博尔哈·塞拉诺-贝略（Borja Serrano-Bellido）、亚历杭德罗·J·穆勒（Alejandro J. Müller）、米里亚姆·克里亚多-冈萨雷斯（Miryam Criado-Gonzalez）
西班牙马德里聚合物科学与技术研究所（ICTP-CSIC），邮编28006
**摘要**
有机压电材料能够将机械应力转换为电信号，反之亦然，正成为生物医学应用中的多功能平台。其机电行为源于非中心对称结构中的有序偶极子，这些结构存在于聚合物、可生物降解的聚酯、多糖、氨基酸、超短肽和纤维蛋白中。压电性能受到分子设计、化学功能化、晶体相、层次组织以及加工技术的显著影响。将氨基酸和肽的分子工程与层次聚合物基质相结合，有望实现可调的机电性能、可扩展的制造方法以及可生物降解和可生物吸收的平台。这些材料推动了创新的生物医学技术的发展，包括用于植入式设备的自供电纳米发电机、用于实时生理监测的可穿戴和植入式生物传感器、能够提供局部电信号的支架以及用于智能药物释放的装置。总体而言，有机压电材料为下一代生物电子学和再生医学提供了可持续、生物相容且可适应的基础。
**1. 引言**
压电性是指某些材料将机械应力转换为电荷或反之的能力，这一现象最早由皮埃尔和雅克·居里（Pierre and Jacques Curie）在1880年发现[1]。此后，开发出了高性能的无机材料，如锆钛酸铅（PZT）[2]、铌酸锂（LiNbO3）[3]或氧化锌（ZnO）[4]。它们的压电性源于非中心对称晶体中的离子位移，导致较大的压电系数（例如，PZT的压电系数约为760 pC/N）[2]。这种机电耦合广泛应用于传感器、执行器以及能量收集设备等多种技术中。然而，传统的无机压电材料通常存在脆性、生物相容性有限以及环境问题，限制了其在软生物医学系统中的应用。相比之下，有机压电材料（包括聚合物[5]、可生物降解的聚酯[6]、多糖[7]、氨基酸、超短肽[8]和纤维蛋白[9]）结合了机械柔顺性、生物相容性和可调功能。这些材料能够在肌肉收缩、器官运动或关节活动等生理力的作用下产生电信号，从而与生物系统直接交互。
近期在分子设计、晶体工程和混合策略方面的进展显著提升了有机系统的压电性能[10]。此外，从分子模拟和压电响应力显微镜（PFM）到宏观纳米发电机的多尺度表征技术，为分子结构、超分子组织与宏观机电性能之间的关系提供了关键见解[11][12]。这些理解促进了实用生物医学平台的发展，包括自供电纳米发电机[13]、可穿戴和植入式生物传感器[14]、再生支架[15]以及可控药物释放装置[10]。
本文全面概述了有机压电材料，重点介绍了其机制、材料类别、混合系统及其生物医学应用。我们讨论了化学功能化、超分子结构和加工策略如何调节机电性能，并强调了将这些材料整合到功能性生物医学装置中的最新进展。通过连接分子设计与功能性能，本文旨在为下一代有机压电材料在软生物医学界面中的应用提供一致的框架（图1）。
**图1. 用于生物医学应用的压电有机材料的示意图。**
最近的综述研究了有机和可生物降解压电材料在生物医学中的应用，重点关注材料分类、加工路线或植入式和可穿戴系统中的应用案例[16][17][18]。在本研究中，我们强调了聚合物-肽混合系统作为核心设计范式，其中共价聚合物基质与生物分子构建块之间的相互作用实现了不同长度尺度上的偶极子排列和增强机电耦合。除了材料描述外，本文还批判性地探讨了临床转化的关键挑战，包括界面生物相容性、生物降解性和长期体内稳定性。通过将这些方面纳入统一框架，本文为下一代有机压电材料在软生物集成界面中的合理设计提供了明确的路线图。
**2. 压电性：不同尺度上的测量**
“压电性”一词源于希腊语“piezein”（压迫）和“elektron”（琥珀，一种静电来源），反映了机械能与电能之间的内在耦合。压电材料将机械应力转换为电荷（直接效应），并在外加电场作用下发生变形（反向效应）（图2A）。在微观层面上，机械变形会改变正负电荷的中心位置。在非中心对称材料中，这些位移不会相互抵消，从而产生宏观极化。这种机电耦合是压电材料在传感、驱动和能量收集技术中的基础[19]。
**2.1. 压电应变系数**
压电应变系数（dij）量化了机电耦合，可以根据测量角度用两种等效形式表示：
(i) 直接效应，dij (pC/N)，定义为产生的电位移场（Di）与施加的机械应力（σj）之间的关系（公式1）；
(ii) 反向效应，dij (pm/V)，定义为诱导的机械应变（Sj）与施加的电场（Ei）之间的关系（公式2）。尽管表达方式不同，但这些单位在量纲上是等价的，描述的是相同的材料内在属性。
**2.2. 压电性的测量**
压电表征涵盖多个长度尺度，结合了理论建模与纳米尺度和宏观实验：
(i) 计算方法：分子动力学模拟有助于了解有机系统的分子组织和超分子组装。密度泛函微扰理论（DFPT）通过模拟电子密度对微小机械或电扰动的响应，可以预测压电系数、弹性常数和介电性能[20][21][22]。这些工具对于将分子结构与宏观机电行为联系起来至关重要[11][12]。
(ii) 纳米尺度表征：基于逆压电效应的压电响应力显微镜（PFM）广泛用于探测局部机电响应。导电原子力显微镜（AFM）探针向样品表面施加交流电压，并检测由此产生的变形[23][24][25]。垂直变形产生垂直于平面的（OOP）响应，通常与d33相关；而横向变形产生平行于平面的（IP）响应，与横向（d31）或剪切（d15和d24）系数相关（图2C）[26][27][28]。由于晶体取向和混合张量贡献，测量结果通常以有效系数（deff）的形式报告[24][27][29]。
(iii) 宏观表征：Berlincourt（d33）仪通过施加低频振荡力并测量产生的电荷来量化直接压电效应[11][30][31]。虽然主要用于确定d33，但根据样品取向也可以获取其他纵向系数。然而，多个张量组分的贡献可能会影响测量值[32][33]。对于柔软和薄材料，基于共振的技术可以通过机械放大微弱信号来提高灵敏度。功能性能通常通过压电纳米发电机（PENG）进行评估，其中材料被夹在电极之间并受到循环压缩。开路电压（VOC）和短路电流（ISC）提供了设备级性能的实际指标（图2D）[34][35][36][37]。这些多尺度方法有助于严格比较无机和有机压电材料，并指导其在生物医学系统中的应用。
**2.3. 有机压电材料中的极化起源**
尽管压电性在宏观上源于非中心对称结构在机械应力下的电荷位移，但其微观起源取决于材料本身。在聚合物中，极化源于晶体或半晶体域内共价链上的偶极子排列和变形[39]。在氨基酸和肽晶体中，极化由内在的肽键偶极子（–CONH–）和定向的氢键网络驱动，从而实现协同排列[40]。因此，聚合物中的压电性受链和域排列的控制，而在基于肽的晶体中则主要由超分子堆积和氢键介导的途径主导（图3）。这种区别为优化这些材料的压电性能提供了策略。
**3. 压电聚合物**
聚合物大致可分为非极性和极性系统。在极性聚合物中，O、N、S或F等杂原子由于其高电负性而引入永久偶极子。当这些偶极子在非中心对称晶体或半晶体域内有序排列时，会产生压电性。然而，在许多情况下，不同取向域中的偶极子可能会部分或完全抵消，因此通常需要这些域的优先排列才能产生净宏观极化。这种偶极子排序机制既适用于合成聚合物，也适用于天然多糖，尽管它们的结构组织、机械柔顺性和生物降解性存在显著差异[39]。
**3.1. 合成聚合物**
在合成系统中，氟化聚合物和可生物降解的聚酯占据主导地位。它们的压电性能受相结构、偶极子排列、结晶度和加工诱导取向的影响。
**3.1.1. 聚偏二氟乙烯（PVDF）**
聚偏二氟乙烯（PVDF）因其优异的机电响应和良好的生物相容性而成为基准压电聚合物。其重复的–CH2–CF2–单元由于H和F原子之间的高电负性差异而产生强偶极子[41][42]。然而，PVDF的晶体相通常不均匀，由三种不同的晶体多态相（α、β和γ）组成，具有不同的结构构象（图4A），因此具有不同的压电活性[5][43][44]。在α相中，C–F偶极子部分抵消，使其成为极性最低且最稳定的相。在β相中，偶极子排列整齐，导致高极性和强压电性。γ相介于α相和β相之间，也具有压电活性，但程度较低。β相的含量及其压电性能取决于PVDF的结晶度，而结晶度受溶剂选择、蒸发速率、温度、压力和加工过程中的湿度等因素的影响[45][46][47][48][49][50]。增强β相的工程策略包括：机械拉伸[51][52][53][54]、热处理或高压退火[55][56]、纳米填料掺杂[57]、与其他聚合物（如聚氨酯（PU）[58]、聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA）[59]、纤维素[60][61]和胶原蛋白[62][63]）的混合以及共聚。例如，偏二氟乙烯与三氟乙烯（TrFE）的共聚产生了聚（偏二氟乙烯-三氟乙烯）（P(VDF-TrFE)），这种材料因TrFE共聚物的加入而稳定了β相并促进了偶极子排序，从而显著改善了其压电性能[15][44][64][65][66]。然而，宏观压电性需要电极化以排列晶体偶极子。未经极化的PVDF即使富含β相也几乎不产生响应[54][63][68][69][70]。极化后，PVDF的压电系数可达约32 pC/N，属于聚合物中最高的值之一[42][53]。尽管性能优异，PVDF不可生物降解，且在降解过程中可能释放有毒副产物，因此正在寻找可生物降解的替代品用于生物医学界面[71]。经参考文献[54]许可改编并重新印刷；B) 由聚乳酸（PLA）、羟乙基丙烯酸酯（HEA）和丙烯腈（AN）组成的压电双网络水凝胶的制备过程示意图。经参考文献[75]许可重新印刷；C) 细胞状聚丙烯压电柔性发电机的制造过程示意图（顶部），膨胀前后的扫描电子显微镜（SEM）图像，以及细胞状聚丙烯中的电荷分布示意图。经参考文献[84]许可重新印刷；D) 通过H2SO4水解从木浆中提取CNC的示意图，以及中和（Na-CNC）或质子化（H-CNC）后的表面化学变化示意图。经参考文献[87]许可重新印刷。
