摘要
背景
颈动脉夹层（CeAD）是年轻人中风的一个常见原因，但由于其症状不典型，经常被误诊。本研究探讨了与CeAD诊断错误相关的因素，并评估了其对患者预后的影响。
方法
我们对STOP-CAD（颈动脉夹层中风预防抗血栓治疗）研究进行了二次分析，这是一项针对因CeAD住院的成年患者进行的多中心国际研究。可能的诊断错误定义为在首次CeAD诊断前30天内出现CeAD症状。对照组包括在首次就医时被诊断为CeAD的患者。我们使用多变量回归分析来识别与可能诊断错误相关的因素。主要和次要结局指标包括缺血性中风、死亡以及改良Rankin量表评分<2。
结果
在4012名患者（平均年龄47.5岁，44.6%为女性）中，有663名（16.5%）存在可能的诊断错误。其中，224名（33.8%）在CeAD诊断前曾出现缺血性中风症状。存在诊断错误的患者年龄更年轻（比值比[OR]，0.89，P<0.001），更有可能有偏头痛病史（OR，1.35，P=0.007），并且更常表现为头痛（OR，1.43，P<0.001），但较少出现局灶性神经症状（OR，0.68，P<0.001）。两组患者在诊断后的缺血性中风（调整后的OR，0.96，P=0.86）、90天改良Rankin量表评分<2（调整后的OR，1.04，P=0.80）或死亡（调整后的OR，0.58，P=0.34）方面没有显著差异。
结论
每6名CeAD患者中就有1名存在可能的诊断错误，尤其是那些年龄较小、有偏头痛或表现为头痛和非局灶性症状的患者。
非标准缩写和缩略词
STOP-CAD：颈动脉夹层中风预防抗血栓治疗
临床视角
• 在一项大型国际STOP-CAD队列研究中，约六分之一的颈动脉夹层患者在诊断前30天内因夹层相关症状接受过医疗护理。
• 尽管存在诊断延迟，但可能的诊断错误并未与诊断后的缺血性中风风险增加、功能预后恶化或死亡率升高相关。
临床意义
• 对于出现新发或非典型头痛或颈部疼痛的年轻患者，即使没有局灶性神经缺陷，也应将颈动脉夹层作为关键的诊断考虑因素。
颈动脉夹层（CeAD）占50岁以下年轻人缺血性中风的近四分之一。大约三分之一的CeAD患者会出现脑缺血症状，其中大多数为缺血性中风。然而，许多患者仅出现头痛或颈部疼痛等局部症状，这些症状可能被误认为是原发性头痛或其他头颈部疾病，从而导致CeAD的误诊。事实上，一项大型行政索赔数据显示，在首次诊断前两周内，约三分之一的夹层患者在急诊科被误诊。然而，行政索赔数据存在编码不准确、缺乏误诊相关详细信息以及仅限于急诊科研究的问题。据我们所知，目前尚无研究同时评估急诊科和门诊环境中CeAD的诊断错误情况。也不清楚某些患者特征是否与CeAD误诊风险增加有关，以及CeAD诊断延迟是否会导致不良后果。
我们旨在评估大型多中心国际队列中CeAD患者的诊断错误发生率，识别与诊断错误相关的因素，并确定其是否影响患者的预后。根据美国国家科学院、工程院和医学院的定义，诊断错误是指未能（1）准确及时地解释患者的健康问题，或（2）将这一解释传达给患者；它包括漏诊、延误诊断和误诊等术语。
方法
如需汇总数据，可向通讯作者提出合理请求。所有参与中心均已获得机构审查委员会的批准。由于本研究为回顾性设计，因此无需患者同意。本文遵循《加强流行病学观察性研究报告》 checklist编写。
研究设计
这是一项针对多中心、横断面、国际性的回顾性STOP-CAD研究的二次分析，研究对象为因CeAD就诊于急性护理医院的成年患者（无重大创伤）。使用国际疾病分类第九版（ICD-9；443.21, 443.24）和第十版（ICD-10；I77.71, I77.74, I77.75）代码识别出CeAD患者。研究的纳入和排除标准已在先前文献中详细描述。
可能的诊断错误
