血管正常化作为一种极具前景的抗血管生成策略，可通过纠正肿瘤异常血管结构改善血流灌注，进而提升免疫细胞向肿瘤内部的浸润水平，最终增强免疫治疗应答。免疫治疗已被证实是多种恶性肿瘤的有效治疗手段，但现有证据表明其临床获益低于预期——仅少数癌症患者对该疗法产生阳性响应。大多数实体瘤的特征性结构与功能异常肿瘤血管，会促进免疫抑制微环境的形成，成为限制免疫治疗疗效的核心瓶颈。另一方面，肿瘤抗血管生成治疗可通过调控免疫细胞功能重塑免疫微环境，从而提升抗肿瘤效应。本综述重点梳理抗肿瘤血管生成药物的当前研究进展，以及肿瘤血管对肿瘤微环境（TME）中免疫细胞的作用效应，同时着重阐述抗血管生成联合免疫治疗的临床转化进展，证实同步靶向肿瘤血管与免疫细胞可为癌症治疗提供高效路径。
1 引言
血管生成是胚胎发育、机体生长及创伤修复的核心生理过程，而新生血管形成则是肿瘤生长与转移的关键环节，负责为肿瘤细胞输送营养物质并清除代谢废物。研究显示，当实体瘤体积超过2 mm3时，肿瘤中心无法通过单纯扩散获得充足氧供与营养，此时新生血管生成成为肿瘤生长的必需条件。肿瘤细胞获得促血管生成表型，促血管生成机制压倒下调通路，内皮细胞（ECs）进入快速增殖期，在TME内建立氧与营养供给网络，支撑肿瘤生长并向远处播散。此外，肿瘤血管的异常结构会阻碍抗癌药物向肿瘤实质内的递送，削弱药物疗效；血管渗漏导致的局部缺氧会进一步驱动免疫抑制微环境的形成，招募特定亚群免疫细胞。肿瘤血管的典型特征为迂曲、高通透性、血流缓慢及缺氧状态，早期应用抗血管生成药物可改善这种“混沌”状态，实现肿瘤血管正常化。肿瘤血管正常化指合理应用抗血管生成药物，将肿瘤内结构紊乱、功能异常的血管网络暂时恢复至接近生理状态的过程，其核心是重塑而非完全破坏肿瘤血管，以改善组织缺氧并提升药物递送效率。血管正常化并非持续状态，而是短暂可逆的治疗窗口，通常在抗血管生成治疗启动后数小时至数天内出现，约1周后逐渐消退；该窗口的开启与关闭时机存在肿瘤类型差异与个体差异，目前尚缺乏可靠的实时监测手段。同时血管正常化呈显著倒U型剂量效应关系：中等剂量可有效诱导血管结构重塑，提升周细胞覆盖率，改善灌注并延长正常化窗口；过量给药则会导致“血管过度修剪”，触发血管快速退化、加重缺氧与免疫抑制，反而促进肿瘤侵袭、转移与耐药。在抗血管生成药物与免疫治疗联合应用时，精准控制给药剂量具有决定性意义：中等剂量可诱导血管正常化，促进效应T细胞浸润，逆转促血管生成因子介导的免疫抑制微环境，协同增强免疫检查点抑制剂（ICIs）疗效；而过量给药不仅会缩短正常化窗口，还会招募免疫抑制细胞、上调免疫检查点分子表达，最终削弱免疫治疗应答。从治疗平衡的角度看，成功的关键在于维持抗血管生成效应与血管稳定的精细平衡：过度抑制促血管生成信号会导致组织缺氧与药物递送障碍，而仅追求正常化而不联合有效细胞毒性治疗则无法控制肿瘤生长。尽管肿瘤抗血管生成治疗已取得一定进展，但仍面临诸多挑战：血管内皮生长因子（VEGF）是晚期肿瘤的核心治疗靶点，但由于VEGF广泛表达，其抑制剂常引发甲状腺功能减退、神经毒性、高血压、蛋白尿及凝血功能障碍等不良反应；此外，当前VEGF抗体或小分子酪氨酸激酶抑制剂对VEGF信号通路的阻断效率有限，临床疗效未达预期。TME是恶性细胞周围的细胞微生态，由内皮细胞、成纤维细胞、细胞因子及浸润白细胞组成，其与促血管生成因子的互作决定肿瘤演进方向。