3.1.2. 可生物降解的聚酯
可生物降解的聚酯结合了固有的压电性和生物相容性，使其在软性生物医学系统中具有很高的吸引力。聚乳酸（PLA）是一种从可再生资源中获得的生物衍生脂肪族聚酯。其手性主链产生了两种对映体：PLLA和PDLA [6]、[72]、[73]、[74]。与外消旋PLA（中心对称且无压电性）不同，这两种对映体结晶为非中心对称相，并表现出固有的压电性。其压电性来源于螺旋结构中的碳酰基（C=O）偶极子排列 [36]、[75]。重要的是，不需要电极化处理。压电性主要体现在剪切系数（d14和d25）上，每种对映体的符号相反但大小相等 [74]。机械拉伸会诱导α到β相变，增强偶极子排列和机电响应 [6]、[76]。报道的数值包括：拉伸薄膜中的d14约为11.25 pC/N [77]，以及静电纺丝纳米纤维中的d14约为19 pC/N [73]，这是由于该加工技术施加了高电压，促进了沿纤维纵向轴的偶极子定向。另一种策略是将这两种对映体结合形成多层结构，可达到约100 pC/N [78]。基于PLA的双网络水凝胶，通过将PLA与羟乙基丙烯酸酯（HEA）和丙烯腈（AN）结合而成，进一步证明了柔性压电传感器在生物医学应用中的可行性，尽管d33值较低（约3–4 pm/V）[75]。其他具有压电性质的生物聚酯包括聚（3-羟基丁酸酯）（PHB）和聚（3-羟基丁酸酯-共-3-羟基戊酸酯）（PHBV），它们具有非中心对称的晶体结构，其中碳酰基偶极子排列有序 [79]、[80]。静电纺丝的PHB支架显示出中等活性（d33 ≈ 3 pC/N），而PHBV由于结晶度较低，通常表现出较低的d33值，但具有更好的延展性和加工性 [79]。
3.1.3. 尼龙-11和聚丙烯（PP）
尼龙-11表现出由氢键排列的酰胺偶极子引起的固有压电性。加工过程强烈影响相的形成；δ′相具有最高的压电性。静电纺丝通过同时施加电场和机械拉伸促进δ′相结晶，使得d33约为3 pm/V [81]。PP本身没有固有的分子压电性。然而，通过将PP与空气在孔隙中膨胀并在其内表面充电形成的蜂窝状PP，在压力膨胀和电荷作用下会表现出明显的压电行为（图4C）。带电的内部孔隙充当宏观偶极子 [83]。这种结构工程方法产生了非常高的表观响应（d33高达约205 pC/N），尽管其机制与分子偶极子排列根本不同 [84]。
3.2. 多糖
天然多糖如多糖结合了生物相容性、可生物降解性和机械柔韧性。它们的压电性来源于非中心对称晶体域内的羟基和酰胺基团所形成的有序永久偶极子 [85]、[86]。研究最广泛的压电多糖包括纤维素、壳聚糖和壳聚糖衍生物。纤维素由线性葡萄糖链组成，通过广泛的氢键稳定。天然植物纤维素的响应较弱（d33 < 0.3 pm/V）[86]。然而，结构工程可以显著提高其性能。为此，可以对纤维素进行处理以促进其纤维的排列，包括通过H2SO4水解和NaOH中和进行表面化学修饰（图4D）[87]、电极化 [87]、[88]、湿态下的机械拉伸 [89]，或促进偶极子平行排列的垂直取向 [90]。此外，使用细菌纤维素制成的传感器具有更高的压电活性，根据所用细菌的不同，可达20 pC/N [91]。壳聚糖由N-乙酰-D-葡萄糖胺单元组成，其压电性主要来源于强酰胺（–NHCO–）偶极子 [92]。报道的d33值在晶体或纳米纤维薄膜中约为1–4 pm/V [93]、[94]。部分脱乙酰化可将壳聚糖转化为壳聚糖衍生物，引入可调的氨基 [95]、[96]。通过调整官能团比例和结晶度，壳聚糖薄膜的d33值可达到约15 pC/N，显示出在柔性生物医学传感器方面的潜力 [96]。
4. 基于氨基酸的压电材料
氨基酸由一个中心α-碳原子与氨基、羧基、氢原子和一个可变侧链组成，这些侧链决定了它们的化学多样性。它们的固有压电性来源于部分正电荷的–NH3+和负电荷的–COO-基团之间的强分子内偶极子。当氨基酸在非中心对称结构中结晶时，这些偶极子可以通过氢键网络协同排列，在机械应力下产生宏观极化 [97]。氨基酸通过肽键（–CONH–）聚合，其固有偶极子也由于N和O之间的电负性差异而贡献于机电活性 [98]。然而，在长蛋白质链中，结构柔韧性往往导致偶极子随机排列并相互抵消。只有当蛋白质采用有序的超分子结构（如纤维状组装）时，才能产生可测量的压电性 [85]、[98]。为了实现更大的结构控制，人们合成了由少数氨基酸组成的超短肽。它们较低的构象自由度有助于自组装成非中心对称的晶体或超分子结构，从而实现有效的偶极子排列和增强的压电响应。在纤维状蛋白质和超短肽中，控制机制是相同的：在各向异性结构中的有序肽键偶极子 [8]。
4.1. 压电氨基酸
大多数二十种天然氨基酸在非中心对称空间群中结晶，满足压电性的基本要求 [33]。关于它们机电行为的早期定性证据出现在20世纪70年代和21世纪初 [97]、[99]，但直到最近通过密度泛函微扰理论（DFPT）和改进的实验技术才实现了对个别压电系数的定量解析。
4.1.1. 甘氨酸
甘氨酸（Gly）是唯一的一种非手性氨基酸，它以三种具有不同对称性和压电行为的多形体结晶：α-Gly、β-Gly和γ-Gly [100]、[101]。α-Gly在中心对称的单斜结构中结晶，因此由于偶极子抵消而无压电性。相比之下，β-Gly和γ-Gly在非中心对称结构中结晶并表现出可测量的压电性（图5A）。β-Gly显示出八个非零系数，其中包括一个异常大的剪切系数。通过共振压电测量得到的β-Gly晶体的d16为178 pm/V，与DFPT预测的值相似。这种异常高的响应源于其松散的分子堆积，这集中了极化同时降低了剪切刚度（c66 ≈ 1.3 GPa）[33]。值得注意的是，β-Gly还具有铁电性，使其偶极子域在施加电场下重新定向，从而可能进一步增强其宏观压电响应 [102]、[103]。由于甘氨酸是多形体，在常温条件下亚稳态的β相在热力学上不稳定，倾向于转变为更稳定的α-或γ-相，后者是非铁电的或响应性显著较低 [104]、[105]。γ-Gly显示出十三个非零系数，其纵向响应d33约为10 pm/V。与β-Gly不同，其剪切和纵向系数大小相当，表明响应更加平衡 [26]。这种相的不稳定性可能会限制器件的性能和重复性。为了解决这个问题，广泛采用了纳米限制、界面稳定和在受限几何形状中生长等策略来稳定β相并保持其功能特性 [106]、[107]。实验验证与DFPT预测结果非常吻合，证实了甘氨酸多形体是压电晶体氨基酸的基准。
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图5. 氨基酸向压电性能的转变：A) Gly多形体的分子排列和极化矢量。B) L-Tyr和DL-Tyr晶体的超分子堆积侧视图（顶部），以及基于Tyr的PENGs的SEM图像和VOC信号（底部）。经参考文献[34]许可重新印刷。
4.1.2. 压电左旋（L）氨基酸
其余十九种氨基酸都是手性的，以L和D对映体形式存在。压电研究主要集中在L-氨基酸上 [97]。DFPT计算预测几种L-氨基酸晶体具有显著的压电响应，包括：L-天冬酰胺（d16 = -13.0 pm/V）、L-天冬氨酸（d34 = 13 pm/V）、L-甲硫氨酸（d34 = 15 pm/V）、L-半胱氨酸（d22 = 11.4 pm/V）、L-异亮氨酸（d34 = 25 pm/V）、L-组氨酸（d16 = 18 pm/V）和L-亮氨酸（d34 = 20 pm/V）[33]。这些数值表明机电活性不仅限于甘氨酸，而是扩展到多种侧链化学结构。L-脯氨酸（Pro）和羟基-L-脯氨酸（Hyp），作为胶原蛋白的关键成分，展示了微妙的化学修饰如何调节压电性。在Hyp中引入羟基增强了氢键和偶极子耦合，使最大预测系数提高了一个数量级，从约3 pC/N（Pro）提高到约28 pC/N（Hyp）。有趣的是，它们系数的相反符号表明在相同的机械载荷下具有不同的极化响应，强调了压电性对分子功能化的敏感性 [12]、[108]。L-丙氨酸（L-Ala）是另一种与胶原蛋白相关的氨基酸，在非中心对称的正交结构中结晶。尽管具有这种对称性，但反平行分子堆积导致纵向极化抵消，从而产生纯剪切压电性（预测的d25 ≈ -3.8 pC/N；d14 ≈ d36 ≈ -6.3 pC/N）[12]。实验测量证实了以剪切为主的行为，尽管由于畴取向和晶体缺陷，实际值通常低于理论值 [32]。L-亮氨酸（Leu）在非中心对称的单斜相中结晶，预测的七个非零系数在1–20 pm/V之间。虽然难以生长大单晶，但晶体薄膜显示出机械稳健性 [11]。然而，测量的纵向响应低于预测值，因为晶粒的部分错位降低了有效极化 [11]、[31]。研究表明，在薄膜形成过程中进行电极化可以改善偶极子定向并增强宏观响应 [10]、[11]、[69]。