在本分析中，CeAD的可能诊断错误定义为在首次CeAD诊断前30天内，在医疗就诊中存在CeAD症状（如头痛、颈部疼痛、霍纳综合征、局灶性神经缺陷、短暂性神经症状、周围颅神经麻痹、吞咽困难、耳鸣、视网膜梗死、失明）。无诊断错误的对照组由首次就医时被诊断为CeAD的患者组成。我们选择30天的时间窗口是基于先前的研究，因为这一时期被认为是脑血管事件后中风复发的高风险期，且许多研究也使用了类似的时间定义。STOP-CAD数据提取表中包含问题，用于确定患者在首次CeAD诊断前是否曾在医疗机构中出现过CeAD症状。这些问题按以下顺序排列：
问题1：患者在过去30天内是否因类似症状接受过医疗专业人员的诊治？
问题2：[CeAD]诊断是在哪种环境中做出的（可能的诊断错误）？
问题3：患者在初次就诊后但在[CeAD]诊断前是否发生过缺血性中风？
问题4：诊断是在哪种环境中做出的？
如果问题1的答案为“是”，则认为存在诊断错误。对于问题2，误诊环境分为急诊科、门诊神经科、门诊初级护理或其他。我们将CeAD的可能诊断错误定义为在CeAD住院前30天内，在急诊科或门诊出现任何上述归因于CeAD的神经症状的医疗就诊。
协变量
包括以下协变量：
人口统计学变量：年龄、生物性别、种族（白人、黑人、亚洲人、美洲原住民或阿拉斯加人、未知）、西班牙裔；
合并症/用药：高血压、糖尿病、高脂血症、偏头痛、当前吸烟、近期COVID感染、近期上呼吸道感染、已知结缔组织疾病、颈椎操作、妊娠、产后状态、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂的使用；
临床表现：在可能的诊断错误就诊和首次住院就诊时出现的缺血性或非缺血性症状（头痛、颈部疼痛、耳鸣、霍纳综合征）；
国家卫生研究院中风量表评分；
影像学发现：基线计算机断层扫描结果正常、夹层位置（单节段椎动脉夹层、单侧颈动脉夹层、单侧颅内夹层、多血管夹层）、影像学上的急性梗死、闭塞性夹层、部分闭塞性血栓、颅内扩展或假性动脉瘤。所有影像学变量均在首次诊断时进行评估，因为可能的诊断错误就诊时没有影像学数据。
研究结局
我们的主要结局指标是首次CeAD诊断后180天内的缺血性中风。初次可能的诊断错误就诊与首次诊断日期之间的中风由各研究机构报告，但未计入结局，因为该时间间隔内的中风未得到确认。次要结局指标包括死亡和90天改良Rankin量表评分<2。
统计分析
我们使用秩和检验比较了有和没有诊断错误的患者之间的上述协变量（连续变量）以及卡方检验（分类变量）。我们使用多变量回归分析来识别与诊断错误相关的因素。基于临床相关性和关于CeAD及诊断延迟的先前文献，预先选择了以下协变量：年龄、女性性别、种族、高脂血症、偏头痛、产后状态、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂的使用、表现为头痛、表现为颈部疼痛、表现为局灶性缺陷、夹层血管位置、影像学上的急性梗死、闭塞性夹层和假性动脉瘤。单变量分析仅用于描述性目的，不用于确定协变量的纳入。多变量逻辑回归分析用于评估诊断错误与主要和次要结局之间的关联。具体而言，评估缺血性中风和死亡的模型调整了人口统计学因素和夹层严重程度的影像学标志物（年龄、女性性别、闭塞性夹层、部分闭塞性血栓、多血管夹层、颅内扩展；死亡还调整了国家卫生研究院中风量表评分）。评估功能结局的模型调整了年龄、女性性别和基线中风严重程度（国家卫生研究院中风量表评分）。这些协变量是根据临床相关性和已知影响中风结局或夹层严重程度的因素预先选择的。分析使用STATA SE 18.0（StataCorp，College Station, TX）进行，显著性水平为0.05。缺失数据未进行插补。
结果