缺氧癌细胞分泌的VEGF-A可招募CD11b+髓系细胞，这类肿瘤相关巨噬细胞进一步放大VEGF、白细胞介素-8（IL-8）及基质金属蛋白酶-9（MMP-9）的表达，触发内皮尖端细胞出芽与血管渗漏，促进更多白细胞外渗。中性粒细胞来源的Bv8与MMP-9可释放结合态VEGF，肥大细胞颗粒则提供血管生成素-1以维持新生血管稳定。反之，树突状细胞（DCs）上的VEGF-血管内皮生长因子受体（VEGFR）2信号会阻断其成熟，扩增髓源性抑制细胞（MDSCs）并诱导巨噬细胞向M2表型极化，将TME转化为免疫抑制、促血管生成的生态位，驱动肿瘤进展。因此免疫细胞既是血管分泌信号的来源也是感受器，形成自我强化环路，同时维持血管供应并抑制抗肿瘤免疫。晚期肿瘤免疫治疗虽较传统治疗展现出显著优势，但仍受多重挑战限制临床应用：ICIs与嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）治疗的不良反应尤为突出，ICIs可能引发自身免疫毒性，如纳武利尤单抗可导致皮疹、瘙痒与疲劳，帕博利珠单抗用于晚期肿瘤时可诱发甲状腺相关并发症，且在器官移植患者中会增加移植物丢失风险。免疫抑制微环境与肿瘤异常血管生成的互作机制已分别被阐明：肿瘤特异性代谢导致促血管生成与抗血管生成因子失衡，形成分布紊乱、功能缺陷的异常肿瘤血管，加重的组织缺氧进一步促进失衡；缺氧与促血管生成因子累积通过招募免疫抑制细胞、抑制细胞毒性T淋巴细胞（CTLs）与DCs的抗肿瘤功能等多重机制，共同塑造免疫抑制TME。反之，恶劣的TME会招募并激活免疫抑制细胞，通过VEGF/VEGFR依赖机制促进肿瘤血管生成；肿瘤血管破坏可能诱导免疫细胞逃逸，或促进侵袭性缺氧衍生癌细胞变种的出现与播散。而组织正常化可修剪“不成熟”的内皮分支，稳定“成熟”血管，恢复血管完整性、血氧水平与血流状态，进而改善TME状态，提升化疗药物、小分子药物及免疫干预的疗效，凸显了个体化联合策略的重要价值。随着医学技术进步，临床与药学领域已证实抗血管生成治疗联合免疫治疗及化疗可为患者带来获益：血管生成抑制剂可正常化肿瘤血管，降低渗透压、缓解局部缺氧，恢复药物向肿瘤细胞的穿透与有效递送，同时改善免疫细胞状态、减轻免疫抑制；肿瘤免疫治疗则可强化患者免疫系统，阻断肿瘤的“免疫逃逸”机制。
2 肿瘤抗血管生成治疗药物
血管生成在肿瘤发生发展中发挥核心作用，现有多种靶向药物可抑制该过程。抗血管生成药物通过靶向肿瘤血管生成，阻断新生血管形成、切断肿瘤营养供给，诱导缺氧微环境形成。目前抗血管生成药物可分为三类：小分子多靶点血管生成抑制剂、大分子单靶点血管生成抑制剂及内源性泛靶点血管生成抑制剂，无论单靶点或多靶点药物均主要作用于VEGF与VEGFR通路——抗血管生成治疗中最重要的信号通路。
2.1 大分子单克隆抗体药物
大分子药物主要通过激活免疫系统产生免疫效应物质，诱导体液免疫、细胞免疫与细胞介导免疫。贝伐珠单抗是靶向VEGF的重组人源化单克隆抗体，是首个获批的抗肿瘤血管生成靶向药物，通过阻断VEGF与VEGFR的结合及后续血管生成信号通路，抑制肿瘤新生血管形成。贝伐珠单抗属于免疫球蛋白G1（IgG1）亚型抗体，特异性结合VEGF-A，阻止其与VEGF受体结合，从而抑制VEGF活化。阿柏西普是VEGFR1与VEGFR2的嵌合融合蛋白，作为配体陷阱阻止受体活化。贝伐珠单抗已广泛应用于多种肿瘤治疗，并被推荐为转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗方案，临床数据显示其联合卡铂与紫杉醇可降低NSCLC患者21%的死亡风险，中位总生存期（OS）从10.3个月延长至12.3个月。