苏珊娜·斯托尔佩（Susanne Stolpe）| 卡特琳·施勒斯勒（Kathrin Schlößler）| 霍斯特·克里斯蒂安·沃尔马（Horst Christian Vollmar）| 伯恩德·科瓦尔（Bernd Kowall）
波鸿鲁尔大学（Ruhr-Universität Bochum）全科医学与家庭医学研究所（AM RUB），波鸿，德国
**摘要**
**目的**
2023年，一项研究表明方法上的缺陷是导致报告中酒精具有健康益处的主要原因，据此公共卫生机构建议人们应避免饮酒。然而，关于适量饮酒对健康有益的报道仍然存在。我们的研究旨在探讨在基础分析中是否考虑了已知的偏倚和扭曲来源。
**研究设计**
系统性地搜索文献，并对检索到的出版物进行方法学分析。
**方法**
识别了2023年1月至2025年7月期间发表的关于饮酒与全因死亡率及心血管疾病结局之间关联的论文。描述了研究人群的特征和分析方法，并探讨了相关方法学问题的承认与处理情况。
**结果**
在8项研究中，有5项报告了低或适量饮酒的 protective（保护性）效应，而3项报告的效果不太积极。显示保护性效应的研究将不饮酒者或终生戒酒者作为参考组——这些群体容易被误分类和产生偏倚。只有一项研究讨论了方法学问题，且没有任何方法被用来评估或减轻潜在的扭曲。与不饮酒者相比，每周摄入不到一杯酒的人心血管疾病风险降低40%的报道似乎不太可信。在效果不那么积极的研究中，不饮酒的参与者被排除在外，或者使用了孟德尔随机化方法来处理残余混杂因素。一些分析允许报告有益或有害的效应。
**结论**
低酒精摄入量的有益健康效应在很大程度上是由于方法学上的疏忽，因为误分类、偏倚或残余混杂因素未得到解决。当作者选择性地决定报告主要结果时，他们对公共卫生的责任重大，需要防止误导性信息的传播。
**1. 引言**
高饮酒量和酗酒对健康造成了巨大的负担，导致发病率和过早死亡。然而，自1979年以来，法国有研究表明适量饮用葡萄酒与较低的缺血性心脏病死亡率相关（后来被称为“法国悖论”）。关于适量饮酒与非饮酒者在全因死亡率和心血管健康方面的益处的讨论一直在进行中。然而，关于酒精与健康的研究主要依赖于容易产生偏倚的观察性研究，这限制了因果关系的有效性。过去十年中，越来越多的证据表明酒精的益处是由于方法学上的疏忽。许多国家普遍存在定期饮酒的现象，并被视为一种文化遗产。晚餐饮用葡萄酒被认为是地中海饮食的一部分，被认为有助于健康生活。关于常见饮酒行为（如饮酒）对健康的积极影响的报道引起了广泛关注并进一步传播。
**2. 方法**
我们在PubMed上进行了系统文献搜索（搜索字符串见补充文件），寻找2023年1月至2025年7月间发表的关于酒精或葡萄酒摄入与（心血管）健康的研究论文。我们纳入了分析来自高收入西方国家（西欧、美国、加拿大、澳大利亚）的观察性队列研究的数据，并报告了酒精或葡萄酒摄入与全因死亡率和/或心血管疾病（CVD）发病率和死亡率之间的关联的论文。我们（SSt、BK）审阅了检索到的论文的标题和摘要，讨论了是否将其纳入样本。我们排除了：
(a) 综述、荟萃分析和评论；
(b) 仅基于特定人群亚组的研究；
(c) 仅报告中风、心肌梗死或心力衰竭的研究；
(d) 仅关注生物标志物变化或特定暴露模式的研究（图1）。我们确定了潜在的偏倚来源和误分类情况，并应用了方法来限制其可能的影响。根据研究特征和所用方法，我们使用新开发的“偏倚风险评分方案”（图1）主观评估了潜在偏倚来源的影响。我们根据来源的相关性对其进行了颜色编码（绿色－黄色－红色）。对于所有研究，我们讨论了潜在扭曲来源的承认情况以及用于处理这些问题的方法，并报告了提到的限制和得出的结论。