4.1.3. 压电外消旋（DL）氨基酸
外消旋晶体由等量的L和D对映体组成，在光学上不活跃，但仍能表现出压电性。这表明结构手性不是机电活性的严格前提；决定性因素是非中心对称的堆积 [34]、[109]。DL-丙氨酸（DL-Ala）形成了平行分子层，其中偶极子协同排列，而L-Ala则表现出反平行堆积 [13]、[31]、[110]。这导致五个非零系数，预测值（d24 ≈ 17.8 pm/V；d33 ≈ 10.3 pm/V）显著高于L-Ala [12]、[31]。对DL-Ala晶体组装的实验测量显示有效值较低，因为偶极子排列随机。然而，通过形态工程（如排列成桁架状弹性薄膜的微纤维网络）可以显著提高有效系数（deff ≈ 4.3 pC/N），强调了介观结构的重要性 [13]、[31]、[111]。酪氨酸（Tyr）提供了一个对比例子。虽然纯L-Tyr和D-Tyr形成反平行的β-折叠片层结构并具有强器件输出，但DL-Tyr采用平行的β-折叠片层堆积，氢键较短且π–π堆叠发生变化（图5B）。尽管保持非中心对称对称性，基于DL-Tyr的器件表现出较低的电压和电流输出（VOC输出 ≈ 0.32 V；ISC ≈ 30.3 nA），而纯L-Tyr和D-Tyr系统的输出较高（L-Tyr：VOC输出 ≈ 0.55 V；ISC ≈ 0.54 V；D-Tyr：VOC输出 ≈ 45.2 nA；ISC ≈ 40.3 nA）[34]。这种行为与DL-Ala形成对比，说明了一个关键的设计原则：外消旋组成可以根据超分子组织和偶极子协同性增强或抑制压电性 [31]、[34]。
4.2. 压电纤维蛋白
纤维蛋白是天然大分子，能够自组装成细长的、高度有序的纤维状结构，在生物组织中发挥重要的结构作用。它们的各向异性和层次化排列促进了肽键偶极子沿纤维轴的集体排列，通过广泛的分子内和分子间氢键稳定。当受到机械变形时，这种有序的偶极子网络可以产生可测量的宏观压电响应 [85]、[112]。研究最广泛的压电纤维蛋白包括胶原蛋白、明胶、丝素和弹性蛋白。
4.2.1. 胶原蛋白和明胶
胶原蛋白是人体中最丰富的结构蛋白，存在于骨骼、肌腱、皮肤和肌肉中 [9]、[113]。其结构由三个左手性聚脯氨酸II型链组成的右手性三螺旋构成，遵循重复序列Gly–Xaa–Yaa，其中Xaa和Yaa通常是脯氨酸（Pro）和羟基脯氨酸（Hyp）[114]、[115]。Hyp中的羟基增强了氢键，通常通过结合的水分子稳定三螺旋 [108]。在更高层次的组织中，螺旋组装成排列整齐的纤维，其中肽键偶极子优先沿纵向轴排列。机械加载会诱导三螺旋结构的可逆缠绕和解开，重新分配偶极子，并产生以剪切系数（d14和d15）为主的响应。这种以剪切为主的行为反映了螺旋对称性和纤维结构[21]、[85]、[116]。在纳米尺度上，对单个胶原纤维的PFM测量显示d14约为-12 pm/V，d15约为6 pm/V[112]，显著高于早期的宏观测量结果（d14约为-2.7 pm/V；d15约为1.4 pm/V）[9]。这种差异是由于存在不同方向的胶原纤维，它们相互抵消了宏观上的偶极子[112]。工程策略进一步增强了胶原的机电响应。加入壳聚糖可以改善结构组织，并将d14提高到0.212 pC/N（在含有15%壳聚糖的膜中），而纯胶原膜的d14为0.096 pC/N[116]。化学交联（例如EDC–NHS、genipin、转谷氨酰胺酶）可以稳定纤维堆积并提高应力传递效率[117]。这些方法说明了一个核心原理：结构稳定增强了偶极子的协同作用和压电输出。
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图6. 向纤维蛋白的压电性能组装：A) 肌腱机电环境概述及胶原纤维的压电起源。肌腱的机械应力由高度各向异性的细胞外基质承担，该基质由I型胶原组成，I型胶原是一种高拉伸强度的压电材料，在机械加载下会发生电极化（左图）。展示了通过氢键稳定的胶原三螺旋的晶体结构示意图。A-A：单个α链的横截面示意图，显示了Gly（甘氨酸）–X（脯氨酸）–Y（羟脯氨酸）残基。沿胶原主链的羰基（CO基团）和氨基（甘氨酸残基的肽NH基团）之间的极性键导致偶极矩或电极化。多个单独胶原分子的横截面形成了非中心对称的六边形纤维排列。B-B：胶原三螺旋核心的横截面；在这里可以看到三个螺旋链和甘氨酸残基。单个电偶极子的示意图。经许可转载自参考文献[64]。
B) 丝素纤维中可能的相互作用示意图：(a) 丝素纤维中存在较高结晶度的β-折叠区、较低结晶度的β-折叠区、无定形区和α-螺旋区。展示了(b) α-螺旋和(c) β-折叠的化学结构。(d) α-螺旋和β-折叠通过氢键可能的分子内和分子间相互作用。经许可转载自参考文献[28]。
明胶是通过部分变性胶原获得的。三螺旋结构的丧失降低了偶极子有序性，导致内在压电性减弱和机械强度降低。此外，明胶在水环境中表现出高膨胀性和快速溶解性[25]、[118]、[119]。化学交联可以恢复结构完整性。例如，戊二醛与赖氨酸和精氨酸残基反应，形成共价桥，从而增强机械稳定性并降低对湿度的敏感性。交联的明胶纳米纤维表现出d33约为-20 pm/V（PFM），表明次级结构的恢复和网络强化可以部分恢复类似胶原的机电活性[25]、[119]。
4.2.2. 丝素纤维
丝素纤维结合了高结晶度和优异的机械强度。其序列主要由重复的Gly–Ala–Gly–Ala–Gly–Ser基序组成，促进了β-折叠的形成[120]、[121]。这些链组织成不同的结构，包括结晶的反对平行β-折叠域（高度有序，具有压电活性）、弹性α-螺旋区域和无定形域（图6B）[28]。这种结构多样性导致了多样的压电行为，其中高度有序的β-折叠区域最为活跃[122]。在这方面，乙醇处理通过氢键重排诱导从α-螺旋到β-折叠的结构转变，从而增强了结晶度和偶极子对齐[121]。有趣的是，与大多数压电有机材料不同，强外部电场可以通过破坏氢键并将β-折叠部分转化为α-螺旋来降低丝素的压电性（反极化）。报道的值从未经处理的薄膜的d33约为0.36 pm/V到经过乙醇处理的静电纺丝膜在没有电极化的情况下的d33约为3.5 pC/N不等[28]、[121]。这些结果突显了次级结构工程和加工历史的重要性。
4.2.3. 弹性蛋白
弹性蛋白富含非极性残基（Gly、Val、Ala、Pro），导致分子间相互作用弱和结晶度低。其结构主要是无定形的且具有高度弹性，使得在肺和血管等组织中能够发生可逆变形[85]。弹性蛋白在人体受到反复生理应力时对提供弹性起着关键作用。例如，肺由30%的弹性蛋白组成[123]。由于其结构有序性有限，弹性蛋白的压电性较弱（约为0.7 pm/V）。在肺组织中的测量显示，在呼吸周期中的响应约为0.1 pm/V。尽管幅度不大，但这些信号可能会影响氧气结合和在动态压力变化下的机械缓冲等生理过程[123]、[124]。这个例子强调了一个重要概念：即使是很小的压电信号在循环机械加载下也可能具有生物学意义。
4.3. 压电超短肽
超短肽（≤ 8个氨基酸）容易自组装成高度有序的超分子结构，最常见的是β-折叠结构。在这些组装中，肽骨架通过边缘到边缘的氢键连接形成扩展层，而面对面疏水和芳香（π–π）相互作用稳定了堆叠的夹心状排列[8]、[125]、[126]。由于它们内在的偶极矩以及能够在非中心对称堆积中结晶的能力，超短肽可以产生强烈的压电响应[8]、[20]、[23]。重要的是，即使是微小的序列变化，甚至单个残基的替换，也能显著改变超分子堆积，从而改变机电行为[29]、[38]。这种极端的序列敏感性使它们成为合理设计压电材料的挑战性和强大的平台。
4.3.1. 基于二苯丙氨酸的压电结构