在4023名STOP-CAD研究患者中，排除了11名无法提供可能诊断错误相关变量的患者后，共有4012名患者纳入本研究。纳入患者的平均年龄为47.5岁（标准差13.3岁），其中1788名（44.6%）为女性。共有663名（16.5%）在首次CeAD诊断前30天内因CeAD相关症状接受过医疗就诊（可能的诊断错误组）。其中，314人在急诊科就诊，272人在初级护理/紧急护理诊所就诊，65人在住院治疗机构就诊，33人在门诊神经科就诊，32人在其他机构就诊。50名患者有多次可能的诊断错误就诊。在可能的诊断错误组中，584人在首次诊断前0至15天内就诊，78人在首次诊断前16至30天内就诊（其中1人的就诊日期缺失）。在有过可能的诊断错误就诊的患者中，224人（33.8%）在初次可能的诊断错误就诊与首次CeAD诊断就诊之间发生过缺血性中风，11人（1.7%）在首次诊断后180天内再次发生缺血性中风。整个队列中，从症状出现到诊断的中位时间为1天（四分位数范围，0–6天），75%的患者在症状出现后6天内被诊断（图S1）。可能有诊断错误的患者从症状出现到诊断的中位时间显著更长（7天[四分位数范围，3–14天]），而没有诊断错误的患者为1天[四分位数范围，0–4天]（P<0.001）。
与可能的诊断错误相关的因素
表1显示了有和没有诊断错误的患者之间的单变量比较。调整后，年龄较小（调整后的比值比[aOR]，0.89，每增加10岁[95%置信区间，0.83–0.95]，P<0.001）、偏头痛病史（aOR，1.35 [95%置信区间，1.09–1.67]，P=0.007）、表现为头痛（aOR，1.43 [95%置信区间，1.19–1.71]，P<0.001）以及无局灶性神经症状或体征（无局灶性缺陷、霍纳综合征或颅神经麻痹）（aOR，0.68 [95%置信区间，0.56–0.83]，P<0.001）与可能的诊断错误独立相关（表2）。**具有和没有潜在诊断错误的患者特征的单变量分析**
| 具有潜在诊断错误 | 没有潜在诊断错误 | P值 |
|-------------|-------------|--------|
| 平均年龄（岁，IQR） | 44（36–52） | 47（38–56） | <0.001* |
| 女性比例（%） | 338/663 | 3（51.0%） | 1450/3349 | <0.001* |
| 种族† | | 0.03* | | |
| 白人比例（%） | 468/663 | 70.6% | 2477/3349 | 74.0% |
| 黑人比例（%） | 42/663 | 6.3% | 200/3349 | 6.0% |
| 亚裔比例（%） | 18/663 | 2.7% | 130/3349 | 3.9% |
| 其他/未知比例（%） | 135/663 | 20.4% | 542/3349 | 16.2% |
| 西班牙裔比例（%） | 35/349 | 10.0% | 138/1758 | 7.8% | 0.18 |
**病史**
| 高血压比例（%） | 221/663 | 1199/3349 | 0.23 |
| 糖尿病比例（%） | 54/663 | 286/3349 | 0.74 |
| 高脂血症比例（%） | 132/663 | 787/3349 | 0.05 |
| 偏头痛比例（%） | 151/663 | 515/3349 | <0.001* |
| 现在吸烟比例（%） | 115/663 | 667/3349 | 0.13 |
| 最近COVID感染比例（%） | 5/663 | 44/3349 | 0.33 |
| 最近上呼吸道感染比例（%） | 50/663 | 201/3349 | 0.14 |
| 结缔组织疾病比例（%） | 15/663 | 67/3349 | 0.66 |
| 颈部创伤比例（%） | 154/663 | 734/3348 | 0.46 |
