怀孕前和怀孕期间母亲及父亲使用抗抑郁药物与后代神经发育障碍风险的关系：一项系统评价和荟萃分析

乔·关南陈（Joe Kwun Nam Chan）| 阿伦·洪飞忠（Alan Hung Fai Zhong）| 杰科·亚特海兰（Jacko Yat Hei Lam）| 科琳· Sau Man Wong | 马可·索尔米（Marco Solmi）| 克里斯托夫·U·科雷尔（Christoph U Correll）| 温忠昌（Wing Chung Chang）
香港特别行政区香港大学李嘉诚医学院精神病学系

**摘要**
**背景**
产前接触抗抑郁药物后出现神经发育障碍的潜在风险令人担忧。过去十年进行的荟萃分析样本量较小，且对治疗指征的混杂因素评估不足。本研究旨在综合分析母亲或父亲在怀孕前或怀孕期间接触抗抑郁药物与神经发育障碍（包括注意力缺陷多动障碍（ADHD）和自闭症谱系障碍（ASD）的风险，同时考虑抗抑郁药物的种类、剂型、剂量以及混杂因素。

**方法**
在这项系统评价和荟萃分析中，我们从数据库建立至今的2025年5月14日期间，检索了Embase、MEDLINE、PsycINFO和Web of Science中的相关研究，这些研究涉及在怀孕前或怀孕期间使用抗抑郁药物的母亲或父亲，并报告了神经发育障碍的数据。我们使用随机效应荟萃分析方法合并了相对风险（RR）。我们评估了出版偏倚、亚组分析以及质量评估（Newcastle-Ottawa量表）。研究过程中没有涉及具有相关生活经验的人士参与。仅有两项研究提供了种族数据。本研究已注册至PROSPERO（CRD420251052595）。

**结果**
我们共确定了37项研究，涉及648,626例抗抑郁药物暴露组和24,967,806例未暴露组妊娠（加权平均年龄28.8岁，范围28.5–32.3岁）。产前使用抗抑郁药物与后代神经发育障碍的风险略有增加（RR 1.13，95% CI 1.08–1.18；k=2；I2=64.9%；p=0.051），包括ADHD（RR 1.35，95% CI 1.24–1.47；k=14；I2=90.2%；p<0.0001）和ASD（RR 1.69，95% CI 1.24–2.30；k=25；I2=98.1%；p<0.0001），但未发现与智力障碍、运动障碍或言语语言障碍的相关性。高剂量和低剂量暴露之间的ASD风险无显著差异，父亲在受孕前后使用抗抑郁药物也与ASD无关。SSRI和非SSRI类抗抑郁药物均增加了ADHD（SSRI 1.35，95% CI 1.20–1.51；k=11；I2=87.3%；p<0.0001；非SSRI 1.41，95% CI 1.33–1.50；k=3；I2=0%；p=0.35）和ASD（SSRI 1.52，95% CI 1.39–1.65；k=21；I2=55.6%；p<0.0001；非SSRI 1.19，95% CI 1.03–1.45；k=4；I2=0%；p=0.38）的风险。值得注意的是，在考虑了母体精神障碍、家族或遗传影响及分类错误等混杂因素后，观察到的关联减弱或不再显著。父亲在怀孕期间使用抗抑郁药物作为阴性对照，也与ADHD（RR 1.46，95% CI 1.38–1.56；k=2；I2=25.3%；p=0.24）和ASD（RR 1.28，95% CI 1.16–1.40；k=6；I2=35.0%；p=0.20）的风险增加有关。当最小化治疗指征的混杂因素后，仅阿米替林（amitriptyline）和去甲替林（nortriptyline）与ADHD（阿米替林1.74，95% CI 1.00–3.03）或ASD（阿米替林和去甲替林2.02，95% CI 1.32–3.10）的风险增加相关，而特定SSRI或SNRI类抗抑郁药物未发现显著关联。证据的确定性为低至非常低。