二肽二苯丙氨酸（Phe-Phe）是研究最广泛的压电超短肽。它自组装成六边形β-折叠纳米管和微棒，由密集的氢键网络和苯环间的π–π堆叠稳定。由此产生的非中心对称组织产生了沿纳米管轴方向的净极化[37]、[111]、[127]、[128]。缺乏显著的纵向信号（d33约为0）证实了极化仅限于纳米管轴方向。直径依赖的响应表明结构刚度和限制调节了机电耦合。不同的乙醇-水处理方法提高了生物相容性，同时保持了高剪切系数（高达约68 pm/V），尽管对齐度的降低降低了宏观输出。Lee等人还使用1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙醇（HFIP）-水共溶剂（图7A）[129]和一种无毒的乙醇-水基替代方法[130]制备了水平对齐的Phe–Phe纳米管。有趣的是，乙醇-水处理提高了生物相容性，同时保持了高剪切系数（高达约68 pm/V），尽管对齐度的降低降低了宏观输出[130]。为了改善取向控制，在受控湿度下直接结晶可以产生嵌入无定形基质中的结晶域薄膜[131]。这些薄膜的响应约为30 pm/V，极化沿晶体生长方向排列。在组装过程中捕获的水分子有助于偶极子排序和增强活性[131]、[132]、[133]。与大多数以剪切系数为主的肽系统不同，两种策略实现了显著的纵向压电性：电场辅助生长，产生了垂直对齐的微棒（d33约为18 pm/V）[128]；以及对映体共组装（L,L和D,D），产生了d33约为20 pm/V的晶体[134]。增加芳香密度进一步提高了性能[23]、[135]。用β,β-二苯丙氨酸（Dip）替换Phe使每个残基的苯环数量翻倍，增强了π–π堆叠和超分子堆积（图7B）。Ryan等人使用PFM观察到，所得到的Boc-Dip-Dip纳米管的d33约为73 pC/N（约为Boc-Phe-Phe的8倍），并且在40 N压力下的PENG输出约为1 V和60 nA[136]。这证实了一个核心设计原则：增强芳香π–π堆叠可以促进更紧密的分子堆积，从而增强偶极子协同作用，最终提高压电响应。引入芴甲氧羰基（Fmoc）基团促进了π–π堆叠和纳米纤维水凝胶的形成。尽管观察到剪切活性（d15约为1.7 pm/V）[23]，但由于复杂的纤维组织和较小的直径（约66 nm），响应低于纳米管[27]、[37]。
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图7. 超短肽向压电性能的组装。A) 通过液滴驱动自组装过程合成对齐的Phe–Phe纳米管。经许可转载自参考文献[129]。B) Boc–Dip–Dip的化学结构和分子堆积（左图）。Boc–Dip–Dip晶体的SEM图像。经许可改编并转载自参考文献[136]。C) Hyp–Phe–Phe的堆积导致有序结构。经许可转载自参考文献[20]。D) Phe–Gly–Gly和Gly–Gly–Phe的自组装分别导致非中心对称的右旋和左旋螺旋状堆积。经许可改编并转载自参考文献[38]。
4.3.2. 模拟胶原的肽
鉴于胶原强烈的剪切主导压电性，已经设计了简化的三肽来模仿其结构，同时保留了合成可调性[20]、[137]。将高压电性残基羟脯氨酸（Hyp）与Phe–Phe结合，产生了一种通过氢键和芳香拉链相互作用组装成延长纤维的螺旋三肽[20]。这种三肽的分子通过头对尾的分子间氢键连接，形成了扩展的螺旋结构。这些螺旋模块通过Phe的芳香环间的π-π相互作用自组装成芳香拉链结构（图7C）。宏观上，三肽Hyp-Phe-Phe形成了均匀的延长纤维（L/D > 500），具有高机械刚性。DFPT预测其系数显著增强（例如，d35约为-27 pm/V），与Pro–Phe–Phe类似物（约为1–3 pm/V）相比[12]。这些发现与实验结果一致，Pro–Phe–Phe的d33约为2.2 pm/V，Hyp–Phe–Phe的d33约为4.0 pm/V和d34约为16.1 pm/V[20]。羟基增加了氢键密度和偶极子对齐，加强了之前在含Hyp氨基酸中观察到的结构-功能联系。在后续研究中，Bera等人分析了这些残基的存在及其在模拟胶原肽（Fmoc–Gly–Pro–Hyp、Fmoc–Hyp–Pro–Gly、Fmoc–Gly–Pro–Pro和Fmoc–Pro–Pro–Gly）中的位置如何影响超分子堆积[114]。采用多脯氨酸II螺旋的三肽模仿了胶原的二级结构。计算显示主要为剪切系数，d14约为8.6 pC/N。与Fmoc–Phe–Phe共组装产生了机械强化的压电水凝胶，展示了混合超分子系统如何结合机械鲁棒性和机电活性[114]。相比之下，Ala–Hyp–Gly形成了反对平行排列，部分抵消了偶极子贡献[12]。在结晶状态下，Ala–Hyp–Gly的各个螺旋以反对平行方式排列，类似于β-折叠。使用DFPT计算评估了三肽的压电响应，预测d33约为0.9 pC/N，远低于单独的Hyp[12]，表明肽内同时存在的正负贡献可以减弱净极化[12]、[33]。
4.3.3. 其他超短肽
序列顺序对超分子对称性有关键影响。Gly是迄今为止报道的压电活性最高的氨基酸[33]。然而，相应的二肽Gly–Gly由于其非手性而缺乏压电性，导致中心对称结晶。向非压电性的Gly–Gly中添加一个手性Phe残基可以恢复非中心对称堆积（图7D）。这两种序列排列采用了相反手性的螺旋，导致不同的氢键网络和响应，预测d25约为12.7 pm/V（测量得到的deff约为11.3 pm/V）对于Phe–Gly–Gly，以及d14约为3.0 pm/V对于Gly–Gly–Phe[38]。更高的不对称性与更高的极化和更低的杨氏模量相关，使得在应力下能够发生更大的变形。反转残基顺序改变了晶体对称性（从正交到单斜），形态和各向异性响应。平面外和平面内的PFM信号之间存在显著差异，证实序列排列本身可以重新编程机电各向异性。同样，含有Phe、Tyr和Trp的芳香三肽表明，将Tyr或Trp置于中心位置可以促进水凝胶的形成，而中心的Phe则有利于形成稳定的晶体。一个优化的序列（Nap–Trp–Phe–Tyr）达到了deff约为24 pC/N，表明中心残基的身份决定了形态和压电幅度[138]。
5. 压电有机混合系统
压电有机混合系统将聚合物与氨基酸或肽结合，其中一种或两种成分都表现出内在的压电性。这些材料通常通过静电纺丝、溶剂浇铸或旋涂等方法制备，这些方法促进了分子对齐和自组装。通过整合互补的特性，混合系统提供了一种灵活的方法来调整柔性、弹性、机械刚性和软生物医学界面的机电性能。一种广泛探索的方法是将甘氨酸（Gly）晶体掺入聚合物基质中。Xue等人通过超声辅助溶剂浇铸制备了自组装的γ-Gly/聚（乙烯醇）（PVA）夹层膜。层间的γ-Gly晶体高度对齐（图8A），产生了d33为10.4 pC/N[14]、[104]。同样，Yu等人制备了γ-Gly/聚（环氧乙烷）（PEO）膜（d33 = 8.2 pC/N），其中PEO中的交替醚键促进了晶体取向并提高了结晶度[139]。静电纺丝进一步增强了偶极子对齐。Chorsi等人将针状β-Gly晶体嵌入聚己内酯（PCL）纳米纤维中，由于电场诱导的取向，实现了高达19 pC/N的高d33[10]。在这些系统中，Gly提供了压电活性，而非压电聚合物则贡献了柔韧性和结构稳定性。相比之下，Banerjee和Ali将β-Gly与Nylon-11结合使用，这两种材料本身都具有压电性，从而产生了具有改进的晶体协同效应的纳米纤维，其d33值为7.1 pm/V，超过了纯Nylon-11的性能[81]。Gly还与天然聚合物结合，以获得有机压电混合系统。β-Gly/壳聚糖薄膜表现出更高的柔韧性和多晶粒稳定性；然而，由于多晶粒的随机取向，部分偶极子相互抵消，导致宏观响应减弱。Lin等人通过将β-Gly晶体嵌入海藻酸/甘油基质中，形成了单一聚集的多晶粒，使d33值提高到7.2 pC/N [140]、[141]、[142]。除了Gly之外，其他氨基酸也被整合到合成聚合物中。DL-Ala/PVA薄膜在3 Hz机械激励下产生的压电电流分别为约3 nA和约7 nA，这突显了它们在低频生物机械能量收集方面的潜力[143]。下载：下载高分辨率图像（857KB）下载：下载全尺寸图像
图8. 压电有机混合系统。A) 压电γ-Gly/PVA薄膜制备过程的示意图。(i) γ-甘氨酸/PVA薄膜的横截面SEM图像及相应的EDS结果。刻度尺，100 μm。(ii) PVA、α-Gly和2:1 γ-Gly/PVA薄膜的X射线衍射图。(iii) PVA和γ-Gly/PVA薄膜的应力-应变曲线。(iv) γ-甘氨酸在4 × 4 μm²区域内的压电响应力显微镜垂直于平面相位图像和压电响应幅度对比图像。刻度尺，1 μm。(v) γ-Gly/PVA薄膜的压电常数d33及其对应的g33值。经参考文献[104]许可转载。B) 基于Phe-Phe的PENG制造过程的示意图。(i) 通过PFM进行压电测试的示意图。(ii) 不同分子浓度下制备的Phe–Phe纳米管的压电系数d15。(iii) 不同分子浓度下Phe–Phe纳米管的形态和压电响应。经参考文献[37]许可转载。
