.4%）和低AL（22.7%）的老年人（≥ 70岁）中，死亡率更高。此外，根据性别，不同暴露的死亡率模式也略有差异（见表S2）。
3.2. 整个队列中代谢应激源与死亡率之间的关联
在调整后和未调整的分析中，MetS（p = 0.002）和CircS（p = 0.007）的PH假设略有违反，但AL（p = 0.16）没有违反，这一点通过Schoenfeld检验和Schoenfeld残差图也得到了证实（见图S2）。在调整后的分层Cox回归分析中，我们观察到所有三种暴露与整个队列的全因死亡率之间存在显著关联：CircS（aHR：1.29；95% CI 1.18–1.42）、MetS（aHR：1.09；95% CI 1.00–1.18）和AL（aHR：1.25；95% CI 1.11–1.41）（见表2和图1）。此外，CircS对死亡率的影响显著高于MetS，但与AL对死亡率的影响相当（见表2）。在特定时间间隔的分析中，只有在随访期间，CircS始终与较高的死亡风险相关，包括< 50个月（1.35；95% CI 1.17–1.55）、50–100个月（1.20；95% CI 1.03–1.40）和> 100个月（1.32；95% CI 1.03–1.67）（见表S4）。
表2. 使用NHANES（2005–18）数据，整个队列及按年龄组划分的MetS、CircS和AL对全因死亡率的影响（未调整和调整后）
| 接触因素 | HR（95% CI） | p值 | HR（95% CI） | p值 |
|---------|---------|--------|---------|
| 整个队列 | 1.84 (1.67–2.03) | < 0.001 | 1.82 (1.62–2.05) | < 0.001 |
| 调整后 | 1.09 (1.00–1.18) | 0.049 | 1.29 (1.18–1.42) | < 0.001 |
| 对比 | < 0.001* | | |
| < 70岁 | 1.32 (1.14–1.53) | < 0.001 | |
| 调整后 | 1.52 (1.27–1.83) | < 0.001 | |
| > 70岁 | 1.44 (1.21–1.70) | < 0.001 | |
注：使用调查加权分层Cox回归分别对每种暴露进行了调整分析。模型调整了年龄、性别、婚姻状况、种族、收入、教育程度、吸烟、饮酒和体力活动等因素。MetS/CircS分析队列包括37,304名参与者，AL分析队列包括26,480名参与者。MetS：代谢综合征。缩写：AL，代谢负荷；CircS，昼夜节律综合征；NHANES，国家健康与营养调查。
3.3. 不同年龄组中代谢应激源与死亡率之间的关联
在整个队列中，年龄与每种暴露之间存在强烈的交互作用，尤其是在≥ 70岁的年龄组中（见表S5）。**CircS（调整后风险比：1.55；95%置信区间：1.34–1.80）、MetS（调整后风险比：1.35；95%置信区间：1.14–1.53）和AL（调整后风险比：1.44；95%置信区间：1.21–1.70）与全因死亡率的关联在70岁以下人群中更为显著（图1）。然而，在未经调整的分析中，AL与全因死亡率无显著关联（p = 0.78）。在70岁及以上的人群中，即使调整了其他协变量，这三个代谢压力因素也与全因死亡率无显著关联。CircS仅与死亡风险轻微相关（调整后风险比：1.11；95%置信区间：1.00–1.24，p = 0.06）。在所有年龄段中，CircS与死亡率的关联均比MetS更强（表2）。在特定时间段的分析中，只有CircS与70岁以下人群的死亡风险增加有关（表S4）。**