**解释**
这项系统评价和荟萃分析表明，抗抑郁药物与ADHD或ASD之间存在轻微关联，但在调整混杂因素后这种关联减弱或不再显著。对于中度至重度抑郁症的孕妇，应继续使用抗抑郁药物治疗。优化母亲和父亲的心理健康对孩子的长期神经发育至关重要。

**资助**
无。

**引言**
抗抑郁药物是治疗抑郁症的主要药物，约有15–20%的孕妇需要使用。它们是全球最常用的药物之一，近年来使用量不断增加。尽管一些研究表明，怀孕期间使用抗抑郁药物可能会增加不良产科和新生儿结局以及先天性畸形的风险，但在调整了母体抑郁和治疗指征的混杂因素后，这些风险并不一致。了解抗抑郁药物的生殖安全性对于基于证据的孕期用药决策至关重要。

**研究背景**
抗抑郁药物是治疗抑郁症的主要药物，约有15–20%的孕妇需要使用。尽管一些研究表明，怀孕期间使用抗抑郁药物可能会增加不良产科和新生儿结局以及先天性畸形的风险，但在调整了母体抑郁和治疗指征的混杂因素后，这些风险并不一致。因此，了解抗抑郁药物的生殖安全性对于孕期用药决策至关重要。

**本研究前的证据**
抗抑郁药物是治疗抑郁症的主要药物，在孕期也常被使用。最近有人担心产前接触抗抑郁药物可能与后代神经发育障碍有关。我们在2025年5月14日之前，对Embase、MEDLINE、PsycINFO和Web of Science进行了系统检索，寻找评估了怀孕前或怀孕期间使用抗抑郁药物的母亲或父亲，并报告了神经发育障碍数据的研究，未设置语言限制。关键词包括与产前抗抑郁药物暴露（如“怀孕”、“妊娠”、“抗抑郁药物”和“选择性5-羟色胺再摄取抑制剂”）以及任何和特定的神经发育障碍（如“注意力缺陷多动障碍”、“自闭症谱系障碍”、“智力障碍”和“发育障碍”）相关的术语。我们发现了一项荟萃分析（2018年；10项研究），该分析显示怀孕期间使用抗抑郁药物与后代ADHD风险增加有关，但在旨在最小化家族遗传和环境因素影响的配对同胞设计中，这一关联不显著。另一项包含14项研究的荟萃分析（2020年）报告称，产前使用抗抑郁药物与自闭症谱系障碍（ASD）风险增加有关，但在不一致的同胞比较和精神病对照分析中这一关联也不显著。其他早期荟萃分析也发现，产前接触SSRI类抗抑郁药物与ADHD或ASD风险增加有关。然而，这些荟萃分析受限于纳入研究数量较少、仅评估ADHD和ASD结果，且未评估个别抗抑郁药物的种类、剂型或剂量效应。对这些荟萃分析中包含的研究进行可信度分级后，得出的结论是关于抗抑郁药物与ADHD或ASD风险增加的证据不足或较弱。自这些研究发表以来，出现了越来越多的实证研究，包括更大规模的队列和使用更严谨方法的研究来探讨潜在的混杂因素。最新研究还考察了抗抑郁药物暴露的其他特征，如父亲在受孕前或受孕期间使用抗抑郁药物及其对神经发育结果的影响。

**本研究的价值**
据我们所知，这项大规模荟萃分析首次全面评估了产前抗抑郁药物暴露与神经发育障碍（包括ADHD和ASD）的风险，同时严格考虑了主要混杂因素，如母体精神障碍和家族及环境因素。考虑到这些因素后，我们的研究结果不支持产前使用抗抑郁药物与后代神经发育障碍之间存在因果关系，因此提供了比以往控制较宽松的荟萃分析更令人安心且更具临床意义的证据。此外，本研究还探讨了父亲在怀孕期间使用抗抑郁药物的情况，这不仅作为阴性对照来评估母亲分析中的残余混杂因素，还强调了父亲心理健康和父母心理病理在影响后代神经发育结果中的重要性。除了总体估计外，本研究还综合了抗抑郁药物暴露特征与神经发育结果的具体关联，发现男性后代中抗抑郁药物与ASD的关联更强，产前抗抑郁药物暴露与无智力障碍的ASD风险估计值高于有智力障碍的ASD，没有证据表明父亲在受孕前后使用抗抑郁药物会增加ASD风险，也未发现产前抗抑郁药物暴露与神经发育障碍之间的明确剂量-反应关系。据我们所知，这项荟萃分析首次提供了针对个别抗抑郁药物与ADHD和ASD风险的具体估计。在充分调整混杂因素后，我们未发现任何个别抗抑郁药物与风险增加显著相关，除了阿米替林和去甲替林。