为了克服与肽刚性及大规模取向控制相关的挑战，超短肽被引入到柔性聚合物基质中。Guo等人使用涂有PVA和PLA等聚合物的对齐Phe–Phe纳米管制造了压电纳米发电机（PENGs）。Phe–Phe/PVA装置在6 N压力下产生了3.0 V（VOC）和1.2 μA（ISC）的电压，而Phe–Phe/PLA也产生了类似的输出（图8B）[37]。同样，Baptista及其同事证明，将芳香二肽（例如Boc–Phe–Phe [144]、Boc–pNPhe–pNPhe、Boc–Phe–Tyr [145]、Boc–Phe–Leu [145]、Boc–Phe–Ile [146]）嵌入到静电纺丝聚合物基质（PLLA、PMMA、PCL）中，由于纤维内的优先纵向排列，显著增强了压电性能。值得注意的是，Boc–pNPhe–pNPhe/PLLA达到了deff = 16 pC/N的压电系数，这归因于强吸电子的硝基团增加了偶极矩[144]、[145]。对于Boc–Phe–Leu在PLLA中的压电系数，甚至报告了更高的值（85 pC/N），这表明了分子设计和基质选择的关键作用[147]。
总体而言，有机混合系统利用了结晶压电构建块与柔顺聚合物基质之间的结构协同效应。通过控制晶体相、取向和界面相互作用，这些材料在保持下一代生物医学设备所需的柔软性和生物相容性的同时，实现了增强的机电耦合。
6. 压电有机材料的生物医学应用
压电材料的界面生物相容性至关重要，因为它们直接暴露在生理环境中，包括体液、细胞和组织。在这种情况下，必须考虑材料的毒性和降解产物，因为降解动力学、局部pH变化和中间产物可能会影响细胞反应和炎症，而外来界面处的免疫反应可能会影响设备的长期性能[148]、[149]。有机压电材料由于其生物相容性、机械柔顺性和可降解性，是生物医学技术的理想候选材料。在基于肽的混合压电系统中选择聚合物基质不仅对机电性能至关重要，也对与生物医学应用相关的性质（如可降解性和生物吸收性）至关重要。可降解聚合物（如PLA）在生理条件下逐渐降解，使其适用于临时或可吸收设备，而化学稳定性更高的聚合物（如PVDF）则提供长期的机械完整性和稳定的压电响应，但缺乏内在的可降解性[150]、[151]。同时，基于氨基酸的材料固有的可降解性和生物吸收性使其特别适用于需要控制相稳定性的临时生物医学应用，其中材料吸收和生物相容性必须达到平衡[152]。因此，聚合物基质的选择必须根据目标生物医学应用的需求，在功能性能和所需的降解特性之间取得平衡。尽管许多有机系统表现出主导的剪切压电系数，但实际的生物医学设备更倾向于利用纵向或横向模式。在生理限制下，剪切变形难以可靠地利用，而垂直于平面的响应则使设备结构更简单，操作稳定性更高。通过将生物机械刺激（如肌肉收缩、关节运动或器官运动）转换为局部电信号，这些材料可以实现自供电、最小侵入性的生物医学平台。它们还可以通过外部激活（例如超声波）来使用，从而扩展其在治疗刺激和可控药物递送中的应用范围。最近的进展涵盖了纳米发电机、可穿戴生物传感器、再生支架和智能药物释放系统[11]、[14]。
6.1. 用于为植入式设备供电的纳米发电机
有机压电材料提出的一个创新生物医学应用是从人体正常的生理运动中收集机械能并将其转换为电能。这是通过压电纳米发电机（PENGs）实现的，这些发电机将这种电能转换为植入式设备（如起搏器、微机器人和神经刺激器）所需的电力。因此，PENG有望在未来的自供电生物医学电子学中发挥重要作用，为生物医学植入物提供可持续、自主和可再生的电能来源，尽管还需要考虑与生物相容性、界面相互作用和在生理环境中的长期稳定性相关的方面。这项创新解决了植入式医疗设备电池寿命短的局限性。
基于生物材料的压电纳米发电机（PENGs）的最新进展清楚地表明，结构工程和材料选择可以显著提高设备性能。这些系统可以大致分为（i）基于氨基酸和肽的设备以及（ii）混合平台，每种平台都表现出不同的性能特征和生物应用潜力。
6.1.1. 基于氨基酸和肽的PENGs：生物相容且机械柔顺的平台
虽然基于氨基酸的纳米发电机通常产生的输出电压低于蛋白质混合物，但它们提供了出色的柔韧性、低弹性模量和可降解性，这些特性对于生物集成应用非常理想。Guerin等人制造了一种基于γ-甘氨酸晶体的PENG，在轻微的手动压缩（约0.172 N）下产生了0.45 V的VOC，相应的g22为0.047 V·m/N [33]。在后续研究中，他们还制造了一种基于DL-Ala的PENG，在手动压缩下产生了190–800 mV（平均约480 mV）的电压，显示出在同一材料类别内的可比性能[31]。朝着可降解可穿戴系统发展，Jun Li等人开发了一种封装在PDMS中的柔性DL-Ala微纤维PENG（图9A）。该设备在3 N压力下以1 Hz频率产生了90 mV和0.609 nA的电压。当安装在手指关节上时，它能够根据弯曲角度提供稳定的输出，大约为60 mV。此外，当附着在猪的大腿肌肉上时，在多方向腿部运动过程中产生了持续的信号（10–20 mV）。此外，除了压电性能外，细胞相容性测试显示其几乎没有细胞毒性，细胞行为正常，证实了这种基于DL-Ala的PENG适用于植入式应用[13]。这些结果表明，基于DL-Ala的设备可以在随机和全方向应变下可靠运行，模拟了真实的生物环境。
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图9. 用于收集机械能的纳米发电机。A) (i) 通过将DL-丙氨酸网络与可拉伸Ag纳米线电极结合制成的全方向可拉伸压电纳米发电机（NG）的示意图。顶部插图：渗透Ag纳米线的SEM图像。底部插图：可拉伸压电NG的数字图像。(ii) 可拉伸NG在人类手指关节上的贴合情况以及不同手指弯曲程度下的电压输出。(iii) 将可拉伸NG植入猪的大腿肌肉（左侧），并在不同腿部运动（i）摆动；(ii) 提升；(iii) 旋转）下的压电电压输出。经参考文献[13]许可转载。B) (i) 用Kapton薄膜封装的电纺丝丝素压电（ESP）发电机的示意图和照片。(ii) 显示手指弯曲角度的照片，以及根据手指弯曲角度生成的传感电压信号。(iii) 分别检测三个不同身体部位运动的电压信号。经参考文献[121]许可转载。
与氨基酸类似，超短肽已成为稳定、生物相容的能量纳米发电机的有希望的构建块。它们的有序自组装和可调化学功能允许精确调节压电性能。Lee等人使用乙醇-水共溶剂系统合成了水平排列的Phe–Phe纳米管，并将其嵌入PMMA基质中以增强耐用性，然后夹在Au/Cr/聚（萘酸乙二醇酯）电极之间。当压缩载荷从7 N增加到40 N时，观察到明显的力依赖性增强，输出VOC和ISC分别从0.39 V增加到1.66 V，从3.7 nA增加到18.4 nA。该设备在40 N压力下以1 Hz频率运行超过3,500个周期后仍保持稳定性能，显示出良好的机械稳健性[130]。还研究了肽化学、羟基化和序列顺序的影响。Bera等人进一步证明，微妙的化学修饰对性能有显著影响。使用Pro–Phe–Phe和Hyp–Phe–Phe制备了两种基于肽晶体的PENG。在55 N压力下，Pro–Phe–Phe装置产生了1.4 V的VOC和52 nA的ISC。值得注意的是，羟基化的Hyp–Phe–Phe系统在仅23 N压力下就产生了39.3 nA和0.45 V的电压，几乎是前者的一半。这证实了羟基化提高了压电敏感性，使得在较低的机械载荷下也能获得相当的电能输出。此外，Hyp–Phe–Phe装置在17 N压力下保持了超过1,000个周期（>60分钟）的稳定输出，表明了良好的操作稳定性[20]。Tan等人研究了使用Phe–Gly–Gly和Gly–Gly–Phe的氨基酸序列排列的影响。对于Phe–Gly–Gly PENG，从3 N增加到53 N的力使输出从0.50 V增加到1.75 V，从2.14 nA增加到5.36 nA，并且在3,000个周期内性能稳定。相比之下，基于Gly-Gly–Phe的PENG在相似的力下产生的输出较低（0.12–0.28 V；0.83–1.74 nA），这表明序列取向和偶极子排列对机电效率至关重要[38]。
6.1.2. 混合系统：高性能平台
