迪皮卡·库马里 | 肖埃布·穆罕默德·赛义德
斯里文卡特斯瓦拉大学，加杰劳拉阿姆罗哈，北方邦，印度 244236
**摘要**
转运体是一种极具可塑性的囊泡，类似于细胞内的囊泡，能够实现药物的控制性和定位输送。由于其特殊的结构和组成，它们能够穿透皮肤的脂质层，提高药物的渗透率，为经皮给药提供了一种潜在的途径。本文旨在讨论转运体的组成、优点、缺点、作用机制及其在药物输送中的应用。转运体可以通过多种方法制备，包括旋转薄膜蒸发、反相蒸发、乙醇注入、涡流辅助超声处理和冻融法。与传统疗法相比，转运体具有生物相容性好、药物渗透率提高以及药物包封效率高等优势。然而，它们也面临化学不稳定性和生产成本较高的问题。现有文献对不同治疗剂转运体配方的优化研究尚不充分。未来的研究应解决这些问题，提高转运体的稳定性，并探索其在更广泛药物（包括生物制剂和基因治疗药物）输送中的应用潜力。转运体代表了克服传统经皮给药系统局限性的有效策略，对未来该领域的发展具有重要意义。
**1. 引言**
经皮给药系统（TDDS）是一种有前景的治疗途径，1979年斯可巴明贴片的上市标志着这一技术的商业化应用。这种非侵入性方法相较于口服和注射给药方式具有诸多优势：患者可自行使用，绕过了肝脏的首过代谢过程，从而可能提高生物利用度，并增强患者的依从性。相比之下，注射给药会带来疼痛并产生医疗废物，还存在传染病传播的风险，尤其是在资源有限的环境中，不当的处理方式可能导致病原体（如HIV）的传播。经皮给药系统已被证明能有效输送多种药理活性化合物，包括激素、治疗药物以及蛋白质、肽类和基于RNA的疗法等生物分子。虽然经皮给药系统具有显著的治疗效果，但其效果仍受角质层（SC）强屏障功能的限制。角质层由终末分化的角质形成细胞构成，对大多数药物分子的传输构成障碍。因此，如何突破这一屏障是经皮给药的关键挑战。
角质层通过减少经皮水分流失在体温调节中起重要作用，其特殊的“砖块-砂浆”结构起到了关键作用：“砖块”是终末分化的无核角质形成细胞，主要由交联的角蛋白纤维组成，并包裹着角质化的外壳；这些角质形成细胞厚度约为0.2–0.4微米，宽度为40微米，通常排列成18–20层，具体层数取决于解剖位置。“砂浆”是一种多功能的细胞间脂质基质，由十三种不同的神经酰胺、胆固醇和游离脂肪酸等成分组成。这些脂质与角质形成细胞形成紧密的共价连接，形成高度有序的不透水屏障。
为了增强角质层的结构完整性，角质形成细胞通过角质桥粒相互连接。这种紧密的组织结构使得皮肤的通透性极低，限制了药物和其他溶质的通过。在这层无血管、无生命的富含脂质的角质层（厚度约50–100微米）之下是活性的表皮层，再下面是真皮层（厚度1–2毫米），真皮层具有丰富的毛细血管网络，有助于药物的系统扩散。毛细血管从真皮-表皮交界处延伸出来，使药物能够穿过角质层的复杂路径并进入体内。
角质层中的脂质在控制药物经皮渗透中起核心作用。活性分子和药物通常根据其物理化学性质（如分子量和亲疏水性）穿过角质层屏障。经皮给药系统适用于输送分子量在几百道尔顿以下且具有正辛醇-水分配系数的药物。然而，分子量较大或亲水性较强的药物在角质层中的渗透性较差。
新型囊泡输送系统的研发为经皮给药带来了新的希望，包括电泳、离子导入、超声导入、微乳液以及乙osomes、脂osomes、noisomes和转运体等载体，这些方法旨在克服皮肤的屏障作用（图1）。图1A部分展示了脂osomes（由磷脂双层构成的球形囊泡，用于包裹亲水性药物）、转运体（含有促进皮肤渗透的边缘活性剂）、ethosomes（含有破坏皮肤脂质层的乙醇）以及transethosomes（结合乙醇和边缘活性剂以增强渗透效果）。图1B部分解释了各方法的渗透机制：脂osomes通过囊泡破裂释放药物；转运体通过渗透压梯度变形穿过皮肤层；ethosomes通过破坏皮肤脂质和扩大细胞间隙来增强渗透；transethosomes同时利用这两种机制；微针则通过创建微孔绕过角质层，实现更深层次的药物扩散。其中，转运体展现出巨大潜力。