雷莫西尤单抗是人IgG1单克隆抗体，可高亲和力结合VEGFR-2胞外域末端，通过空间位阻改变受体构象，阻止配体结合并抑制通路活化，已获美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于胃癌、结直肠癌、肝癌及NSCLC的治疗。奥拉单抗可高亲和力特异性结合血小板衍生生长因子受体α（PDGFR-α），阻止PDGF结合，抑制受体过度活化及下游信号通路，从而抑制肿瘤血管生成。
2.2 小分子多靶点抑制剂
小分子抑制剂通过竞争性或不竞争性机制抑制血管生成受体酪氨酸激酶（RTK）催化结构域的活性。其主要耐药机制包括：①缺氧：血管耗竭导致缺氧加重，刺激肿瘤侵袭转移；②肿瘤细胞可直接利用非恶性组织的固有血管获取营养与氧供；③血管拟态：肿瘤细胞可进化出血管拟态作为替代血供机制；④促血管生成因子适应性上调。安罗替尼可同时阻断VEGFR、PDGFR及成纤维细胞生长因子受体（FGFR）介导的三条信号通路，有效抑制肿瘤血管生成，其对VEGFR2与VEGFR3的抑制活性最强，其次为PDGFR与FGFR通路。尼达尼布可靶向VEGFR、PDGFR、FMS相关酪氨酸激酶3及肉瘤（SRC）家族激酶，弥补单靶点VEGF治疗的不足。索拉非尼是首个获批用于晚期肝癌与甲状腺癌治疗的RTK药物，既可阻断快速加速纤维肉瘤（RAF）/丝裂原活化细胞外信号调节激酶（MEK）/细胞外信号调节激酶（ERK）介导的细胞信号转导通路，直接抑制肿瘤细胞增殖，也可阻断VEGFR2-3、PDGFR、RAF等受体的酪氨酸激酶活性。舒尼替尼是新型口服选择性吲哚酮类多靶点酪氨酸激酶抑制剂，靶点包括PDGFR、VEGFR1-3、FMS样酪氨酸激酶3（FLT-3）等，兼具抗血管生成与抗肿瘤双重效应。总体而言，同时靶向多个生长因子或通路是克服耐药的最优策略，多靶点设计完美弥补了第一代单靶点血管靶向药物的缺陷。
2.3 重组人内皮抑素
恩度是代表性抗血管生成靶向药物，主要通过作用于VEGFR、抑制VEGF与ECs的结合发挥作用，还可降低VEGF表达，阻止VEGFR的信号转导。研究显示恩度联合抗程序性死亡-1（PD-1）治疗可显著抑制小鼠Lewis肺癌模型肿瘤生长，降低促炎因子IL-17与免疫抑制因子转化生长因子-β1（TGF-β1）水平，提升干扰素（IFN）-γ分泌，减少MDSCs蓄积，逆转CD8+T细胞抑制状态。作为内源性物质，该类药物的不良反应更少，在肿瘤抗血管治疗中具有独特优势。
2.4 中药提取物活性成分
中药因多靶点、多通路、协同增效与减毒的特点，已成为肿瘤抗血管治疗的潜力方向，可改善肿瘤预后、延长生存时间。藤黄酸提取自藤黄，可选择性靶向缺氧诱导因子（HIF）-1α/VEGF通路，有效抑制肿瘤血管生成。丹酚酸A是丹参的活性成分，可促进荷瘤小鼠血管正常化，提升化疗药物递送效率与疗效，其在缺氧条件下可抑制人脐静脉内皮细胞（HUVECs）的糖酵解并增强内皮连接完整性。土茯苓提取物可抑制原代HUVECs的增殖与迁移，显著抑制基础及生长因子刺激的血管生成。中药活性成分已成为肿瘤抗血管治疗的明星方向。
3 肿瘤抗血管生成治疗的靶点
血管生成是晚期肿瘤增殖、侵袭与转移的基础。研究显示晚期肿瘤患者的VEGF水平显著高于健康人群，肿瘤与间质细胞均可分泌多种促血管生成因子，包括VEGF、IL-10及血小板衍生内皮细胞生长因子（PD-ECGF），这些因子驱动ECs增殖与迁移，促进TME内新生毛细血管形成。