**所有现有证据的启示**
总体而言，现有证据并不强烈支持产前使用抗抑郁药物与后代神经发育障碍风险增加之间的关联。当使用更严格的混杂因素控制方法进行荟萃分析时，观察到的关联通常较小或不再显著。因此，不应仅因神经发育风险的不一致和潜在混杂报告而突然停止或拒绝使用抗抑郁药物。突然停药可能会加重母亲的抑郁症状，而这本身会对母亲和儿童产生不良影响。鉴于未经治疗的抑郁症的已知危害，继续使用抗抑郁药物是合理的，阿米替林和去甲替林的情况可能需要进一步研究。对于轻度抑郁的孕妇，孕期可优先考虑非药物治疗（如心理治疗）；决策应个性化，权衡母亲的心理健康需求与可能的、但可能较小的胎儿风险。孕期父亲的心理健康也可能对后代神经发育风险产生重要影响，但目前对此研究不足。围产期精神病学已发展为涉及母亲、婴儿和父亲的领域。优化母亲和父亲的心理健康不仅对父母自身的福祉至关重要，也对孩子的长期神经发育至关重要。

**最近的研究进展**
2018年的一项荟萃分析发现，怀孕期间使用抗抑郁药物与后代ADHD风险增加1.39倍，但在旨在最小化家族遗传和环境因素影响的配对同胞设计中，这一关联在较小样本量下不显著。另一项包含14项研究的荟萃分析报告称，产前使用抗抑郁药物与自闭症谱系障碍（ASD）风险增加有关，但在精神病对照分析中这一关联也不显著。重要的是，这些荟萃分析受限于纳入研究数量较少、仅关注ADHD和ASD结果，且未评估个别抗抑郁药物的种类、剂型或剂量效应。对这些荟萃分析中包含的研究进行可信度分级后，得出的结论是关于抗抑郁药物与ADHD和ASD风险增加的证据不足或较弱。迄今为止，尚未有荟萃分析探讨抗抑郁药物使用与其他神经发育障碍（如智力障碍或运动障碍）之间的关联。自这些荟萃分析发表以来，出现了更多使用更严谨方法调整混杂因素的实证研究，例如使用停止使用抗抑郁药物的父亲作为参考组来最小化治疗指征的混杂因素，或使用怀孕期间父亲使用抗抑郁药物作为阴性对照。这些研究还考察了抗抑郁药物暴露的其他特征，如父亲在受孕前或受孕期间使用抗抑郁药物及其对神经发育结果的影响。

**结论**
本系统评价和荟萃分析表明，抗抑郁药物与ADHD或ASD之间存在轻微关联，但在调整混杂因素后这种关联减弱或不再显著。对于中度至重度抑郁症的孕妇，应继续使用抗抑郁药物治疗。优化母亲和父亲的心理健康对孩子的长期神经发育至关重要。

**致谢**
无。CUC曾担任AbbVie、Alkermes、Allergan、Angelini、Aristo、Autobahn、Axsome、Boehringer-Ingelheim、Bristol Myers Squibb、Cardio Diagnostics、Cerevel、CNX Therapeutics、Compass Pathways、Darnitsa、Delpor、Denovo、Draig、Eli Lilly、Eumentis Therapeutics、Gedeon Richter、GH Research、Hetero、Hikma、Holmusk、IntraCellular Therapies等公司的顾问或咨询师，并从中获得了酬金。本文所表达的观点仅代表作者个人意见，不一定反映其所属机构的观点、决策或政策。