转运体这一新型囊泡给药方法由格雷戈尔·切夫茨（Gregor Cevc）于1991年提出。转运体是一种高度可塑的复合体，具有响应应力的水核，外层包裹着复杂的脂质双层结构。
**2. 转运体的结构、组成及皮肤渗透机制**
转运体在结构和功能上模仿内源性细胞衍生的囊泡或细胞外泌过程，这种仿生特性使其非常适合用于经皮给药。转运体具有高度灵活且自我调节的膜结构，能够有效穿越生物屏障（图3）。
**2.1. 转运体的组成**
转运体由磷脂（如磷脂酰胆碱）构成，在水环境中自发形成双层结构。双层内部包含边缘活性剂（通常是单链表面活性剂），这些活性剂会破坏脂质双层结构，从而提高膜的流动性和弹性。常用的表面活性剂包括胆酸钠、脱氧胆酸钠、多种Tween（如Tween 20、60、80）、Span（如Span 60、65、80）和甘草酸二钾。边缘活性剂的类型和浓度会影响转运体的关键物理化学性质，如包封效率、ζ电位和大小。
**2.2. 磷脂**
转运体的膜由磷脂构成，这赋予了囊泡稳定性。因此，需要同时使用稳定剂和成膜剂。大豆来源的磷脂（如大豆磷脂酰胆碱和氢化大豆磷脂酰胆碱）是最常用的成分。
**2.3. 边缘活性剂**
边缘活性剂（通常是单链非离子表面活性剂）会破坏脂质双层结构，增加其流动性和灵活性。常用的边缘活性剂包括二乙基磷酸盐（DCP）、甘草酸二钾（KG）以及多种Tween和Span，还有油酸钠、胆酸钠和脱氧胆酸钠。
**2.4. 转运体的优势**
转运体具有生物相容性和可降解性，由天然磷脂组成，能保护包裹的药物免受代谢和环境降解的影响，并因其高可塑性而提高经皮渗透率。转运体既能包裹亲水性药物也能包裹疏水性药物，适用于多种药物类型。无需封闭性敷料即可实现局部给药，显著提升了经皮药物输送效果。
**2.5. 转运体的应用前景**
转运体作为先进的囊泡给药系统，在提高经皮治疗效果方面具有巨大潜力，尤其适用于亲水性和疏水性药物的输送。其名称源自希腊语“soma”（身体）和拉丁语“transportare”（运输），反映了其作为“运输载体”的功能。**转移体的缺点**
尽管转移体具有许多优点，但它们仍面临一些限制。由于磷脂容易被氧化，转移体在化学和物理上都不稳定，这会导致药物泄漏并缩短保质期。高昂的制备成本、批次间的差异以及大规模生产的挑战进一步限制了其在临床应用中的推广。某些边缘激活剂可能会引起皮肤刺激，而且转移体对于需要高剂量药物的承载能力有限。这些问题需要通过仔细的配方优化、稳定剂选择和标准化生产方法来提高其实际应用性。
**2.6 转移体的作用机制**
转移体是一种专为经皮药物递送设计的脂质囊泡，它们通过水合作用机制穿过角质层（SC）（图5）。转移体中的脂质成分与附近的水分子相互作用，引发水合作用，形成渗透梯度，推动囊泡向角质层中水分更丰富的区域移动。这种经皮渗透梯度是由角质层与下方毛细血管之间的水分差异所建立的，有助于转移体穿透皮肤。药物释放和渗透可以通过多种途径实现。首先，转移体可以诱导局部水合作用，有效扩大皮肤的亲水性孔隙，从而实现包封药物的逐渐释放；其次，转移体可以通过干扰角质层的细胞间脂质来增强渗透性，从而促进药物的全身吸收。
**2.7 转移体的制备方法**
转移体作为一种新型药物递送系统，可以通过多种方法合成，包括旋转薄膜蒸发法、反相蒸发法、乙醇注射法、涡流辅助超声法以及冻融循环法。