3.1 VEGF在肿瘤血管生成中发挥核心作用
肿瘤的发生发展与血管生成密切相关，血管的出现为肿瘤侵袭转移提供了条件。VEGF是已知最强的促血管生成因子，其受体VEGFR是当前的研究热点。在TME中，VEGF由缺氧肿瘤细胞、ECs及肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）分泌；哺乳动物VEGF家族包含5个成员：VEGFA、VEGFB、VEGFC、VEGFD及胎盘生长因子（PGF）。VEGF基因的转录调控由富含GC结构域的近端启动子区域介导，可结合特异性蛋白（Sp）家族成员及AP-2等转录因子；HIF招募至VEGF启动子可启动VEGF转录，该过程依赖于转录因子Sp1磷酸化与HIF-1α亚基的参与。值得注意的是，缺氧条件下VEGFR2表达升高并非通过HIF介导的转录实现，而是通过促进光皮质素样3（PDCL3）的产生，稳定VEGFR2表达。
3.2 PDGF异常表达促进肿瘤血管生成
PDGF及其受体在癌细胞中表达，PDGF-PDGFR信号通路通过调控多条下游通路参与肿瘤血管生成。PDGF表达与多种肿瘤患者的不良预后显著相关，PDGFR-β主要在弥漫型肿瘤的间质中表达；PDGF刺激的癌相关成纤维细胞（CAFs）可显著上调趋化因子（C-X-C基序）配体（CXCL）1、CXCL3及CXCL5的表达，这些趋化因子可招募多形核（PMN）-MDSCs。此外，血管生成拟态（VM）作为肿瘤的重要补充血供机制，受包括赖氨酰氧化酶（LOX）在内的多种因子调控，LOX可通过PDGF-PDGFR信号通路部分促进VM形成。PDGFR-A与PDGFR-B编码的受体酪氨酸激酶可响应PDGF：PDGFRA突变见于炎性纤维性息肉与胶质瘤，PDGFR-B突变驱动肌纤维瘤的发生发展。
3.3 TME中FGF辅助肿瘤血管生成
成纤维细胞生长因子（FGFs）及其受体在调控广泛的生物学过程中发挥核心作用，FGFR通路的异常与肿瘤发生密切相关。FGF与FGFR结合可激活肿瘤细胞内的多条致癌信号级联，包括磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（AKT）及SRC/信号转导与转录激活因子3（STAT3）轴。FGFs与FGFRs调控细胞生长、血管生成等多种生命活动：多数ECs中FGFR-1为主要受体，FGFR-2表达量较低；FGF1与FGF2已被证实对ECs具有强效促血管生成作用。FGF-FGFR信号级联通过促进EC增殖、管形成等生物学反应发挥促血管生成效应；反之，抑制ECs中的FGF-FGFR信号会导致黏附与紧密连接解体、ECs丢失，最终破坏血管结构，抑制FGF或FGFR可阻滞新生血管生成与肿瘤生长。FGFR2可通过PI3K/AKT/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信号通路下调血小板反应蛋白-4（TSP4），加速胃癌进展；FGFR2还可通过激活PI3K/AKT/mTOR通路及其下游效应分子TSP1，调控癌细胞迁移与侵袭。FGF18作为FGFR2配体，可与FGFR2结合、增强F-肌动蛋白（F-actin）聚合，促进Yes相关蛋白1（YAP1）核聚集；同时FGFR2可激活丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路及其下游靶标c-Jun，上调YAP1转录，进一步推动肿瘤进展。