**3. 结果**
我们检索到199篇描述2023年1月至2025年7月期间酒精摄入与全因死亡率和/或心血管健康之间关联的论文。在筛选标题和摘要后，我们深入阅读了36篇论文。其中8篇报道了酒精摄入与全因死亡率、心血管死亡率或心血管事件发生率之间的关联，并被纳入我们的分析（补充材料中的Prisma图（图S1））。
**3.1 研究描述**
八项研究符合纳入标准。其中，五篇在摘要中报告了酒精摄入与选定结果之间的J形或U形关联中的有益效应；三篇摘要报告了酒精摄入的不利效应。所有纳入的研究（刘等人的研究除外）均报告了全因死亡率，六篇报告了心血管死亡率，三项报告了心血管疾病发病率（表1，表3）。CVD的定义各不相同：Bassett等人仅包括冠心病和脑血管疾病，Tian等人包括了ICD-10第九章中定义的广泛心血管疾病，其他研究则使用了ICD-10中的大多数CVD代码。
**表1. 报告低酒精摄入有益健康效果的研究及其特征**
| 发表年份 | 作者 | 研究名称 | 队列特征 | 摘要 | 分析方法 | 结论 |
|------|----------------------------------|-------------------|--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------|----------------------------------|----------------------------------------|
| 2023 | Dominguez-Lopez等人 | Eur Heart Journal | PREDIMED队列（55-80岁男性，60-80岁女性） | | 随机对照试验 | 报告了低酒精摄入对全因死亡率的保护效应 |
| 2025 | Bassett等人 | Int J Epidemiology | NHANES（2005-2013年）、UK Biobank（2006-2010年） | | 使用了Mendelian随机化方法处理混杂因素 |
| 2025 | Liu等人 | Nutrition Metab Cardiovasc | Melbourne Collaborative队列（1990-1994年）、NHIS（1997-2014年） | | 包括了患有心血管疾病的病例和随机子样本 |
| | | | | | |
| | | | | | |
| | | | | | |
| | | | | | |
| | | | | | |
| | | | | | |
**4. 结论**
低酒精摄入量的有益健康效应在很大程度上是由于方法学上的疏忽，因为误分类、偏倚或残余混杂因素未得到解决。当作者选择性地决定报告主要结果时，他们对公共卫生的责任重大，需要防止误导性信息的传播。## 选定研究中潜在的偏倚或失真来源及其评级
**a**：这些偏倚来源在报告积极健康效应的出版物中出现的可能性。
**偏倚来源**
Dominguez-Lopez等人，2025年
Bassett等人，2025年
Liu等人，2025年
Shao等人，2024年
Tian等人，2023年
**偏倚类型**
1. **生存偏倚**
- 平均年龄：68岁
- 平均年龄：约55岁
- 平均年龄：46岁
- 平均年龄：57岁
- 平均年龄：47岁
2. **暴露分类错误偏倚**
- 根源于数据中的自我报告酒精摄入量；尿中酒石酸（UTAT）更可靠地反映近期（24小时内）的摄入量
3. **效应失真**
- 由参考组的选择引起：
- 参考组中的非饮酒者定义为每年饮酒量少于12杯；尿中酒石酸可能无法可靠地反映长期饮酒量
- 参考组为终身戒酒者或每天饮酒量少于1克
- 参考组中的非饮酒者
4. **反向因果关系**
- 参考组中存在因健康问题而突然戒酒或长期戒酒的参与者
5. **选择偏倚（纳入队列时）**
- 社会经济地位较低的参与者较少