**2.7.1 旋转薄膜蒸发法**
该方法也称为改良的手摇法，涉及将卵磷脂（一种边缘激活剂/表面活性剂）和药物溶解在氯仿和乙醇的1:1混合物中。混合后，在超过脂质转变温度的条件下进行手动搅拌以充分混合。通过蒸发去除有机溶剂后，将形成的薄脂质膜置于干燥环境中过夜，确保溶剂完全去除。随后使用pH 6.5的缓冲液在控制温度下进行水化处理，并以60 RPM的速度持续旋转一小时。形成囊泡后，在室温下孵育两小时以促进膨胀，最后在室温下进行超声处理以减小囊泡大小。旋转薄膜法具有操作简单和较高的药物包封效率，尤其适用于亲脂性药物。然而，该方法耗时较长，需要完全去除有机溶剂，并且在工业生产中的可扩展性存在挑战。该方法已被广泛用于制备含有皮质类固醇（如倍他米松和双氯芬酸）的转移体，用于局部抗炎治疗。研究表明，与传统脂质体相比，该方法的包封效率和皮肤渗透性有所提高，这归因于囊泡变形性的改善以及与角质层脂质的良好相互作用。
**2.7.2 反相蒸发法**
在这种脂质囊泡制备方法中，首先将脂质溶解在有机溶剂中，然后在氮气氛围下加入含有边缘激活剂的水相。根据药物的溶解性将其加入脂质相或水相中。所得混合物经过超声处理后形成均匀分散体，至少30分钟内不发生相分离。随后在减压条件下去除有机溶剂，形成致密的凝胶基质并同时生成脂质囊泡。通过离心或透析去除未包封的物质和剩余溶剂。与薄膜水化法相比，反相蒸发法能够实现更高的水相负载量。虽然残留有机溶剂可以通过离心、透析或Sepharose凝胶柱去除，但微量残留溶剂可能影响脂质及包封药物的化学或生物稳定性。与其他脂质体制备技术一样，反相蒸发法产生的颗粒大小需要通过多次使用聚碳酸酯膜进行进一步减小。挤压次数和聚碳酸酯膜的孔径显著影响颗粒大小的减小程度以及最终颗粒的大小和分布。
**2.7.3 涡流/超声法**
该方法首先将磷脂和边缘激活剂混合，然后将其加入磷酸盐缓冲液中形成乳状悬浮液。进一步纯化悬浮液时，采用涡流或浴式超声处理。最后，将处理后的悬浮液通过聚碳酸酯膜进行分离。Noori等人（2025年）使用涡流辅助超声法制备了利多卡因负载的转移体，用于局部麻醉，结果显示这些囊泡具有均匀的粒径分布、快速的药物释放和增强的皮肤渗透性，适用于快速筛选和局部药物递送。
**2.7.4 乙醇注射法**
该方法中，水中的药物溶液在控制温度下持续搅拌，同时逐渐加入含有磷脂和边缘激活剂的乙醇溶液。当两者相互作用时，脂质会沉淀并自发组装成双层结构。与传统方法相比，该方法具有更高的重现性和简化工艺的优势。乙醇注射法比薄膜水化法更安全、更高效，无需超声处理，从而降低了磷脂降解、溶质损伤和超声探头潜在毒性的风险。该方法产生的脂质体体积较小、单层且分布均匀，适用于基因递送。然而，乙醇难以完全去除（尤其是在共沸点形成后），且脂质溶解度有限可能导致包封效率降低。Ma等人（2025年）使用乙醇注射法制备了用于经皮基因递送的核酸负载转移体，结果显示该系统具有更高的囊泡稳定性和更好的转染效率。
**2.7.5 冻融法**
该方法包括将多层囊泡（MLVs）悬浮液依次进行冻融循环处理。将悬浮液转移到小瓶中，然后在-30°C的液氮浴中快速冷冻30秒，随后在热水浴中解冻。重复此过程8到9次以达到所需的囊泡特性。冻融法是一种简单有效的提高囊泡稳定性和包封效率的方法，尤其适用于亲水性化合物。冷冻过程中形成的冰晶有助于膜结构的破坏和重组，从而提高溶解度和降低囊泡的多层性。在-20°C下冷冻产生的冰晶较大，但在-80°C下冷冻效果更好。通过这种技术可以控制膜结构的破坏，优化转移体的结构和药物保留能力。
