摘要
SRPK3/TTN双基因肌病是近年确立的一类由双基因遗传模式导致的骨骼肌肌病。本研究对1例既往报道及7例新发现的儿童期患者进行了早期临床表型特征刻画。研究采用二代测序技术与深度临床表型分析方法，对SRPK3/TTN双基因肌病的遗传学、临床、影像学及组织病理学特征进行了详细解析。纳入研究的8例男性患者末次评估年龄为5至19岁，其中5例产前即表现为胎儿活动减少；出生时5例存在肌张力低下，2例伴关节挛缩，2例出现呼吸窘迫；所有患者均在生后15个月内表现出运动发育迟滞与肌无力。6例患者获得独立行走能力，年龄跨度为1.5至4岁，其中3例可跑动。最早于5岁即可观察到不同程度的呼吸功能受累，1例患者需夜间无创通气支持。除1例患者出现左心室致密化不全心肌病外，其余心脏评估结果均正常。肌肉磁共振成像显示轻度、缓慢进展的纤维脂肪替代，早期即出现半腱肌的选择性受累。组织病理学与超微结构特征与TTN相关肌病（肌联蛋白病）相似，表现为肌纤维大小异常变异、中央核增多、1型肌纤维占优势，以及核芯样/微小核芯病变。本研究明确了SRPK3/TTN双基因肌病的早期临床表现，证实其早期肌肉影像模式与组织病理学特征与单基因双等位基因肌联蛋白病患者难以区分，这些特征可为双基因SRPK3与TTN变异的解读提供重要依据，助力这一新型先天性肌病的确诊。
研究背景与意义
SRPK3/TTN双基因肌病是2024年由Töpf等确立的新型骨骼肌疾病，其致病机制为X连锁SRPK3基因有害变异与常染色体TTN基因（编码肌联蛋白titin）有害变异共遗传，导致骨骼肌病变。TTN是已知最大的人类蛋白质，作为肌节核心组分连接肌球蛋白与肌动蛋白丝以维持弹性，同时作为机械感受器调控肌肉营养状态，其致病性变异长期被证实与多种心脏及骨骼肌疾病相关，遗传模式涵盖常染色体显性与隐性。SRPK3属于丝氨酸/精氨酸蛋白激酶家族，在横纹肌中通过磷酸化调节剪接体功能的底物发挥作用，此前未被发现与人类疾病直接相关。双基因遗传在人类疾病中极为罕见，SRPK3/TTN双基因肌病是少数被明确证实的双基因神经肌肉病之一，但其早期临床特征、影像与病理规律尚未被系统阐明，给临床诊断与变异解读带来挑战。该研究由美国国立卫生研究院（NIH）等机构的研究人员完成，发表于《Annals of Clinical and Translational Neurology》，通过对儿童患者队列的深度表型分析，填补了这一空白，为疾病的早期识别与精准诊断提供了关键证据。
关键技术方法
研究纳入8例经临床表型与基因型确诊的SRPK3/TTN双基因肌病男性患者，其中1例来自既往已发表队列，7例为新发现病例。所有患者均符合双基因变异标准：携带1个ACMG分类为可能致病或致病的TTN杂合变异，同时携带1个意义未明、可能致病或致病的SRPK3变异。研究通过商业神经肌肉panel、全外显子测序、全基因组测序及靶向测序完成遗传学分析，采用Franklin平台与gnomAD数据库进行变异注释与人群频率比对，并按ACMG指南完成变异致病性分类。临床数据通过NIH神经肌肉与神经遗传病童年分部研究方案、未诊断疾病项目方案及地方伦理委员会批准的数据收集表单获取，涵盖围产期史、发育史、神经肌肉查体、心脏与肺部评估、肌肉影像学、肌活检病理等多维度信息。部分患者的肌肉病理样本还进行了电子显微镜超微结构分析。
研究结果
3.1 临床特征
8例男性患者均表现为先天性起病。5例产前即有胎儿活动减少，5例出生时出现肌张力低下，2例伴先天性关节挛缩，2例存在发育性髋关节发育不良。所有患者在生后15个月内均出现粗大运动迟滞，独立行走获得年龄为1.5至4岁，仅1例始终未实现独立行走。多数患者病程稳定或呈缓慢进展，6例在末次评估时仍保留行走能力，仅1例因严重骨质疏松与骨折在11岁后丧失独立行走。呼吸功能受累最早见于5岁患者，1例19岁患者需夜间无创通气支持。除1例患者出现轻度表达性语言延迟并在童年缓解外，其余均无认知或神经发育迟缓，脑影像学未见异常。心脏评估中仅1例于12岁发现无症状左心室致密化不全，3例存在主动脉根部或升主动脉轻度扩张，无心律失常或其他心肌病变表现。
3.2 体格检查
所有患者均符合先天性肌病体征，以轴性与近端肌无力最为突出，常见面部肌病面容（5/8）、关节松弛（7/8，以指腕关节为主）、肩胛翼状突起（5/8）。仅1例出现轻度上睑下垂，无眼肌麻痹。脊柱僵硬见于3例，脊柱侧凸见于2例。
3.3 肌肉影像学
肌肉超声显示弥漫性回声增强伴萎缩，符合肌病特征。肌肉磁共振成像（MRI）在6例患者中均发现半腱肌早期选择性纤维脂肪替代，在病情较轻的患者中该特征尤为显著，甚至可通过床旁超声识别。纵向MRI随访显示病变呈缓慢进展，10年间从半腱肌等局部受累进展为大腿前后肌群广泛受累。
3.4 肌肉组织病理学
5例患者的肌活检均显示肌病性改变：肌纤维大小变异、中央核增多、1型肌纤维占优势、核芯/微小核芯病变，伴不同程度的内肌膜纤维化，无明显变性或再生肌纤维。超微结构分析证实了核芯结构与肌节排列紊乱。值得注意的是，1例7月龄时的初次活检曾发现杆状体，被误诊为杆状体肌病，13岁时复查活检则呈现典型肌联蛋白病特征。
3.5 心脏评估
除前述1例左心室致密化不全外，其余患者心电图与超声心动图均正常，未观察到心肌病表现。
3.6 神经发育特征
仅1例有轻度一过性语言发育延迟，其余均无智力障碍、学习困难或脑部影像学异常。
讨论与结论
该研究通过儿科队列的系统分析，进一步验证了SRPK3/TTN双基因肌病的临床表型与双等位基因隐性肌联蛋白病高度重叠，其早期特征包括产前胎儿活动减少、新生儿肌张力低下、运动发育迟滞、半腱肌选择性影像受累及肌活检核芯病变，为双基因变异的临床解读提供了可操作的诊断线索。研究新发现了5种SRPK3致病性变异，证实其致病性依赖于与TTN变异的共遗传，单独存在的SRPK3变异在男性携带者中不致病，提示复杂的基因互作机制。研究强调，对于表现为先天性肌病表型却仅检出单个TTN杂合截短变异的患者，应主动排查SRPK3变异；反之，若仅检出SRPK3变异，则需深入筛查TTN变异（包括深度内含子与剪接区变异）。此外，女性患者可能因X染色体失活偏移而表现为轻型或不典型表型，需结合失活分析辅助诊断。
结论部分指出，SRPK3/TTN双基因肌病是一种临床与病理均模拟先天性双等位基因肌联蛋白病的新型双基因遗传病，其早期识别依赖于对特征性临床、影像与病理模式的综合判断。该研究不仅拓展了人类双基因遗传疾病的认知，也为这类罕见肌病的精准诊断与遗传咨询提供了关键依据，未来仍需更大规模队列验证其长期预后与潜在并发症规律。
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