| 妊娠比例（%） | 1/663 | 8/3349 | 1 | <0.01* |
| 产后比例（%） | 17/663 | 36/3349 | 1 | <0.01* |
| 选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）使用比例（%） | 75/663 | 289/3349 | 0.03* |
**入院时美国国立卫生研究院中风量表得分（中位数，IQR）** | 0（0–3） | 1（0–7） | <0.001 |
| 头痛比例（%） | 390/663 | 1528/3349 | <0.001* |
| 颈痛比例（%） | 242/663 | 976/3349 | <0.001* |
| 耳鸣比例（%） | 20/663 | 78/3349 | 0.30 |
| 出现局灶性缺陷比例（%） | 458/663 | 2625/3347 | <0.001* |
**影像学发现**
| 血管位置** | | | |
| 单个椎动脉夹层比例（%） | 313/663 | 1694/3349 | 0.05 |
| 单个颈动脉夹层比例（%） | 255/663 | 1294/3349 | 0.05 |
| 单个颅内夹层比例（%） | 2/663 | 12/3349 | 0.04 |
| 多血管夹层比例（%） | 93/663 | 348/3349 | 0.05 |
| 影像学显示急性梗死比例（%） | 357/663 | 1972/3349 | 0.02* |
| 阻塞性夹层比例（%） | 206/656 | 1241/3315 | <0.01* |
| 部分阻塞血栓比例（%） | 56/663 | 353/3349 | 0.10 |
| 颅内扩展比例（%） | 64/626 | 275/3190 | 0.20 |
| 假性动脉瘤比例（%） | 113/663 | 433/3349 | 0.01* |
**急性治疗**
| 静脉溶栓比例（%） | 35/663 | 601/3347 | <0.001* |
| 血管内治疗比例（%） | 86/663 | 773/3349 | <0.001* |
**表2. 多变量逻辑回归：评估患者特征与CeAD潜在诊断错误之间的关系**
变量包括年龄、女性性别、种族、高脂血症、偏头痛、产后状态、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂使用、头痛表现、颈部疼痛表现、局灶性缺陷表现、夹层血管位置、影像学显示急性梗死、阻塞性夹层、假性动脉瘤。
**误诊**
| CeAD患者数量 | =663 |
| 年龄OR | 0.89 [95% CI, 0.83–0.95], P<0.001 |
| 偏头痛史OR | 1.35 [95% CI, 1.09–1.67], P=0.01 |
| 入院时头痛OR | 1.43 [95% CI, 1.19–1.71], P<0.001 |
| 出现局灶性缺陷OR | 0.68 [95% CI, 0.56–0.83], P<0.001 |
**调整后的分析**
在调整后的分析中，具有和没有潜在诊断错误的CeAD患者在180天缺血性中风发生率（aOR, 0.96 [95% CI, 0.63–1.48], P=0.86）、90天良好功能结果（aOR, 1.04 [95% CI, 0.76–1.44], P=0.80）以及90天死亡率（aOR, 0.58 [95% CI, 0.19–1.8], P=0.34）方面没有显著差异。