FGFRs需要胞质内FGFR相关蛋白成纤维细胞生长因子受体底物（FRS）2介导信号转导，激活PIK3/AKT/mTOR、大鼠肉瘤（RAS）-RAF–MEK–ERK及Janus激酶（JAK）-STAT等多条细胞内信号通路。FRS2是FGFR信号通路特有的对接蛋白，通过其磷酸化酪氨酸结合域特异性结合FGFR家族成员；FGFR结合后FRS2发生磷酸化，作为平台招募下游信号分子，进而激活MAPK、PI3K/AKT等关键通路，该信号互作受结合特异性、表达水平及可变剪接调控，同时也受骨形态发生蛋白（BMP）、无翅型MMTV整合位点家族（Wnt）等其他信号通路的交叉调控影响。
3.4 HIF及其在血管生成中的演化作用
癌症患者中缺氧诱导的HIF-1α活化与肿瘤侵袭性表型及不良预后显著相关，HIF-1α在葡萄糖代谢、血管生成、致癌、侵袭、转移及化疗耐药等多个肿瘤进程中发挥核心作用。缺氧是实体瘤的标志性特征，可激活HIF-1α这一转录因子，启动新生血管生成。HIF-1α与缺氧诱导的血管生成分子的氧化还原状态密切调控其表达，氧化还原环境改变可在多个层面影响血管生成信号，最终调控血管生成开关。HIF-1α在核内积聚并与HIF-1β结合，启动大量促血管生成因子的表达，包括VEGF、VEGFR、PDGF-B、血管生成素（ANG-1与ANG-2）、纤溶酶原激活物抑制剂-1（PAI-1）、血管生成素-1受体酪氨酸激酶（TIE）-2及基质金属蛋白酶家族多个成员，这些因子与细胞膜受体结合，触发特定信号级联，促进新生血管形成，驱动肿瘤进展。缺氧环境主要作用于两类细胞：构成血管内壁的ECs，以及包裹血管的周细胞。ECs是屏障，可阻止恶性细胞浸润，而缺氧应答调节因子HIF-1与HIF-2对屏障功能具有相反作用，该作用依赖诱导型一氧化氮合酶（iNOS）。CRISPR构建的HIF-1α突变体可增强肿瘤生长、增殖与血管生成。缺氧等条件下，过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPARα）、过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅激活因子（PGC）-1α及腺苷5′-单磷酸（AMP）激活的蛋白激酶（AMPK）等多种信号通路与转录因子被激活，这些因子的表达与活化受Sirtuins（SIRTs）组蛋白去乙酰化酶家族调控。SIRTs是NAD+依赖性酶，在调控代谢、衰老、血管生成及肿瘤进展中发挥关键作用。缺氧还可改变m6A甲基化 writer、eraser及reader的水平，降低m6A修饰水平，同时上调癌细胞中TGF-β1的表达；多项研究观察到m6A水平变化可调控高迁移率族蛋白A2（HMGA2）与PDGF的表达。
3.5 Ang表达促进肿瘤血管生成
血管生成素-1（Ang-1）是血管成熟的核心调控因子，而Ang-2与VEGF协同可诱导血管生成，通过破坏血管结构稳定性启动血管新生。靶向Ang-Tie通路有望补充现有抗肿瘤血管生成治疗策略。体内持续的Ang1-Tie2信号被认为可抑制血管生成：Ang1与Tie2结合后，Tie2胞内激酶域的5个酪氨酸残基发生自磷酸化，激活PI3K/AKT、MAPK/ERK、存活素、内皮型一氧化氮合酶（eNOS）及半胱天冬酶-9（caspase-9）等信号通路，共同减少血管生成与血管通透性，增强血管稳定性。