**2.8 影响转移体制备的因素**
转移体的制备受多种配方和工艺参数的影响，包括囊泡的变形性、药物包封效率以及经皮递送性能。主要使用的磷脂成分是卵磷脂，它构成了囊泡的双层结构；边缘激活剂的添加则提高了囊泡的超变形性。非离子表面活性剂（如Tween 80和Span 80）被用作边缘激活剂，因为它们能促进膜柔韧性和皮肤渗透性。边缘激活剂与卵磷脂的比例直接影响囊泡的弹性、稳定性和药物包封效率。表面活性剂的用量过多可能导致囊泡破裂和药物泄漏。有机溶剂的选择、水化介质、水化时间和温度也会影响囊泡的大小、表面电荷和均匀性。在配方优化过程中，这些参数被综合考虑，以在保持其他工艺条件不变的情况下实现最佳的药物包封效率。
**2.9 转移体的表征**
转移体具有与其他囊泡结构（如胶束、niosomes和脂质体）相似的物理化学性质。其表征方法包括形态学分析（透射电子显微镜TEM）和尺寸分析（光散射技术，特别是动态光散射DLS）。样品制备包括先在蒸馏水中分散，再通过0.2毫米膜过滤器过滤后用盐水稀释。通过光学显微镜和血细胞计数器测量囊泡直径。数字密度是使用以下公式计算的，该公式基于至少80个小方格内的计数结果[47]：总转移体数/mm³ = （计数的转移体总数）×（稀释因子）×（4000）/（计数的方格总数）。2.9.2. 俘获效率% 它被定义为最初引入的药物中被囊封在囊泡中的比例，通过超离心和囊泡破坏的过程来确定。在通过迷你柱离心去除未俘获的药物后，使用0.1% Triton X-100或50%正丙醇破坏囊泡。随后使用提供的公式计算俘获效率[18]：俘获效率% = （被俘获的量）/（添加的总量）×100%。2.9.3. 药物含量 药物含量的定量测定是通过仪器分析技术实现的，具体来说是高效液相色谱（HPLC）结合紫外（UV）检测，符合既定的药典分析程序[46]。2.9.4. 共聚焦扫描激光显微镜（CSLM）研究 这些技术在样品处理中经常遇到挑战，因为生物材料与应用方法之间存在固有的不兼容性。这些不兼容性可能导致结果解释不准确。CSLM提供了一种解决方案来缓解这些问题。利用亲脂性荧光标记物，CSLM可以研究转移体在皮肤中的渗透机制、皮肤结构的表征以及转移体与其他囊泡系统（如脂质体、尼索体和小胶束）之间的皮肤进入机制的比较分析。这些研究中常用的荧光标记物包括Fluorescein-DHPE、三乙基铵盐、Rhodamine-DHPE、三乙基铵盐和NBD-PE[18]。2.9.5. 浊度测量 使用浊度计来量化药物溶液的浊度，浊度是由未溶解颗粒的存在引起的浑浊或模糊程度[25]。2.9.6. 可变形性或渗透性测量 转移体的可变形性是一个关键参数，通过渗透性测定来评估。在此分析中，纯水作为参考标准。转移体悬浮液通过一系列孔径从50纳米到400纳米的微孔过滤器进行过滤。这种过滤过程由多个过滤器的堆叠排列来促进。过滤后，使用动态光散射（DLS）在每个孔径下确定转移体的流体动力学直径和尺寸分布[18]。2.9.7. 表面电荷和电荷密度 通过使用zeta计测量zeta电位来确定表面电荷和电荷密度。该仪器利用电泳光散射（ELS）来量化zeta电位。在ELS技术中，使用单色相干光源照射胶体悬浮液，导致悬浮液成分产生光散射。然后通过光子探测器测量散射光强度的角度分布和时间波动。可以从散射光中确定颗粒在电场中的zeta电位运动[48]。2.9.8. 阻塞效应 转移体是一种基于脂质的囊泡，被认为可以增强局部治疗剂通过皮肤屏障的渗透。转移体渗透皮肤的主要方式似乎是趋水性，即囊泡向水浓度增加的方向移动。阻塞效应会抑制皮肤中的水分蒸发，在这项研究中需要考虑这一因素，因为它会影响驱动趋水性的水合作用[49]。2.9.9. 体外药物释放 为了评估药物释放曲线，在32°C的受控温度下孵育含药物制剂。在预定义的时间间隔收集样品，并使用迷你柱离心技术分离未结合的药物。然后通过将初始药物俘获量设为基准（100%）并相对于此参考点计算后续释放量来确定释放的药物量[18]。2.9.10. 体外皮肤渗透研究 通常使用体积为50毫升、接收室有效面积为2.50平方厘米的改良Franz扩散池。