**3.4. 不同性别中代谢压力因素与死亡率之间的关联**
**在按性别划分的亚组分析中，所有三个暴露因素——包括CircS（调整后风险比：1.37；95%置信区间：1.20–1.56，p < 0.001）、MetS（调整后风险比：1.12；95%置信区间：1.00–1.24，p = 0.048）和AL（调整后风险比：1.28；95%置信区间：1.04–1.58，p = 0.019）——在整个队列中都与男性死亡率显著相关（表3）。在女性亚组分析中，CircS与全因死亡率相关（调整后风险比：1.21；95%置信区间：1.05–1.39），而AL与全因死亡率的关联处于临界水平（调整后风险比：1.19；95%置信区间：1.00–1.41，p = 0.056）。与MetS相比，CircS对死亡率的影响更大（表3）。**
**3.5. 根据年龄和性别划分的代谢压力因素与死亡率之间的关联**
**每个暴露因素、年龄和性别之间的三重交互作用在统计学上都是显著的，除了AL（表S5）。在70岁以下男性中，CircS（调整后风险比：1.54；95%置信区间：1.27–1.85）、MetS（调整后风险比：1.31；95%置信区间：1.07–1.60）和AL（调整后风险比：1.54；95%置信区间：1.18–2.00）与死亡风险的增加显著相关（表4）。在70岁及以上的男性中，CircS（调整后风险比：1.21；95%置信区间：1.04–1.42）也与死亡率相关。在70岁以下的女性亚组中，CircS与全因死亡率相关（调整后风险比：1.55；95%置信区间：1.21–1.98）。在70岁以下的女性亚组中，MetS也与全因死亡率显著相关（调整后风险比：1.32；95%置信区间：1.04–1.67）。然而，在经过调整的分层Cox回归分析中，70岁以下的女性中AL与全因死亡率之间存在边缘显著关联（调整后风险比：1.28；95%置信区间：0.99–1.66，p = 0.061）（表4）。**
**3.6. 整个队列及按年龄和性别划分的代谢压力因素与死亡率之间的敏感性分析**
**与MetS和AL相比，CircS与全因死亡率之间的关联在整个队列以及70岁以下人群中都更为强烈，无论性别如何。即使在标准Cox模型分析中违反了比例假设，这些关联仍然存在（表S6）。进一步调整肥胖因素后，在分层Cox分析和按年龄及性别划分的分析中，CircS与两个年龄组的死亡风险增加显著相关（表S7和表S8）。在未调整肥胖因素的所有敏感性分析中，这些结果保持不变，并且与分层或未分层Cox分析的结果一致（表S9-S10）。在仅包含计算CircS、MetS和AL所需数据的参与者的敏感性分析中，结果也是如此（表S11和S12）。在综合暴露分析中，CircS仅与全因死亡风险增加相关（表S13）。在一个模型中同时纳入所有暴露因素显示，CircS仅与两个年龄组的死亡风险增加相关（表S14）。使用Harrell’s C统计量评估的模型准确性表明，在调整了其他协变量后，包含CircS的模型（86.1%）、MetS的模型（86.1%）和AL的模型（86.6%）的预测能力没有显著差异。在针对亚组的模型中也是如此（表S15）。即使在仅包含协变量的基础模型中添加这些因素，预测准确性也没有明显变化，尤其是在70岁以下人群中（表S16）。**
**4. 讨论**
**本研究旨在利用NHANES的七轮数据，评估三种代谢健康压力因素与美国成年人全因死亡率之间的关联。年龄对这些因素与死亡率之间的关联有显著影响。调整所有社会人口统计协变量后，所有三个指标都与整个队列以及70岁以下成年人的全因死亡率显著正相关。与其他两个指标相比，CircS对全因死亡率的影响更大。这些关联在所有敏感性分析中都是一致的。尽管不同代谢压力因素的预测能力没有差异，但在调整后的模型中，CircS与全因死亡率的关联在所有年龄组和性别组中都更为明显。与我们研究的结果一致，另一项研究也显示MetS与全因死亡风险增加有关[36]。一项荟萃分析确认，除了心血管疾病（CVD）死亡率外，高AL也是全因死亡率的一个风险因素[18]。尽管有研究在调整了人口统计和临床协变量后，将高AL视为全因死亡率和CVD死亡率的一个强预测因子[18]，但我们的研究并未在70岁及以上的老年人中发现AL与全因死亡率的显著关联。