随后Tie2活化导致叉头框蛋白O1（FOXO1）磷酸化失活，促进EC静息、血管稳定与存活；同时Tie2磷酸化可抑制核因子-κB（NF-κB）信号通路活化。在肿瘤中，Ang-2水平升高提示预后不良：Ang-2不仅驱动肿瘤血管生成，还可促进髓系细胞浸润，这些细胞快速分化为肿瘤间质细胞，促进肿瘤血管生成与进展，同时削弱宿主抗肿瘤免疫。Ang-2是血管生成的自身分泌早期触发因子，首先破坏静息血管的稳定性，使VEGF能够刺激血管生成芽的增殖与迁移。
4 TME中的免疫细胞
免疫细胞是TME的核心组分，主要包括6类关键细胞：巨噬细胞、中性粒细胞、自然杀伤细胞（NKs）与DCs属于固有免疫细胞，T细胞与B细胞属于适应性免疫细胞。
4.1 巨噬细胞在TME中的作用
营养匮乏的TME可强力招募髓系细胞，导致免疫抑制性巨噬细胞深度浸润。TME中的TAMs是异质性亚群，包含M1抗肿瘤表型与M2促肿瘤表型，其中M2样表型占主导：TAMs可通过分泌IL-1、IL-10等细胞因子抑制T细胞与DCs功能，还可分泌TGF-β、表皮生长因子（EGF）、VEGF等多种介质，调控血管生成、维持免疫抑制微环境，驱动肿瘤增殖、侵袭与转移。在小鼠乳腺致癌模型中，巨噬细胞被证实可促进转移播散，为转移灶定植创造适宜微环境，并在继发肿瘤部位蓄积；由C-C基序趋化因子配体2（CCL2）启动的趋化因子级联可招募炎性单核细胞，这些细胞随后驻留为转移相关巨噬细胞。研究发现巨噬细胞表面的白细胞免疫球蛋白样受体亚家族B1（LILRB1）与癌细胞普遍表达的MHC-I β2微球蛋白相互作用，帮助癌细胞逃避巨噬细胞的吞噬；除已知的“别吃我”信号外，CD24作为乳腺癌的关键固有免疫检查点，通过与TAMs表达的唾液酸结合免疫球蛋白样凝集素10（Siglec 10）结合抑制吞噬，是癌症免疫治疗的潜力靶点。TAMs还可表现出阻碍适应性免疫的表型，调控其来源、吞噬活性与功能极化已成为癌症免疫治疗的重要策略。
4.2 中性粒细胞在TME中的作用
肿瘤起始包含多个关键事件：组织祖细胞的致癌突变、促进其增殖与功能的事件，以及促肿瘤炎症微环境的建立。中性粒细胞是炎症反应的核心免疫效应细胞，其在肿瘤起始中的作用已被证实。研究显示，在IFN-γ与粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）作用下，TME内的未成熟中性粒细胞可转化为杂交中性粒细胞，获得抗原呈递细胞（APC）特征，诱导抗癌T细胞应答；进一步研究发现，在转移前阶段，APC样中性粒细胞可扣押肿瘤抗原，迁移至肿瘤引流淋巴结，与T细胞形成突触，呈递抗原并启动抗肿瘤免疫反应。一项肺化学致癌模型研究显示，中性粒细胞来源的活性氧（ROS）仅在致癌物暴露期间加重DNA损伤，从而促进肿瘤发生；此外，中性粒细胞可通过多种旁分泌信号通路直接促进肿瘤细胞增殖，如在RAS驱动的肺癌中，中性粒细胞弹性蛋白酶可降解胰岛素受体底物1，触发癌细胞增殖。尽管中性粒细胞传统上被认为是短寿命效应细胞，但其可被诱导获得免疫抑制与促肿瘤能力，促进肿瘤进展与免疫逃逸，因此抑制其功能或清除中性粒细胞正成为癌症治疗的潜在方向。
4.3 NKs在TME中的作用