为了克服纯氨基酸或肽晶体相对较低的输出，研究人员将氨基酸、肽和蛋白质与合成压电聚合物结合使用，实现了性能的显著放大，同时保持了柔韧性和生物相容性。Banerjee和Ali制造了用Kapton封装的电纺丝β-Gly/Nylon-11纳米纤维PENGs。在4 Hz频率下，1.3 N压力下，该设备在640个操作周期内产生了稳定的输出（VOC = 11.2 V；ISC = 11.57 μA）。从真实的人体运动中收集能量时，该设备从手指运动中产生了1.08 V的电压，从行走脚步中产生了2.93 V的电压[81]。在一系列研究中，Baptista等人开发了由嵌入各种生物相容聚合物基质（PCL、PMMA、PLLA）中的二肽组成的静电纺丝混合纳米纤维[144]、[145]、[146]、[147]。其中，可降解且压电的PLLA提供了最佳性能。Boc–Phe–Phe/PLLA PENG在3 Hz频率下仅1.5 N压力下产生了30 V的VOC和300 nA的ISC[144]。替换二肽后，性能进一步得到放大，Boc–pNPhe–pNPhe的VOC和ISC分别为58 V和580 nA，优于Boc–Phe–Tyr（VOC = 24 V；ISC = 240 nA）在相同压力下的性能[145]。在Boc–Phe–Leu/PLLA系统中，PENG在1.3 N周期性和3 Hz频率下产生了12 V的VOC和120 nA的ISC，而Boc–Phe–Ile/PLLA PENG则需要2 N的压力才能达到类似的输出[146]、[147]。Badatya等人通过在聚合物薄膜上旋涂胶原蛋白并将其集成到氧化铟锡（ITO）涂层的聚（对苯二甲酸乙二醇酯）（PET）基底中，提高了PVDF基装置的性能。在0.5 kgf压力下以6 Hz频率运行时，胶原蛋白-PVDF PENG的性能优于PVDF PENG（VOC = 2 V；ISC = 20 nA）。电压增加了近7倍，电流增加了7倍以上，这突显了胶原蛋白在放大压电输出方面的协同作用[62]。同样，Ghosh和Mandal制造了一种基于胶原蛋白纳米纤维的PENG，并使用了金电极。该设备在手指按压下产生680毫伏的电压，并在周期性手部冲击（0.17兆帕）下达到开路电压（VOC）为4伏特和短路电流（ISC）为1.5微安，展示了其机械坚固性和强大的电流生成能力[35]。为了进一步推进基于蛋白质的系统，Sohn等人开发了一种经过处理的丝素纳米纤维膜PENG，以诱导β相从而增强压电性能。该设备在经过5000次弯曲循环后仍能保持7伏特和150纳安的稳定输出，证实了其出色的耐用性。值得注意的是，当该设备附着在人体上时，电压输出与运动幅度成正比增加——当手指弯曲角度从30°增加到90°时，电压从1伏特增加到7伏特。此外，从肘部弯曲（约1伏特）、膝盖弯曲（约6伏特）和脚部轻拍（约0.5伏特）中也记录到了稳定的信号（图9B）[121]。这些结果清楚地表明，在聚合物基质内调整分子结构可以在保持机械柔韧性的同时实现较大的电压放大，并适用于可穿戴的生物机械能量收集。
6.2. 用于实时健康监测的生物传感器
有机压电材料的另一个重要生物医学应用是作为生物传感器，用于实时监测和诊断生理参数。理想的生物传感器应具有高灵敏度，能够在低变形和低力作用下工作，并且能够与人体各种表面和器官集成。除了压电性能外，还必须仔细考虑生物相容性、在生理环境中的降解情况以及免疫反应等因素，以便实际应用于生物医学领域。
6.2.1. 可穿戴的基于聚合物的压电生物传感器
Maity等人开发了一种完全由聚合物制成的、与皮肤兼容的传感器，该传感器由排列整齐的PVDF静电纺丝纳米纤维组成，这些纳米纤维夹在涂有聚苯胺的PVDF电极之间（图10A）。由于没有金属电极，因此增强了与皮肤的兼容性。该传感器具有0.8伏特/千帕的高灵敏度，能够成功检测到手腕弯曲、颈部伸展、喉咙运动（咳嗽和吞咽）甚至发声模式，证明了其适用于实时手势和语音监测[42]。在相关研究中，Sahu等人将PVDF/椰壳粉复合材料集成到石墨烯电极之间，并将传感器嵌入可重复使用的N94口罩中。该设备能够将吸气和呼气转换为电信号，从而实现对可能感染SARS-CoV-2个体的呼吸模式监测。这一平台展示了压电生物传感器如何有助于快速且无创的健康诊断[61]。此外，可植入和可生物降解平台的发展在生物传感中也起着关键作用。在这方面，Nguyen等人介绍了一种完全可生物降解的基于PLLA的力传感器，该传感器由堆叠的拉伸PLLA薄膜组成，这些薄膜夹在钼电极之间，并封装在PLA中（图10B）。当这种传感器植入小鼠的膈肌下方时，能够成功监测与呼吸相关的腹内压力。值得注意的是，动物死亡后信号消失，证实了其生理来源。该设备还能检测到由麻醉过量引起的异常呼吸模式[77]。在后续研究中，用静电纺丝PLLA纳米纤维替换拉伸薄膜显著提高了灵敏度（0.24伏特/牛顿对比0.04伏特/牛顿），突显了微观结构工程在增强压电响应中的作用[73]。同样，Wei等人开发了一种灵活的基于PLA/HEA/AN水凝胶的传感器，其灵敏度为0.28伏特/牛顿，能够监测关节运动并实现仿生手的动作控制[75]。另一种作为生物传感器研究的合成聚合物是细胞级聚丙烯（PP），它具有有利的机械和压电性能。Wu等人证明，当PP传感器放置在手腕上时，可以检测到声带振动，并能区分心跳的五个阶段，这突显了基于合成聚合物的压电传感的高分辨率[84]。另一个例子是全可生物降解且透明的壳聚糖/PEDOT:PSS–甘油传感器，其灵敏度为80毫伏特/千帕，可用于检测低压力生理刺激，如手指轻拍（870帕）和吹气（43帕）[96]。
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图10. 用于自供电生理信号监测的生物传感器。A) 分别从（i）手腕弯曲、（ii）颈部和（iii）手臂运动、（iv）咳嗽以及（v）吞咽条件下测量的实时传感器输出波形，插图中标记区域的放大视图。vi) 个体发出字母“N”、“A”、“N”、“O”时的压电有机电子皮肤（POESS）的实时生理响应。传感器在人体上的附着位置显示在插图照片中。经参考文献[42]许可转载。
B) (i) 光学图像展示了传感器和带有膈膜的小鼠腹腔。(ii) 小鼠腹部通过医用缝线闭合的手术伤口，其中植入了PLLA传感器。(iii) 小鼠存活时及因麻醉过量被安乐死时，植入传感器产生的力信号（黑色），以及（红色）。插图描述了传感器附着在小鼠膈肌底部的情况。经参考文献[77]许可转载。
6.2.2. 基于氨基酸和蛋白质的生物传感器
基于氨基酸和蛋白质的系统具有高机械灵敏度和生物整合性，特别适合用于软组织界面和可穿戴生物电子皮肤应用。Ghosh等人报道了一种高度机械敏感的鱼明胶纳米纤维基传感器（与GA交联），其灵敏度为0.8伏特/千帕。当放置在喉咙上时，它可以检测到吞咽动作和声带振动，表明其适用于呼吸监测和慢性肺病诊断。这种传感器的性能突显了氨基酸衍生材料在生物电子皮肤（bio-e-skin）技术中的潜力[25]。一种基于丝素蛋白的生物传感器，通过单宁改性的石墨烯纳米片增强了粘附性，被应用于胃肠道组织以诊断胃肠道疾病。该传感器还表现出良好的细胞相容性、几乎无刺激作用，并能有效粘附在湿润的生物组织上，并在体内完全生物降解，支持其用于连续生理监测的应用[153]。Ravikumar等人制造了一种基于Phe–Phe纳米棒的传感器，该传感器封装在PDMS中。当手指和颈部弯曲时，该设备产生0.2–0.8伏特的电压，并能够检测动脉脉搏。当连接到Arduino系统时，信号可以实时传输到智能手机，证明了连续健康监测的可行性以及将其集成到可植入心脏设备中的潜力[133]。
6.2.3. 用于生物传感的混合聚合物-肽系统
结合甘氨酸晶体和聚合物的混合系统在临时可植入生物传感器方面显示出显著的前景。基于甘氨酸的混合系统结合了可生物降解性和足够的机电性能，适用于临时植入诊断。Zhang等人开发了一种PVA/γ-Gly/PVA夹层结构的生物膜，其灵敏度为130毫伏特/千帕。当植入大鼠胸部和大腿组织中时，它可以成功监测呼吸周期和肢体运动。通过PLGA和蜂蜡封装实现了可控的生物降解，14–28天后观察到逐渐降解，证实了其适用于短暂生物医学应用[14]。Yu等人在镁电极之间制备了γ-Gly/PEO薄膜，并用PLA封装。当放置在手上时，该传感器能够识别手势，并在大鼠辅助大腿运动时产生约150毫伏特的电压[139]。另一个例子是β-Gly/藻酸盐/甘油生物传感器，涂有蜂蜡后其灵敏度达到1.97毫伏特/千帕。当放置在老鼠的心脏、膈肌和大腿肌肉上时，它可以产生与心跳、呼吸和肌肉收缩相对应的稳定信号，证实了其作为可生物降解植入式生物传感器的潜力[142]。
6.3. 组织再生的支架
与能量收集器（第6.1节）或生物传感器（第6.2节）不同，压电支架充当自供电的生物电刺激器。它们不是为设备生成电力或检测信号，而是将生理机械力（运动、肌肉收缩、拉伸）转换为局部电信号，直接调节细胞行为。这些电机械信号影响细胞粘附、增殖、迁移和分化，以及细胞外基质的沉积和组织重塑。因此，压电支架提供了结构支持和主动的生物电引导，使得无需外部电极或永久电源即可实现组织再生。在这种情况下，这些材料与生物环境的相互作用（包括降解产物和潜在的免疫反应）对其长期性能起着关键作用。
6.3.1. 骨骼再生
Ribeiro等人最早展示了这一概念的应用，他们发现PVDF膜的极化（极化处理）增强了压电活性和细胞粘附[70]。在随后的体内研究中，将极化和非极化的PVDF薄膜以及静电纺丝PVDF垫植入大鼠股骨缺陷处。4周后，植入材料周围没有观察到炎症反应或感染，表明PVDF的生物相容性。植入极化PVDF薄膜的骨缺陷区域显示出更大的骨重塑。这些结果证实了机械诱导的电刺激可以促进骨生成，使压电PVDF成为一种有前景的骨修复生物材料[41]。
6.3.2. 肌腱和软骨修复