使用从屠宰场获得的新鲜山羊皮肤作为扩散膜。去除毛发后，用磷酸盐缓冲液（pH 7.4）对皮肤进行水化，然后用生理盐水冲洗以去除任何剩余的脂肪组织。可以使用异丙醇（IPA）储存皮肤。在组装过程中，将皮肤的SC朝向供体室。系统以每分钟100转（rpm）的速度搅拌。所应用的制剂含有10毫克的活性药物成分。在特定时间间隔抽取1毫升样品，并立即用新鲜的磷酸盐缓冲液（pH 7.4）补充。样品分析使用经过验证的仪器方法进行，包括适当的校正因子[18, 21]。2.9.11. 皮肤沉积研究 在24小时的渗透研究后，用1:1 v/v的乙醇和磷酸盐缓冲液（PBS，pH 7.4）溶液冲洗山羊皮肤表面五次，以去除任何未吸收的药物。进一步用水冲洗以去除残留的药物。然后将皮肤切碎并在相同的乙醇:PBS（1:1 v/v）溶液中匀浆，并在室温下孵育6小时以提取剩余的药物。孵育后，将匀浆物摇匀，离心5分钟，并制备适当的PBS（pH 7.4）稀释液用于药物含量分析[50]。2.10. 转移体介导的药物吸收的病理生理学 转移体通过利用其超可变形的磷脂双层来吸收药物，通过挤压穿过角质层的微小细胞间隙进入体内。这些囊泡随着皮肤内的水合梯度移动，并将亲水性和亲脂性药物输送到皮肤的内层，而不是外层。通过添加边缘激活剂（表面活性剂）可以增加膜的柔韧性和稳定性，从而实现更深层次的渗透。一旦到达活性的表皮和真皮层，转移体会诱导药物的控制释放，提高其生物利用度，并避免首过代谢，同时确保更好的治疗效果。经皮给予的转移体的体内命运和渗透动力学涉及多阶段过程（表2）。在适当的条件下，这些囊泡穿过SC，通过淋巴吸收进入系统循环，随后分布到全身，达到与皮下注射的转移体相当的生物利用度。表皮施用的药物的总体药代动力学受两个关键因素的控制：载体渗透速率和随后的药物分布动力学。这一过程可以分为三个主要阶段：（I）载体流入，（II）载体在目标部位的积累，以及（III）载体消除[5, 51, 52]。渗透驱动力的启动与悬浮介质从皮肤表面的蒸发时间相关。直接体内评估是表征转移体渗透动力学最可靠的方法，因为药物的作用发生在皮下。一个常见的实验范式是将局部麻醉剂（如利多卡因）封装在转移体内。将这些制剂局部应用于健康皮肤并让其干燥。皮下注射利多卡因作为阳性对照。然后评估处理区域的镇痛效果随时间的变化[53]。传统的脂质体药物制剂缺乏转移体的特殊特性，通常无法在没有额外方法增强渗透的情况下诱导镇痛[54]。相比之下，装载利多卡因的转移体显示出显著的镇痛效果，峰值效果大约在应用后15分钟观察到。转移体的渗透动力学和分布受多种因素的相互作用影响，包括药物-载体相互作用、应用参数、皮肤生理学和给药剂量。关键的是，通过调节转移体悬浮液的物理化学性质可以调节和优化这些渗透动力学[5, 51]。表2. 转移体表征的方法 参数 方法/设备 描述 囊泡大小、尺寸分布 DLS方法 确定囊泡的流体动力学直径和多分散性指数（PDI）。Zeta电位 电泳迁移率技术 测量分散液中囊泡的表面电荷和稳定性。囊泡形态 DLS方法、光子相关光谱、透射电子显微镜 显示囊泡的形状、层状结构和均匀性。每立方毫米的囊泡数量 血细胞计数器和光学显微镜 手动计数和计算：总囊泡数/mm³ = （计数 × 稀释倍数 × 4000）/ 方格数。俘获效率% 俘获效率 = 被俘获的药物量 / 添加的药物总量 × 100% EE = （被俘获的药物 / 添加的药物总量）× 100% 药物含量 使用药典方法对每单位制剂中的药物进行定量分析。可变形性程度 微孔过滤器与DLS、透射电子显微镜（TEM） 通过通过孔径（50–400纳米）的渗透能力和形状保持能力来评估。体外药物释放 Franz扩散池与纤维素膜、挤出法 在受控温度下进行药物释放动力学和采样。