NK细胞是固有免疫系统的细胞毒性淋巴细胞，可清除病毒感染细胞或癌细胞，无需预先致敏即可识别并快速应答恶性细胞。活化后的NK细胞可释放含穿孔素与颗粒酶的细胞毒性颗粒，以与活化细胞毒性T细胞类似的方式裂解肿瘤细胞；同时NK细胞是趋化因子与细胞因子（尤其是IFN-γ与肿瘤坏死因子（TNF）-α）的高效生产者，在调控适应性免疫应答中发挥核心作用。IL-15是调控NK细胞免疫功能的几乎所有环节的γ链家族细胞因子。近期研究显示线粒体凋亡通路是NK细胞高效清除靶细胞的必需途径，NK细胞可使癌细胞预激活线粒体凋亡通路，线粒体的预激活状态显著影响肿瘤细胞对NK细胞杀伤的敏感性。在肝细胞癌（HCC）发生早期，TNF-α与IFN-γ等炎症介质可促进CD56+NK细胞向肿瘤浸润，通过刺激趋化因子合成清除肿瘤细胞；抑制NK细胞中的HIF-1α信号可增强其杀伤活性，释放抗肿瘤潜能。尽管NK细胞通常不是肿瘤中的主要淋巴样群体，但其可通过分泌细胞因子与趋化因子促进T细胞浸润、诱导炎症反应，具体机制仍需进一步阐明。
4.4 DCs在TME中的作用
DCs在启动与调控固有免疫及适应性免疫应答中发挥核心作用。研究显示CD14+DCs可在体外显著抑制T细胞反应性，该作用由吲哚胺2,3-双加氧酶（IDO）与IL-10介导，同时CD14+DCs高表达细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白-4（CTLA-4）与PD-1，其中CTLA-4是IL-10与IDO产生的必需分子，提示CD14+DCs可能通过该系统机制诱导HCC的系统免疫抑制，推动疾病进展。在TME中，NK细胞可能是常规树突状细胞（cDC1s）的主要趋化因子来源，包括CCL4、CCL5、X-C基序趋化因子配体（XCL）1、XCL2及FMS样酪氨酸激酶3配体（FLT3L）；而肿瘤来源的β-连环蛋白信号可阻断cDC1招募，IL-10、IL-6、TGF-β及前列腺素E2（PGE2）可抑制DC的功能与成熟。此外，DCs接触肿瘤来源抗原后易获得免疫抑制表型，表现为程序性死亡配体1（PD-L1）过表达。现有证据显示，提升体外生成DCs与自然cDC1s的转录与表型相似性，可诱导更强的抗癌应答；上调DCs中CC趋化因子受体7（CCR7）、抗原呈递、共刺激分子及IL-12、IFN-γ的表达，可获得免疫治疗效果更优的DCs。
4.5 T细胞在TME中的作用
肿瘤浸润T细胞分为CD4+T细胞与CD8+T细胞两类，是人类免疫系统效应臂的核心，在抗击癌症中发挥关键作用，可通过分泌TNF-α、IFN-γ、IL-17等多种细胞因子发挥抗肿瘤效应。固有免疫与适应性免疫的无缝协作是抗癌免疫发育的必需条件。表达CD8表面标志的细胞毒性T细胞是免疫应答中最强的效应细胞，也是当前癌症免疫治疗的核心。免疫检查点抑制剂通过阻断抑制性免疫受体，重启功能失调的T细胞（尤其是CD8+T细胞）功能；过继性细胞回输则利用经基因修饰的携带特异性受体的CD8+T细胞，两种方法已显著改善多种肿瘤的治疗结局。多种肿瘤中可检测到瘤内三级淋巴结构（TLSs）的形成，这是慢性炎症状态下由趋化因子与细胞因子驱动的结构，TLSs的出现与CD8+T细胞浸润增加、临床获益及免疫治疗应答增强相关，提示TLSs可促进局部抗肿瘤免疫反应。肿瘤的快速失控增殖需要大量营养，导致TME中CD8+T细胞面临剧烈的营养竞争；肿瘤细胞的糖酵解可导致乳酸在TME中蓄积，对CD8+T细胞产生直接免疫抑制作用。CD8+T细胞内的乳酸主要通过单羧酸转运蛋白1（MCT1）外排，但MCT1的转运功能受细胞膜两侧乳酸浓度梯度调控，因此TME中乳酸大量蓄积会阻碍CD8+T细胞的乳酸外排，损害其功能。CD