**讨论**
在这项大型、多中心、国际性的STOP-CAD子研究中，每6名CeAD患者中就有1名经历了潜在的诊断错误，定义为在初次诊断前30天内与CeAD相关的医疗就诊。较年轻的年龄、偏头痛病史、头痛的存在以及没有局灶性神经缺陷的临床表现与较高的潜在诊断错误可能性相关。重要的是，我们没有发现具有和没有潜在诊断错误的CeAD患者在180天缺血性中风风险、良好功能结果或死亡率方面存在显著差异。我们的潜在诊断错误率高于之前使用两个州的大规模异质患者队列的行政索赔数据的研究，该研究在急诊科环境中报告了每30名患者中有1名CeAD误诊。我们较高的潜在诊断错误率可能是由于时间间隔较长（我们研究中为30天，而之前的研究为14天），以及包括了各种非急诊科的就诊情况。此外，通过病历审查使用详细的临床数据可能使我们能够纳入更全面的神经系统症状，包括那些已知诊断上具有挑战性的非局灶性表现，从而识别出更多潜在诊断错误的就诊情况。我们的研究确定了几个与CeAD潜在诊断错误相关的风险因素。我们发现年轻患者发生潜在诊断错误的可能性更高，这与之前研究的结果一致。事实上，一项研究表明，44岁以下的患者比75岁以上的患者误诊的可能性高7倍。最近一项使用行政索赔数据关于CeAD误诊的研究显示，急诊科环境中误诊患者的平均年龄为43.3岁，而没有误诊的患者平均年龄为53岁。有偏头痛病史或表现为头痛的患者更有可能出现潜在诊断错误，这与中风诊断错误文献中的报告一致。偏头痛是中风的常见“变色龙”，在漏诊的情况下经常被错误诊断。在具有偏头痛病史、头痛和其他轻微神经系统缺陷的患者中诊断脑血管疾病具有挑战性。头痛是CeAD患者的常见首发症状，它通常先于局灶性神经缺陷出现，有时它是唯一的临床表现，伴有颈部疼痛。没有特定的特征可以帮助区分与夹层相关的头痛和其他原因引起的头痛。尽管将头痛作为主要表现纳入可能会高估真正的诊断错误，但排除这些表现可能会导致低估延迟识别的情况，特别是在非缺血性表现中。因此，我们的发现应被视为反映了早期识别的挑战，而不是初次就诊时的不当护理。临床医生在评估头痛患者时需要谨慎，并将CeAD纳入鉴别诊断中，以及时进行适当的检查。强调头痛为主要表现的目的并不是建议所有头痛或颈部疼痛的患者都应接受血管成像检查。鉴于良性头痛疾病的高发率，无差别地进行检查可能会导致大量的过度检查和假阳性评估。相反，我们的发现强调了在新的、非典型的或严重的头痛或颈部疼痛患者中保持对CeAD的临床意识的重要性。需要仔细的临床判断，以平衡及时识别CeAD与适当和谨慎使用诊断资源。此外，具有非缺血性临床表现的患者更有可能经历潜在的诊断错误，这也与之前的中风文献一致。中风协议通常会捕捉到局灶性神经系统症状，但不会捕捉到孤立的头痛或颈部疼痛，这些通常是CeAD的初始症状，并且往往先于局灶性缺血症状出现。在出现新的或加重的头痛或颈部疼痛的患者中应考虑CeAD的诊断。此外，四分之一的颈动脉夹层患者伴有部分霍纳综合征，如果出现新的或加重的头痛，这可能提示颈动脉夹层，有助于及时诊断。我们还发现，没有潜在诊断错误的患者在初次住院期间更有可能接受静脉溶栓和血管内治疗。尽管确切原因尚不清楚，但可能是因为没有潜在诊断错误的患者具有更典型的急性中风表现，从而促进了快速识别和获得急性中风护理。重要的是，三分之一的具有潜在诊断错误的患者在潜在诊断错误就诊和初次诊断之间发生了中风。这些事件发生在CeAD确诊之前，未被裁定，可能无法预防。因此，这些发现应被视为描述性的，而不是诊断延迟造成的伤害的证据。尽管如此，这一发现强调了症状出现与缺血事件之间的时间接近性，以及及时识别和治疗CeAD的重要性，以降低未来缺血中风的风险。最后，我们没有发现具有和没有潜在诊断错误的CeAD患者在结果方面存在任何差异，这与之前的文献一致。我们可能高估了潜在诊断错误的数量，因为一些就诊可能与随后的CeAD住院无关。或者，我们可能低估了诊断错误的比率，因为一些患者可能没有返回进行评估，或在准确诊断之前就去世了。也有可能经历诊断错误的患者是低风险的个体，尽管有诊断错误，但其结果仍然没有改变。