- 来自农村地区的参与者较少，社会经济地位较低，健康状况较差
6. **抽样程序和加权技术的复杂性**
- 抽样程序复杂，加权技术使用不当
7. **响应率低**
- 报告率非常低
8. **未测量/残余混杂因素**
- 非测量或残余的混杂因素限制了研究的准确性
9. **分析范围**
- 仅分析了非流行病例；非饮酒者的个人特征与饮酒者的特征难以测量
10. **基线评估**
- 仅进行了基线评估
- 暴露信息的缺失具有随机性
11. **缺失比例**
- 暴露信息的缺失在病例组中（16%）远高于对照组（0.5%）
- 仅由于暴露信息不完整或不确定，有23%的合格参与者被排除
12. **利益冲突**
- 有些研究得到了酒类和酒精推广机构的资助
13. **偏倚的命名**
- 偏倚类型包括分类错误、选择偏倚、未测量混杂因素、效应失真等
**备注**：
由于所有研究均基于观察性数据，因此无法完全排除任何偏倚来源。**UTAT** = 尿中酒石酸。
**表3. 极端未在摘要和结论中报告积极健康效应的研究特征**
1. Kassaw等人，2024年，《国际流行病学杂志》
2. Ortolá等人，2024年，《JAMA Network Open》
3. Sarich等人，2025年，《公共卫生》
**队列研究**
- **英国生物银行（2006-2010年）**：年龄范围37–73岁
- **新南威尔士州45岁及以上研究（2005-2009年）**：与癌症登记、死亡登记和死因文件相关联
**国家**
- 英国
- 澳大利亚
**队列规模**
- N = 502,489
- N = 278,093
- N = 217,462（年龄≥60岁）
- N = 135,103
- N = 267,357
- N = 181,607
**排除标准**
- 非白人参与者（N = 92,888，占18%）；暴露信息缺失、混杂因素缺失或遗传信息缺失（N = 59,370，占12%）；相关参与者（N = 71,826，占14%）
- 无暴露信息（N = 36,284，占17%）；从未饮酒、曾经饮酒或酗酒者（N = 38,918）
- 在随访期内去世的参与者（N = 1140，占0.4%）
- 无混杂因素信息的参与者（N = 6017，占2.8%）
- 患有常见癌症、心脏病、中风、糖尿病或帕金森病或髋部骨折的参与者（N = 81,512，占30.5%）
- 链接错误（N = 65，占0.02%）
**随访时间**
- 中位随访时间：12.6年
- 中位随访时间：12.4年
- 中位随访时间：11.4年
**CVD定义**
- 根据ICD-10编码：I00–I89；G45-46, I00–I99
**参考组**
- 每天饮酒量8克（1单位）
- 偶尔饮酒（>0, ≤2.86克/天，占8.9%）
**分析内容**
- 仅分析饮酒者；第二低剂量组：低风险饮酒（男性：2.86克–20.00克/天，女性：2.86克–10.00克/天）
- 报告的效应（95%置信区间内的风险比）：最低剂量组与参考组相比
**死亡结果**
- 所有原因死亡率：
- 基于酒精遗传风险评分，OR = 1.24（1.15；1.35）
- 每增加7克/天饮酒量，所有原因死亡率HR = 1.06（1.00–1.13）
- CVD死亡率：
- 基于酒精遗传风险评分，OR = 1.21（1.02；1.44）
- 基于加权中位数孟德尔随机化，HR = 0.97（0.84–1.11）
- 喝酒偏好或餐时饮酒，HR = 1.08（0.84–1.38）
- 喝酒偏好和餐时饮酒，HR = 0.85（0.66–1.10）
- 每增加7克/天饮酒量，HR = 1.07（1.03–1.11）
**方法学贡献**
- 部分研究通过孟德尔随机化方法解决了残余混杂问题；引用了一些关于方法学问题的论文