P(VDF-TrFE)是一种具有增强压电性能的共聚物，已被广泛研究用于肌肉骨骼修复[15]、[64]、[65]、[66]。Fernandez-Yague等人开发了经过纤维连接蛋白功能化的P(VDF-TrFE)纳米纤维支架，以改善肌腱细胞粘附。体外实验表明，支架对机械拉伸的压电响应不会对细胞活力产生不利影响。在大鼠跟腱损伤中的体内植入显示，电刺激调节了肌腱修复途径，并影响了机械敏感离子通道，从而影响组织重塑。这项研究强调了压电支架在机械转导驱动的肌腱修复中的作用[64]。在另一项研究中，Vinikoor等人制备了一种由短静电纺丝PLLA纳米纤维组成的可生物降解压电水凝胶，这些纳米纤维嵌入胶原基质中（图11A）。在超声刺激下，干细胞迁移增加，TGF-β1分泌增强，促进了软骨形成。此外，在患有骨软骨缺损的兔子体内的实验表明，超声激活的水凝胶促进了软骨下骨形成，改善了透明软骨的再生，并且机械性能与健康软骨相当[154]。这表明远程超声激活可以放大压电再生效应，结合了机械和电刺激。
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图11. 组织再生的支架：A) (i) 使用压电水凝胶治疗骨关节炎患者的示意图。压电水凝胶含有PLLA压电短纳米纤维（NF-sPLLA）和胶原水凝胶基质，可以通过关节镜或X射线引导注入膝关节。(ii) 外部超声设备激活压电水凝胶以产生电信号。压电水凝胶与超声激活一起招募宿主细胞，并诱导细胞释放内源性生长因子TGF-β1，从而促进软骨愈合。(iii) 通过划痕测试评估干细胞迁移，该测试通过用Piezo、Non-Piezo和胶原水凝胶填充伤口床来完成（刻度尺：500微米）。(iv) 在不同水凝胶和刺激条件下培养干细胞2天后，TGF-β1的相对基因表达（n=3个独立样本，数据以平均值±标准误差表示，**p<0.01，单因素方差分析，Dunnett多重比较测试）。经参考文献[154]许可转载。
B) (i) 可生物降解无线压电-超声电疗设备（b-WPUE）和用于加速伤口愈合的体内压电-超声电疗设备的示意图。(ii) 不同处理方法下小鼠背部伤口愈合的数字图像。伤口边界用白色虚线标出。刻度尺，6毫米。经参考文献[104]许可转载。
6.3.3. 伤口愈合和软组织再生
Guo等人开发了静电纺丝PVDF/PU弹性支架，并将其皮下植入大鼠体内。14天后，观察到显著的纤维组织形成，肌肉引起的支架变形产生的电刺激促进了组织生长。这表明其在伤口愈合和纤维化调节方面具有应用前景[58]。Xue等人介绍了一种完全可生物降解的无线压电-超声电疗设备（b-WPUE），该设备基于γ-Gly/PVA压电薄膜，夹在钼电极之间并封装在PLA中。当薄膜被超声激活时，它产生电极化，刺激了肉芽组织形成和血管生成，从而加速了伤口愈合。体内小鼠伤口模型显示，与对照组相比，愈合时间减少了约40%，血管化和组织修复显著增强（图11B）。该材料表现出可控的生物降解性、高细胞活力（>90%），并且在体内没有检测到不良组织或免疫反应，这对于再生应用至关重要[104]。这种方法展示了可生物降解压电材料与非侵入性超声刺激之间的强大协同作用，用于控制再生治疗。
6.4.用于控制药物释放的装置
有机压电材料也被用作时空控制药物输送的创新平台。在这些系统中，机械或超声波刺激产生局部电信号，触发治疗剂的释放，从而实现精确的按需给药。然而，这些材料与生物环境的相互作用，包括其降解行为以及对周围组织的可能影响，也必须加以考虑。
6.4.1. 机械激活的可植入装置
Zhao等人开发了一种基于PVDF的皮下植入物，设计类似于按钮，用于控制生物制剂的释放。该系统由一个自给自足的细胞植入物组成，通过外部机械刺激（手指压力约1 kPa）来激活压电膜，这种变形产生的低电压足以触发药物释放。通过改变压力频率和持续时间可以调节释放的药物量。在1型糖尿病的小鼠模型中的体内应用表明，手动激活植入物能够实现自我控制的胰岛素分泌，恢复正常的血糖水平（图12A）。该装置无需外部电源，提供了一个自给自足、患者可控的药物输送系统[155]。
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图12. 用于控制药物释放的装置。
A) (i) 原型压电模块的示意图。电极分别连接到镀银PVDF薄膜的上下两面，提供正负电荷。T细胞室由两层多孔膜分隔，下层膜还镀有铂（Pt）。压电模块和导电细胞室之间放置了一个加固环。压电模块通过铂线与导电细胞室相连，导电细胞室包裹着工程化的电敏细胞。导电室允许营养物质和治疗性蛋白质进出装置，并保护细胞免受免疫系统的攻击。
(ii) 通过按压皮下植入的包含压电模块的皮肤来生成电脉冲。
(iii) 类似按钮的装置被植入1型糖尿病小鼠体内，在7天内每2天记录一次胰岛素水平。计算了按压组与未按压组之间的统计学差异显著性。数据为平均值±标准误差（SEM）。统计分析采用双尾t检验（n = 5）。*P < 0.05，**P < 0.01，***P < 0.001。经参考文献[155]许可转载。
B) (i) 甘氨酸-PCL基超声换能器模型，用于增强化疗药物向大脑的输送，以治疗GBM肿瘤。微气泡和超声脉冲的结合暂时打开脑内皮细胞之间的紧密连接，增加血脑屏障的通透性。
(ii) 从植入装置前第9天到最后一次治疗后的第31天，接受不同治疗的小鼠的U87MG-Luc肿瘤发光强度平均值。数据为平均值±标准差（n = 8，第31天进行单因素方差分析和Tukey多重比较检验）。
(iii) 活体动物中GBM肿瘤生长的生物发光图像（第27天）以及离体GBM携带的大脑图像（小鼠在第31天被安乐死）。经参考文献[10]许可转载。
6.4.2. 超声波激活的可降解换能器
基于这一概念，Nguyen等人开发了用于向大脑局部输送药物的可降解压电换能器[10]、[73]。探索了两种设计：一种基于PLLA电纺纳米纤维的装置[73]，以及一种嵌入β-Gly晶体的PCL纳米纤维垫[10]。这两种装置都被夹在钼电极之间，并封装在PLA中。当压电换能器被超声波激活时，电极极化会局部打开血脑屏障，实现靶向药物输送（例如右旋糖酐）。当植入小鼠的颅骨缺损处时，超声波激活增强了药物吸收，并显著提高了胶质母细胞瘤模型的生存率（图12B）。此外，这些装置在其功能寿命内表现可靠，并且能够安全降解而不造成组织损伤[10]、[73]。
7. 结论与未来展望
有机压电材料是一类多功能材料，能够将机械能和电能相互转换，为生物医学技术提供了独特的机会。无论是聚合物、可降解聚酯、多糖、氨基酸、超短肽还是纤维蛋白，压电性都源于非中心对称结构中的有序分子偶极子。电机械响应可以通过分子设计、化学功能化、加工条件以及整合到混合聚合物基质中来调节，这些参数包括应变（dij）、电荷（eij）和电压（gij）系数。从分子模拟和纳米尺度表征（例如PFM）到宏观装置测试的多尺度方法，使得材料性能的预测性和实际优化成为可能。
合成聚合物如PVDF和P(VDF-TrFE)展示了结晶相含量和偶极子排列对于实现高纵向压电性的重要性。可降解聚酯（包括PLLA、PDLA和PHB）表现出内在的剪切主导压电性，无需外部极化，并且具有适合软组织应用的机械柔韧性。多糖和基于蛋白质的材料（纤维素、壳聚糖、胶原蛋白、明胶、丝素纤维蛋白和弹性蛋白）结合了生物相容性、可降解性和可调的电机械行为，其中层次组织和纤维排列增强了偶极子协同作用。氨基酸和超短肽在分子水平上扩展了这些能力，表明序列、手性和氢键网络控制着超分子对称性和电机械效率。混合系统将结晶构建块嵌入聚合物基质中，协同结合了灵活性、机械强度和高电机械输出。
生物医学应用利用纵向和横向压电模式。压电纳米发电机（PENGs）收集生物机械能，为可植入和可穿戴装置提供自主动力。生物传感器利用微弱的电机械信号实时监测生理参数，如关节运动、呼吸、动脉脉搏和发声，实现生物电子皮肤和可植入诊断。压电支架作为自供电刺激物，用于组织再生，将生理力转化为局部电信号，影响细胞粘附、增殖、分化和细胞外基质沉积，展示了无需外部电源的再生医学新范式（表1）。
表1. 研究用于生物医学应用的主要有机压电材料，包括其形态、测量的压电应变系数（dij或deff）以及在机械力作用下的压电纳米发电机（PENG）响应：开路电压（VOC）和短路电流（ISC）。
| 材料 | 形态 | 压电应变系数a | PENG响应 | 生物医学应用 | 参考文献 |
|-----------------|-----------------------------|-----------|----------------------------------|-----------------|----------------------|
| 合成聚合物 | PVDF | d33 = -24 pC/N | 组织再生 | [41] | |
| | PVDF纳米纤维 | d33 = 32 pC/N | 10 kPa: 10 V and 4 nA | 实时健康监测 | [42] |