体外皮肤渗透研究 Franz扩散池 使用经过验证的测定方法量化通过皮肤的药物。2.11. 稳定性研究 稳定性评估对于经皮药物输送系统至关重要，因为储存期间的物理化学变化会直接影响药物含量、释放行为和渗透性能。在报道的研究中，TDDS制剂的稳定性测试通常按照ICH指南Q1A（R2）进行，该指南根据气候区推荐了定义的储存条件和采样间隔。对于属于ICH气候区IV的区域（包括炎热和潮湿的条件），制剂通常在冷藏（4 ± 3 °C）或加速条件下储存，具体取决于研究目的。一些报告评估了短期到中期的稳定性，定期采样以监测囊泡完整性、药物泄漏和释放特性的早期变化。这些间隔的选择是为了捕捉由于脂质氧化、囊泡聚集或湿度敏感性等原因可能发生的初始不稳定性。药物含量和体外释放曲线通常使用高效液相色谱等经过验证的分析技术进行量化。TDDS的稳定性还受到与角质层脂质相互作用的影响，这些脂质在调节经皮渗透中起主导作用。此外，药物本身的性质，包括分子大小和亲脂性或亲水性，也会影响储存期间的渗透行为。总体而言，这些研究强调了特定区域储存条件和适当间隔评估的重要性，以确保经皮制剂的质量和性能随时间保持[55, 56]。3. 转移体技术的比较评估和新兴创新 与其他用于经皮药物输送的囊泡系统相比，转移体相比传统的脂质体、ethosomes和transethosomes具有明显的优势。由于脂质体具有刚性的双层结构，其皮肤渗透能力较差，限制了它们穿过角质层的能力。相比之下，转移体具有超可变形性，使其能够穿过皮肤屏障中的狭窄细胞间隙。这一特性显著增强了经皮通量并提高了目标部位的药物生物利用度[57]。尽管ethosomes由于含有高乙醇含量而在增强皮肤渗透方面有效，但可能会引起皮肤刺激并损害长期的屏障完整性[58]。含有乙醇和边缘激活剂的transethosomes比ethosomes更具可变形性，但在生理条件下仍不如转移体稳定[59]。研究表明，转移体的经皮通量可以达到传统脂质体的5-10倍，从而在更深的皮肤层中更好地保留药物[60, 61]。最近的创新包括开发了响应刺激的智能转移体，这些转移体可以根据外部触发因素（如pH值、温度或酶）释放其负载物。例如，pH敏感的转移体被设计为在发炎或感染的皮肤微酸性环境中释放药物[62]。温度敏感的转移体在疾病状态下常见的较高皮肤温度下增强药物释放。这些智能系统改善了特定部位的药物输送和治疗效果，特别是在癌症、伤口愈合和自身免疫性皮肤疾病方面。这种响应系统的整合代表了个性化和控制性经皮治疗的重要进展。4. 转移体的应用 由于含有磷脂，转移体增强了不稳定药物的稳定性，并实现了药物的控制释放。这些囊泡促进了大分子的经皮输送，例如成功地将胰岛素和干扰素（如白细胞来源的干扰素INF）输送到哺乳动物皮肤中（图6）。转移体作为蛋白质和肽的输送载体有着悠久的历史，解决了这些生物分子因大小和易受胃肠道降解及经皮不渗透性而带来的挑战[63]。下载：下载高分辨率图像（413KB）下载：下载全尺寸图像 图6. 转移体的治疗应用。4.1. 周围药物靶向 转移体是一种新型的周围皮下组织靶向药物载体，通过穿过皮下组织的血管来促进药物输送。它们的小尺寸和可变形性质使它们能够穿过血管壁细胞之间的紧密连接，从而到达目标组织。这种靶向递送方式可以最小化全身暴露，并在目标部位最大化药物浓度，从而可能提高治疗效果并减少副作用18, 43.4.2。胰岛素的递送通常是通过皮下注射进行的。然而，将胰岛素封装在转运体中并局部应用也可以实现血糖控制，尽管作用起效时间会延迟，从应用后90分钟到180分钟不等，这取决于转运体载体的具体化学组成。研究已经探索了其他抗糖尿病药物（如瑞格列奈）的经皮递送方法，以增强皮肤渗透性[64]。Cevc等人的研究表明，与传统的囊泡载体相比，转运体能够显著提高经皮渗透性（最高可达十倍）。通过转运体进行经皮胰岛素递送也被证明可以在不进行预先皮肤处理的情况下维持至少16小时的全身血糖正常水平，展示了这种非侵入性递送方法的潜力[65]。