- 在引言中提到了方法学问题；多次引用关于潜在偏倚的方法学论文
**局限性**
- 孟德尔随机化方法避免了混杂和反向因果关系；但可能存在暴露分类错误
- 普适性有限；英国生物银行中的选择偏倚
- 暴露测量仅在基线时进行，可能存在残余混杂
- 长期随访可能减轻选择偏倚
- 研究结果可能受到早期发生竞争风险的影响
**结论**
- 遗传证据表明，随着酒精摄入量的增加，过早死亡的风险呈线性增加（包括特定原因如心血管疾病等）；即使少量饮酒也没有保护作用
- 即使是低风险饮酒，也与老年人较高的死亡率相关
- 对于偏好葡萄酒并在餐时饮酒的人群，观察到的死亡率降低可能需要进一步研究
- 我们的结果加强了酒精摄入对健康的不良影响，可用于支持减少风险饮酒水平的公共卫生干预措施
**分析人群规模**
- 部分研究的参与人数在1232人（PREDIMED队列）到超过90万人（美国全国健康访谈调查NHIS）之间
- 平均年龄在46至68岁之间
- PREDIMED队列的随访时间为4.8年，墨尔本协作队列（MCC）的随访时间约为25年
**研究方法**
- 不同研究使用不同的参考组，包括非饮酒者或终身戒酒者、低摄入量组（>0, ≤2.87克/天）或每天饮酒量8克
- 除一项研究使用尿中酒石酸作为暴露指标外，其余研究均使用自我报告的酒精摄入量
- 对最低饮酒量的定义各不相同（每年1至11杯至≤2.87克/天）
**效应分析**
- 在报告低酒精摄入量具有保护作用的研究中，CVD发病率的影响大于CVD死亡率
- 与不饮酒的参考组相比，PREDIMED和英国生物银行的研究显示，低饮酒量患者的CVD发病率风险降低约40%（HR = 0.62（0.38–1.00）
- MCC研究中，每天饮酒约1杯的患者CVD死亡率降低8%（HR = 0.92（0.81–0.66）；NHIS研究中，每月饮酒少于1杯的患者CVD死亡率降低14%（HR = 0.86（0.82–0.91）
**注意事项**
- 一些研究仅分析饮酒者，未发现偶尔饮酒（>0, ≤2.87克/天）与CVD死亡率的关系
- Kassaw等人应用孟德尔随机化方法后，低水平饮酒的保护作用不再明显
**偏倚来源的承认及应对措施**
- 部分研究提到了潜在的偏倚来源，并采用了相应的方法来应对
- 主要针对老年人的人群可能受到生存偏倚的影响
- 在饮酒与健康研究中的分类错误偏倚尤为明显，因为参与者自我报告的饮酒量往往偏低
- 使用非饮酒者（戒酒者或曾经饮酒者）作为参考组可能导致反向因果关系的问题
- 所有报告酒精有益影响的研究均将非饮酒者纳入参考组
**方法学局限性**
- 未测量或残余的混杂因素限制了观察性研究的因果结论的有效性
- 仅基于基线暴露信息的分析可能导致结果失真
- 尽管所有研究都使用了复杂的调整方法，但这些方法并未用于避免可能的偏倚
**总结**：
由于所有研究均基于观察性数据，因此无法完全排除任何偏倚来源。**结论**
在报道适量饮酒对健康有积极影响的文章中，有两篇指出无法确定其中的因果关系。12,16 最终，这些文章认为酒精对心血管疾病具有保护作用；其他文章则建议谨慎饮酒16或避免过量饮酒17。Shao等人描述了需要确定不同类型酒精饮料的“安全”摄入量阈值15（表1、表3）。
未报告积极健康影响的研究则认为，酒精会线性增加因心血管疾病导致的早死风险19，低风险饮酒与更高的死亡率相关20，并且关于饮酒不良健康影响的证据得到了加强21,4。
**讨论**
2023年的一项综述表明，关于酒精与健康的研究方法学缺陷主要解释了低水平饮酒所带来的益处。这一发现改变了公共卫生宣传的方向。现在，不再推荐任何形式的饮酒，因为已经证明了其潜在的健康危害。然而，关于酒精对健康影响的研究仍然备受公众和科学界的关注。经常会有研究报道少量饮酒的积极健康效果。我们对近期论文的分析显示，那些报告有益健康效果的研究并没有像那些发现没有关联或有害效果的研究那样充分讨论重要的方法学问题。选择不当的参照组可能导致因果关系被扭曲。出于公共卫生的考虑，在评估与酒精相关的健康结果时，迫切需要意识到这些问题。