我们的发现表明，与没有潜在诊断错误的患者相比，具有潜在诊断错误的患者不太可能出现局灶性缺陷或影像学显示的急性梗死或阻塞性夹层。然而，目前尚不清楚及时和准确的诊断是否会导致结果的改善或减少伤害。我们的研究有几个重要的局限性。这项研究的一个重要局限性是无法确定之前的医疗就诊是否真正代表了诊断错误，因为许多表现包括非特异性症状，这些症状可能不需要立即进行血管成像。因此，我们对潜在诊断错误的定义可能高估了真正的误诊，同时可能低估了外部就诊情况。因此，这些发现应被视为识别与延迟识别相关的表现，而不是明确的诊断错误。在CeAD诊断前30天内的所有就诊并不一定都与随后的CeAD检测相关。虽然一些可能代表了CeAD的严重延迟或漏诊，但其他一些可能具有类似但与CeAD无关的症状。在急诊科或门诊环境中分配成像资源时，区分复发性偏头痛症状和肌肉骨骼颈部疼痛或需要进一步CeAD检查的症状是很重要的。此外，在潜在诊断错误和最终诊断之间的时间间隔内报告的中风事件未被裁定或确认，而那些在最终正确诊断之后发生的中风结果则都被站点调查人员确认了。这些事件应被视为描述性的，而不是诊断延迟造成的伤害的证据。此外，我们的研究是回顾性的，容易受到确定偏倚的影响。最后，CeAD的诊断是使用ICD 10代码进行的，而不是前瞻性的，而且没有收集关于潜在诊断错误就诊的详细数据，如医院类型（教学机构与非教学机构）和临床医生水平或经验（执业年限）。然而，前瞻性地研究诊断错误是不可行的，回顾性数据集是研究诊断错误根本原因的唯一方法。另一方面，回顾性数据集可能受到文档记录的限制，之前的医疗就诊可能没有系统地记录。
**结论**
最终被诊断为CeAD的患者中，每6人中有1人在之前的医疗就诊中出现了与CeAD相关的症状，其中三分之一在潜在诊断错误就诊后发生了缺血性中风。这在有偏头痛病史和头痛或非局灶性临床表现的年轻患者中尤为常见。
**资金来源**
无。
**作者贡献**
Ekaterina Bakradze、Shadi Yaghi和Setareh Salehi Omran参与了研究的构思和设计、数据获取与分析，以及文章和表格的大部分撰写。Liqi Shu、Thanh Lam Ngoc Tran、Ross Curtiss Crandal、Evan Lester、James Ernest Siegler、Mary K. Penckofer、Farhan Khan、Wayneho Kam、Brian MacGrory、Faddi G. Saleh Velez、Cheran Elangovan、Balaji Krishnaiah、Preet Gandhi、Reza Bavarsad Shahripour、Malik Gannam、Mirjam Rachel Heldner、Kateryna Antonenko、Aaron Rothstein、Michele Romoli、Marialuisa Zedde、Rosario Pascarella、Piers Klein、Farid Khasiyev、Ossama Khazaal、Adeel S Zubair、Marwa Elnazeir、João Pedro Marto和James Anthony Giles EAM参与了研究的构思和设计以及数据获取。Daniel M. Mandel、Ava Leigh Liberman、Thalia S. Field、Nils Henninger、Ronen R. Leker、Issa Metanis、Edgar Samaniego、Thanh N. Nguyen、Mohammad Almajali、Ahmad Nehme和Stefan T.Engelter和Christoph Stretz参与了数据的收集，并撰写了文章和表格的大部分内容。