4.3. 皮质类固醇的递送
载有氢化可的松的转运体显示出有效的经皮渗透性和抗炎作用。Cevc（2004）报告称，在炎症性皮肤状况下，转运体氢化可的松所需的剂量仅为传统乳膏的五分之一，即可达到相似的治疗效果。这归因于囊泡系统提供的更深层次的皮肤渗透和持续释放[66]。
4.4. 蛋白质和肽的递送
由于蛋白质的分子量较大，它们通过口服途径递送时容易完全降解，因此存在递送挑战。然而，转运体作为一种有前景的递送系统已经显现出来，其生物利用度与皮下注射相当。此外，转运体配方的局部应用已被证明可以引发强烈的免疫反应。例如，辅助免疫原性血清白蛋白即使通过蛋白转运体制剂或转运体载体递送，也能保持其免疫活性，尽管存在皮肤方面的挑战[67]。
4.5. 干扰素的递送
干扰素（如天然存在的白细胞来源的干扰素INF-）具有抗病毒和抗增殖特性。转运体可以作为这些分子的载体，通过控制释放机制来增强其稳定性。Hafer等人进行的研究表明，转运体能够有效提高IL-2和INF-γ的递送浓度，使其适用于免疫治疗应用[68]。
4.6. 抗癌药物的递送
转运体已被用于癌症治疗中的局部和靶向药物递送。Bollareddy等人开发了一种含有5-氟尿嘧啶（5-FU）和依托度酸的转运体水凝胶，在皮肤癌模型中显示出显著的皮肤渗透性和肿瘤定位效果。该配方实现了协同抗癌效果，并提供了一种非侵入性的局部化疗途径[69]。
4.7. 麻醉药的递送
转运体有助于快速诱导局部麻醉，适当使用时可在10分钟内实现镇痛效果。值得注意的是，转运体的镇痛效果持续时间比相同剂量的皮下注射更长，这表明其消除半衰期更快。需要进一步研究以阐明镇痛效果持续时间与经转运体经皮递送的全身和局部麻醉剂渗透性特性之间的关联[70]。
4.8. 非甾体抗炎药（NSAIDs）的递送
通过转运体这种专门的脂质体系统进行非甾体抗炎药（NSAIDs）的经皮递送，为减轻口服NSAIDs常见的不良反应（尤其是胃肠道不适）提供了一种潜在策略。转运体已证明能够有效递送双氯芬酸和酮洛芬等药物。值得注意的是，一种利用转运体技术的酮洛芬配方已在瑞士获得监管批准[71]。
4.9. 中草药的递送
转运体有助于增强植物成分的经皮递送，例如它们能够改善长春新碱和辣椒素的皮肤渗透性和包封效率。此外，它们解决了递送不稳定生物技术产品（如干扰素）时的问题，通过实现控制释放并缓解由于其短半衰期引起的稳定性问题[72]。Xiao-Ying等人合成了封装辣椒素的转运体，尽管存在皮肤挑战，这些转运体在通过蛋白转运体制剂或转运体载体递送时仍保持其免疫活性[5]。
5. 转运体的临床转化
转运体作为先进的囊泡载体在药物递送方面最近受到了广泛关注，特别是在经皮和靶向治疗中。它们独特的超可变形脂质双层结构，通常结合边缘激活剂，使它们能够穿越生物屏障（如角质层），从而增强亲水性和脂溶性药物的渗透性[5]。转运体的临床转化稳步进展，尽管其广泛应用仍然有限。最著名的例子是Diractin®（前称Transfersome®），这是一种含有酮洛芬的局部转运体凝胶，在欧洲完成了三期临床试验。它在骨关节炎患者中显示出显著的镇痛效果，具有更好的皮肤渗透性和较少的全身副作用[27]。Transfersulin®是一种载有胰岛素的转运体配方，在临床前研究和早期临床试验中也显示出良好的结果，通过经皮递送实现了持续的降糖效果，从而消除了注射的需要[27, 73]。这些成功案例突显了转运体作为非侵入性递送平台的潜力，特别是对于大分子药物。