**4.1 方法学问题与酒精的健康影响**
方法学问题在观察性研究中起着重要作用，会影响研究结果的大小和方向。在一项关于婚姻状况与心血管疾病结果关系的多项分析研究中，参与的研究团队根据所采用的基本评估策略，得出了不同的结论——有的认为结婚有保护作用，有的认为有害。31 几乎所有关注酒精健康不良影响的研究都讨论了方法学问题。Kassaw等人报告称，敏感性分析显示“常规观察性分析中存在选择偏倚和因果关系逆转的影响”。19 在使用孟德尔随机化方法处理这些问题后，发现随着饮酒量的增加，患病风险呈线性上升。另外两项研究仅限于饮酒者进行分析20,21。然而，Sarich等人进行的第二次分析发现，每周饮酒0-<1杯与每周饮酒1-3.5杯相比，某些健康结果的危害呈J形曲线21。对于肝病，极少量饮酒者的危害大约是下一个饮酒组的两倍。Shao等人也报告了类似的结果，即在比较不饮酒者和“安全”饮酒者时发现肝硬化的风险差异。15 这些发现与医学知识相矛盾，暗示可能存在因果关系逆转。21
在Dominguez-Lopez等人的研究中，发现每月饮酒12-35杯葡萄酒的糖尿病患者的心血管疾病风险降低了50%（HR = 0.50 (0.27-0.95)）。而在没有糖尿病的参与者中，所有其他饮酒组的 cardiac disease 风险都高于参考组（<1杯葡萄酒/月）。12 这些不同的结果可能可以用因果关系逆转来解释。
**4.2 残余混杂因素**
在酒精与健康的观察性研究中，未测量到的参与者特征是一个重要问题。以非饮酒者或戒酒者为参照组时，这些特征会影响相对效应的大小。不饮酒、几乎不饮酒或非常少量饮酒与健康状况、发病率以及其他个人特征（往往是无法测量的）有关。饮酒的社会方面可能表明存在更稳定的社交网络和更好的健康状况。27,32 如果能了解研究参与者在研究前的健康状况和饮酒习惯，就可以更准确地分类饮酒暴露情况，从而识别出因病而停止饮酒或减少饮酒的人。使用倾向得分或孟德尔随机化方法可以限制这种不可避免的影响。然而，这些方法有时会带来意想不到的结果，例如最近一项对生物银行数据的孟德尔随机化分析显示，酒精对乳腺癌发病率的危害可能被高估了。33 Gillespie等人报告称，酒精对认知衰退的益处可能是收入、语言能力和文化背景的假象，收入是比教育更好的饮酒量指示指标，应该对其进行控制。5 根据Marschner等人的研究23，分析酒精摄入量与心血管事件发生率之间的J形曲线可能是由于因果关系逆转或选择性生存造成的。23 如果只选择无疾病参与者（如12, 15, 18的研究），选择偏差可能会导致J形剂量-反应曲线，即使潜在的关联是线性的。23
总体而言，在那些报告极少量饮酒有显著保护作用的研究中，方法学问题很少被讨论。有研究显示，每月饮用一杯酒精16或三杯葡萄酒12可以将心血管疾病的风险降低约40%，同时还能显著降低血压。13 但对这种微量酒精如何产生这些效果的潜在生理机制缺乏讨论，使得这些结果难以解释。
**4.3 科学界对结果的接受度**
关于Dominguez等人的研究，评论文章称赞使用“客观生物标志物”来衡量酒精摄入量有助于解决“法国悖论”。然而，UTAT这一生物标志物主要反映近期饮酒情况34，只能解释自我报告的饮酒量变异的21%。对此，伦敦科学媒体中心的专家Naveed Sattar指出：“当大量证据表明任何量的酒精都会增加多种并发症（包括高血压、心力衰竭、多种癌症、急性损伤等）的风险时，看到这样的研究令人失望。”35 关于Tian等人的研究，有评论认为酒精与健康之间的J形关系很可能是由于因果关系逆转造成的。36