| | PVDF膜 | d33 = 13.96 pC/N | - | 组织再生 | [58] |
| | PVDF/PUF纤维支架 | d33 = 13.96 pC/N | - | 组织再生 | [61] |
| | PVDF/纤维素 | d33 = 14 V and 50 nA | 实时健康监测 | [61] |
| | PVDF/胶原蛋白 | d33 = 0.5 kgf: 15 V and 150 nA | 机械能量收集 | [62] |
| | P(VDF-TrFE) | d33 = 36.5 pm/V | - | 组织再生 | [64] |
| | PLLA | d14 = 11.25 pC/N | 23 N: 0.9V | 实时健康监测 | [77] |
| | PLLA纳米纤维 | d14 = 19 pC/N | 10 N: 2.4 V | 控制药物释放 | [73] |
| | PLLA/胶原蛋白 | - | 超声波（1 MHz）: 33.7 mV | 组织再生 | [154] |
| | PDLA/PLLA纳米纤维膜 | d14 = 19 pC/N | 10 N: 3.8 V | 机械能量收集 | [36] |
| | PLA/HEA/AN | d33 = 3.9 pm/V | 0.5 N: 0.14 V | 实时健康监测 | [75] |
| | PHB | d33 = 3.0 pC/N | - | 组织再生 | [79] |
| | PHBV | d33 = 0.7 pC/N | - | 尼龙-11/纤维素 | 机械能量收集 | [82] |
| | 细胞PP扩展基质 | d33 = 205 pC/N | 5 N: 13.8 mA/m2 | 实时健康监测 | [84] |
| | 多糖 | 壳聚糖 | d33 = 3.986 pm/V | 100 kPa: 1.04 V and 177 nA/cm2 | 机械能量收集 | [94] |
| | 壳聚糖 | d33 = 15.56 pC/N | 870 Pa: 50 mV | 实时健康监测 | [96] |
| | α-Gly晶体 | d33 = 9.93 pm/V | 0.172 N: 0.45 V | 机械能量收集 | [33] |
| | DL-Ala | 多晶纤维 | d33 = 1.7 pC/N | 手动压缩: 480 mV | 机械能量收集 | [31] |
| | DL-Ala微纤维 | deff = 4.32 pC/N | 3 N: 90 mV and 0.609 nA | 机械能量收集 | [13] |
| | DL-Tyr晶体 | - | 35 N: 0.32 V | 机械能量收集 | [34] |
| | 纤维蛋白 | 胶原蛋白 | d33 = 5.0 pC/N | 0.17 MPa: 4V | 机械能量收集 | [35] |
| | 明胶 | 纳米纤维 | d33 = -20 pm/V | 0.6 kPa: 1.8 V and 0.45 μA | 实时健康监测 | [25] |
| | 丝素纤维蛋白 | 纳米纤维膜 | d33 = 3.5 pC/N | 10 N: 7 V | 机械能量收集 | [121] |
| | 丝素纤维蛋白 | 膜-胃肠道运动: 5 mV | 实时健康监测 | [153] |
| | 超短肽 | Phe–Phe纳米管 | d15 = 67.76 pm/V | 40 N: 1.66V and 18.4 nA | 机械能量收集 | [130] |
| | Phe–Phe纳米棒 | d33 = 16 N: 29 V and 480 nA | 实时健康监测 | [133] |
| | Phe–Phe垂直微棒 | d33 = 17.9 pm/V | 60 N: 1.4 V and 39.2 nA | 机械能量收集 | [128] |
| | Fmoc–Phe–Phe纳米纤维 | d15 = 1.7 pm/V | - | 组织再生 | [23] |
| | Boc–Dip–Dip晶体 | d33 = 73.1 pC/N | 40 N: 1V | 机械能量收集 | [136] |
| | Pro–Phe–Phe纤维 | d33 = 2.15 pm/V | 55 N: 1.4V and 52 nA | 机械能量收集 | [20] |
| | Hyp–Phe–Phed | d33 = 4.03 pm/V | 23 N: 0.45V and 39.3 nA | 机械能量收集 | [34] |
| | Gly–Gly–Gly晶体 | deff = 11.3 pm/V | 53 N: 1.75 V and 5.36 nA | 机械能量收集 | [38] |
| | Gly–Gly–Phed | d33 = 4.03 pm/V | 43 N: 0.28 V and 1.74 nA | 机械能量收集 | [14] |
| | γ-Gly/PVA混合系统 | 夹层膜 | d33 = 10.4 pC/N | 18 V and 2.2 μA | 组织再生 | [104] |
| | γ-Gly/PVA混合系统 | d33 = 7 pC/N | 1 kPa: 1.12 V | 实时健康监测 | [14] |
| | γ-Gly/PEO混合系统 | d33 = 8.2 pC/N | 1 kPa: 1.12 V | 实时健康监测 | [14] |
| | β-Gly/PCL | 纳米纤维 | d33 = 19 pC/N | - | 控制药物释放 | [10] |
| | β-Gly/尼龙-11 | 纳米纤维 | d33 = 7.1 pm/V | 1.3 N: 11.2 V and 11.57 μA | 机械能量收集 | [81] |
| | β-Gly/壳聚糖 | 膜 | 10 kPa: 30 mV | 机械能量收集 | [141] |
| | β-Gly/海藻酸盐/甘油 | 膜 | d33 = 7.2 pC/N | - | 实时健康监测 | [142] |
| | Phe–Phe/PVA | 纳米管在聚合物基质中 | 6 N: 3.0 V and 1.2 μA | 机械能量收集 | [37] |
| | Phe–Phe/PLLA | 纳米纤维 | deff = 8.4 pC/N | 1.5 N: 30 V and 300 nA | 机械能量收集 | [144] |
| | Boc–pNPhe–pN | 纳米纤维 | deff = 16 pC/N | 1.5 N: 58 V and 580 nA | 机械能量收集 | [145] |
| | Boc–Phe–Tyr/PLLA | 纳米纤维 | deff = 7 pC/N | 1.5 N: 24 V and 240 nA | 机械能量收集 | [145] |
| | Boc–Phe–Leu/PLLA | 纳米纤维 | deff = 85 pC/N | 1.3 N: 12 V and 120 nA | 机械能量收集 | [147] |
| | Boc–Phe–Ile/PLLA | 纳米纤维 | deff = 56 pC/N | 2 N: 12 V and 120 nA | 机械能量收集 | [146] |
括号中的符号表示测量方法：(♦) 密度泛函扰动理论（DFPT），(⁕) 压电响应力显微镜（PFM），(#) PENGs中产生的电流积分。
展望未来，几个挑战和机遇将塑造有机压电材料的发展和临床转化。首先，有机压电材料与无机压电材料（如PZT、BiFeO3）在性能上仍存在差距，特别是在纵向压电系数和输出功率密度方面，尽管有机系统具有柔韧性和生物相容性的优势。缩小这一差距需要改进偶极子排列、相位控制和超分子工程。其次，可扩展的加工技术仍是一个主要瓶颈，因为电纺、溶剂浇铸和增材制造等方法必须确保可重复的相位控制、分子取向和大面积均匀性，以适应设备转化，考虑到许多高性能材料依赖于难以在工业规模上复制的严格控制的结晶或排列过程。在大面积或3D结构中实现均匀的相位控制和取向对于转化至关重要。第三，必须进一步明确长期体内稳定性和安全性，包括降解行为、副产物以及在生理和机械动态条件下的可能炎症反应，特别是对于临时植入物或可穿戴生物电子设备。最后，预计通过序列调节、化学修饰和超分子工程在分子水平上进行合理设计，将实现压电性的精确控制，从而提高设备的灵敏度、选择性和耐用性。
BRediT作者贡献声明
Borja Serrano-Bellido：撰写——原始草稿
Alejandro J. Müller：撰写——审阅与编辑、监督、资金获取
Miryam Criado-Gonzalez：撰写——审阅与编辑、撰写——原始草稿、验证、监督、资源获取、资金获取、概念化
利益冲突声明
作者声明没有利益冲突。
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