此外，另一项研究比较了CircS和MetS在预测全因死亡率方面的表现，未发现两者之间存在显著差异[10, 37]。同样，比较CircS和MetS在预测CVD死亡率方面的表现也未发现显著差异[10]。这些发现表明，在整个队列以及70岁以下人群中，这些指标在预测死亡率方面的作用大致相似。**
**总之，本研究评估了三种代谢健康压力因素与美国成年人全因死亡率之间的关联。年龄显著影响了这些关联。尽管在标准Cox模型分析中违反了比例假设，但这些关联在分层Cox分析和按年龄及性别划分的分析中仍然存在（表S6-S8）。在进一步调整肥胖因素后，CircS在两个年龄组中都与死亡风险增加显著相关，其影响程度超过了MetS或AL（表S7-S8）。**
**这些发现表明，无论在哪个年龄组中，CircS与其他指标相比，在预测死亡率方面的效果更为显著。这项研究还发现，CircS与全因死亡率的关联在70岁以下的个体中尤为显著。这与我们的研究结果一致，另一项研究也发现年龄与CircS与全因死亡率之间存在显著交互作用[36]。此外，一项研究比较了CircS和MetS在预测CVD死亡率方面的表现，未发现两者之间存在显著差异[10, 37]。这些发现表明，这些指标可以用于死亡率的分层。然而，我们的研究表明，CircS与全因死亡率的关联比MetS或AL更为显著，尤其是在70岁以下的个体中。这可能是因为CircS的测量中涉及了抑郁和睡眠等额外因素。我们的研究还观察到，代谢压力因素与全因死亡率之间的关联在不同年龄组中存在差异。在我们的一项研究中，我们发现70岁以下年轻人群中的代谢压力因素与全因死亡率之间的关联更为显著。此外，另一项研究发现年龄与CircS之间的交互作用与全因死亡率显著相关。另一项研究还发现，内脏脂肪的代谢评分与65岁以下成年人的CVD死亡率和癌症死亡率呈正相关[31]。一项荟萃分析[18]显示，AL在年轻人群（年龄<65岁）中与死亡率的相关性更强。这些发现证实了代谢压力因素与年轻人群全因死亡率之间的关联，但在老年人中这种关联较弱或不存在。**
**这些结果表明，在整个队列以及70岁以下人群中，这些指标在调整后的模型中的区分效果大致相似。然而，在分层Cox回归分析中，CircS的预测准确性略微高于MetS或AL，尤其是在70岁以下的个体中。**这些代谢标志物可能导致心血管疾病（CVD）和其他疾病，从而通过竞争性风险和死亡原因的变化增加老年人的死亡风险。一项使用NHANES数据分析的研究揭示，PhenoAgeAccel介导了CircS与全因死亡率之间的关联[42]。这些基于年龄的差异表明，对代谢压力的筛查可能需要根据年龄进行定制，特别是在年轻人群中更加强调早期识别。在我们的研究中，性别对代谢压力与全因死亡率之间的关联没有调节作用，这表明所有三种代谢健康标志物在无论性别的情况下都对全因死亡率的风险有普遍影响。尽管没有研究评估CircS与AL和全因死亡率之间的性别差异，但一项针对非糖尿病个体的研究表明，代谢综合征（MetS）与全因死亡率之间的关联在两性中相似，这与我们的研究结果一致[3]。然而，一项系统综述和荟萃分析显示，代谢综合征与特定原因死亡率之间的关联存在性别差异[43]。代谢标志物与死亡率之间的潜在机制是多因素的。未经治疗的代谢异常会导致多种慢性疾病和炎症性疾病，从而增加个体的死亡风险[44]。已知不良的代谢健康会影响分子和细胞变化及其特征，即使代谢健康恢复到正常状态，这些变化仍然会对发病率和死亡率产生长期的不利影响[45]。越来越多的证据表明，代谢压力会激活多个系统，包括下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴、中枢神经系统（CNS）和交感-肾上腺髓质（SAM）系统，产生活性氧、氧化应激和表观遗传调控，从而改变生理、行为和代谢反应[35, 46, 47]。此外，受生活方式因素（如睡眠不足和工作模式）影响的昼夜节律紊乱会导致生理过程失调，影响脂质代谢和葡萄糖代谢，增加肥胖、2型糖尿病和心血管疾病的风险[7]。
5. 强项与局限性