尽管转运体具有药理学潜力，但仍有几个障碍限制了其广泛的临床应用。制造挑战，包括囊泡稳定性、可重复性和可扩展性尚未解决[18]。缺乏标准化的监管指南以及边缘激活剂的安全性差异进一步复杂化了临床转化。然而，最近的研究报告了令人鼓舞的进展。Bollareddy等人（2022）在皮肤癌模型中展示了载有5-氟尿嘧啶的转运体具有更好的肿瘤靶向性和更深的皮肤渗透性[69]。诸如微针辅助和基于水凝胶的转运体系统等创新方法显示出提高递送效率的潜力，特别是对于生物制剂和肽[74]。随着更多可靠的药代动力学和毒理学数据的出现以及配方可扩展性的提高，转运体有望成为经皮和真皮药物递送的临床可行替代方案。
6. 临床转化中的挑战
现实世界的障碍阻碍了转运体的临床应用。该领域的主要问题之一是批次间的差异，这取决于水化程序、脂质与表面活性剂的比例以及囊泡制备过程等因素。这种异质性影响了颗粒大小、药物包封和可变形性等基本特性，实际上代表了可重复性和监管适用性的上限[21]。尽管转运体作为一种增强渗透性和疗效的治疗剂正在兴起，但在临床应用中仍有一些挑战需要考虑。这些问题涉及资源密集型任务、优先级分配以及利益相关者之间的良好合作[75]。此外，药用级磷脂（尤其是纯度较高且过氧化物值较低的天然卵磷脂）的价格过高，且市场上不易获得；这种大规模生产通常不具成本效益[18]。另一个障碍是缺乏在不同储存条件下的全面长期稳定性数据。转运体容易聚集、囊泡融合和氧化降解，特别是在水基配方中，这复杂化了保质期延长和包装要求[66]。这些限制因主要监管机构（如FDA或EMA）没有关于可变形囊泡载体的标准化指南而变得更加严重。通过严格的设计质量方法、成本效益高的采购和加速稳定性研究来解决这些障碍对于未来的临床成功至关重要。
7. 未来展望
转运体作为药物递送系统在经皮和靶向治疗中的潜力巨大，因为它们能够穿透皮肤最深层，并对水化梯度敏感。随着对非侵入性和患者友好给药途径的需求增加，预计转运体将在多种治疗剂的给药中发挥关键作用，如肽、蛋白质、疫苗甚至基因药物。在纳米技术、材料科学和生物相容性表面活性剂的持续发展中，纳米粒子递送载体的稳定性、可扩展性和靶向递送特性有望得到改进[1, 2, 3, 76]。此外，通过集成智能贴片或可穿戴设备，控制释放和实时监测以及个性化治疗可能会得到进一步改进。尽管如此，在大规模临床应用方面，仍需克服系统制造、监管批准和长期临床安全等方面的问题[4, 38, 44, 77]。
7. 结论
转运体是一种优越且多功能的经皮药物递送系统，在皮肤渗透性、药物载量和治疗多样性方面优于传统方法。它们具有独特的囊泡形态，这是磷脂和边缘激活剂结合的结果，赋予了它们极大的可变形性，使完整的囊泡能够穿过角质层并增加药物在皮肤屏障中的递送。这一特性使转运体特别适合递送小分子和大分子治疗剂，这些物质在经皮渗透方面存在困难。除了显著提高渗透性外，转运体还具有高包封效率和受控的持续释放能力，可能导致药物剂量减少并提高患者的依从性。它们的生物相容性也使其适用于长期局部和全身用药。然而，药用级脂质和表面活性剂仍然相对昂贵，在室温下或在不同条件下容易破坏，化学和物理不稳定性也是一个问题。这些限制强调了设计合适形式和统一制造政策的重要性。未来的研究应致力于通过改进脂质组成、合适的稳定剂和大规模处理策略来增强转运体系统的稳定性。还应系统地将其应用扩展到新的治疗领域，包括生物制剂、消化系统和基于核酸的药物。更好地了解配方变量和皮肤之间的相互作用对于保证可重复性、安全性和临床效果至关重要。总之，尽管存在某些障碍，转运体仍具有成为可行的、患者友好的经皮递送系统的巨大潜力，有望填补现代局部制剂和系统药物之间的空白。
**作者贡献声明**
Shoaeb Mohammad Syed：撰写——审阅与编辑、方法学、概念化。
Deepika Kumari：撰写——原始草稿。