**4.4 法国悖论——一个传统问题**
随着对酒精与健康观察性研究方法的积累，法国悖论得到了解释：很可能是由于未考虑到的偏差造成的。尽管如此，证明这一悖论的正确性仍然具有吸引力。一个原因可能是饮酒是某些社会文化的一部分，甚至是健康的地中海饮食的一部分。酒精饮料的生产对许多国家的经济具有重要意义，甚至是一种受保护的文化遗产。这种重要性体现在资助酒精与健康研究的利益集团上，例如Dominguez-Lopez等人的研究，37 根据Ioannidis等人的观点，这降低了研究结果被证实为正确的概率。38
**4.5 统计显著性的重要性**
在所有分析的论文中，按性别或饮料类型分层报告的暴露效应都发现了许多统计学上显著的关联。通过对大型数据集的分析生成假设，更常发现统计学上显著的关联，因为即使是亚组分析也具有足够的力量。然而，对于UK Biobank这样的数据集，选择偏差可能导致暴露效应的扭曲22,39。在受到选择偏差较大影响的特定队列（如PREDIMED）中，更常见到较大的效应40,41。非流行病学领域的公众对统计显著性的概念不太熟悉，可能会错误地将低p值解读为结果有效性的标志。42
这些论文发表在不同影响力的期刊上，这反映了这些研究的科学声誉，但并不反映其分析方法的质量。开放获取的发表方式加速了健康主张的传播，尤其是在社交媒体上，那里很难纠正潜在的错误信息。鉴于公众对健康相关话题的高度关注，作者在传播研究成果时肩负着重要的公共卫生责任，因为他们选择呈现哪个结果作为主要结果可能会影响公众的讨论。6,12,21 鉴于最新研究可能质疑酒精对癌症发病率的负面影响33，对酒精对心血管健康积极影响的质疑也同样有依据。鉴于酒精摄入无疑会导致肝病，并增加因醉酒和其他外部原因导致的早死风险，任何潜在的益处都应在充分考虑相关方法学问题并仔细评估酒精对其他健康影响的基础上进行报告。
**4.6 强点和局限性**
我们试图探讨最近关于酒精摄入健康影响的出版物是否充分考虑了导致公共卫生建议变化的方法学问题。尽管如此，我们的研究存在一些局限性。为了提高人群的可比性，我们寻找了来自西欧、澳大利亚、美国和加拿大的研究，因为这些地区具有相似的西欧遗传背景，这可能影响酒精吸收相关的结果比较。我们还假设这些地区的文化和行为规范相似。虽然我们没有限制搜索范围，但只能找到使用西班牙和英国队列的最新分析。我们纳入了报告更广泛（心血管）健康结果的论文，因为这些结果具有广泛关注度。我们假设报告更具体结果的论文采用了类似的方法。我们仅搜索了PubMed，因为我们希望找到任何对酒精健康影响感兴趣的人都能容易获取的出版物。在评估潜在的偏差来源时，我们无法依赖已有的工具，因为我们需要评估特定偏差来源的概率，而不仅仅是研究的整体质量。因此，我们开发了一种分类方案来检查酒精相关研究中的潜在偏差和扭曲来源（图1：偏差风险方案）。我们意识到分类方案中的类别可能存在重叠，或者没有涵盖所有可能性，欢迎提出改进建议。
**4.7 结论**
像酒精这样的常见因素对健康的益处受到公众的兴趣。方法学上的严谨性对于减少观察性研究中的错误至关重要。评估酒精健康益处的可靠性不应仅基于统计显著性。当报告出异常大或意外的统计学显著效果时，它们应该符合现有知识；否则，作者应解释为什么他们的结果仍然是可靠的。鉴于酒精已知的负面效应，作者应负责任地决定呈现哪个核心信息。
**伦理声明**
由于没有分析个人数据，因此无需伦理批准。
**作者贡献**
SS和BK构思了分析计划，SS设计了搜索策略并检索了论文进行筛选，SS、BK共同筛选了标题、摘要和全文，并评估了报告中特定类型偏差和扭曲的风险。SS起草了手稿。BK、KS和HCV共同审查并最终确定了手稿的发表。所有作者都对提交发表的决定负有最终责任。
**资金**
本研究未获得公共、商业或非营利机构的任何特定资助。