本研究的主要局限性之一是缺乏所有周期的AL数据，这使得无法适当比较其他两种代谢健康压力的效应大小。这也限制了AL发现在美国人群中的普遍性。然而，AL研究样本的社会人口统计学和临床特征与MetS和CircS的数据相似。我们的有限数据分析包括了所有暴露数据，证实了原始数据分析中报告的发现的一致性。尽管如此，AL的主要发现与其他关于心血管疾病和全因死亡率的研究结果一致。此外，我们的研究中可能遗漏了一些额外的混杂因素，包括药物。由于所有协变量是一次性收集的，我们无法考虑代谢压力的变化及其对全因死亡率的影响。依赖单一的代谢压力测量方法可能会限制我们对其在年轻人群中变异性和与死亡率相关性的理解。此外，某些成分（如睡眠时间和体力活动）依赖自我报告的数据可能会导致回忆偏差，从而产生有偏的关联。一些敏感性分析的结果，如肥胖调整模型、组合构建模型以及同时将所有暴露因素纳入调整模型时，应谨慎解释，因为可能存在过度调整和共线性问题。尽管如此，所有这些模型得出的结果都与我们的主要分析结果高度一致。此外，一些关联仅在按年龄和性别分层分析时具有边缘显著性，特别是对于MetS和AL。许多研究表明，个体代谢压力标志物与不同的发病率和死亡事件之间存在正相关，例如血红蛋白糖化指数对心血管疾病和全因死亡率的影响[47, 48]。与依赖单一代谢压力症状相比，结合使用CircS、MetS和AL等代谢压力的综合生物标志物可能对风险分层和疾病管理更为有用。我们的研究使用了来自7个NHANES周期的大型合并数据集来评估和比较这三种代谢压力的影响。据我们所知，这是首次使用具有7.5年中位随访时间的美国代表性队列，报告代谢压力筛查对相对健康个体全因死亡率相对影响的研究。该研究还探讨了这些代谢压力与年龄和性别的相互作用，并通过亚组分析描述了这些关联。我们包括多次敏感性分析在内的全面数据分析得出了不一致的结果，证明了研究结果的可靠性。这些发现的意义重大，因为它们强调了监测各种风险因素和发展减少其对人类健康影响的干预措施的重要性。
6. 结论
所有三种代谢压力，包括MetS、CircS和高AL，都被发现与较高的死亡风险相关，尤其是在70岁以下的个体中。CircS与全因死亡率之间的关联强度与其他两种代谢压力相比更为显著，无论性别如何。我们的结果表明，代谢生物标志物，特别是包括抑郁和睡眠质量的CircS，以及MetS标志物，可能有助于对70岁以下成年人的风险分层和预后评估。
作者贡献
概念构思：Shakeel Ahmed和Alok Kumar Dwivedi；方法学：Shakeel Ahmed、Pallavi Dubey和Alok Kumar Dwivedi；软件：Shakeel Ahmed和Alok Kumar Dwivedi；研究实施：Shakeel Ahmed、Alok Kumar Dwivedi和Pallavi Dubey；写作-原始稿准备：Shakeel Ahmed；写作-审阅和编辑：Randi E. Foraker和Alok Kumar Dwivedi；监督：Randi E. Foraker和Alok Kumar Dwivedi。
致谢
作者无需报告任何事项。Alok Kumar Dwivedi是专利“通过结合血液T2参数与其他测量方法预测心脏代谢健康的方法和工具”的共同发明人，并在辛辛那提大学神经学和康复系担任兼职教授。
资金
作者声明未接受任何资助。
利益冲突
作者声明没有利益冲突。
数据可用性声明
本研究使用的数据来自疾病控制与预防中心（CDC）进行的NHANES。所有数据文件均可在https://www.cdc.gov/nchs/nhanes/index.htm上获取，无需特殊访问权限。
补充信息
更多补充信息可在在线的补充信息部分找到。
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