骨转移及其相关的骨骼相关事件（SREs）严重威胁着晚期癌症患者的生存质量和生活质量。尽管双膦酸盐能够有效靶向骨骼，但由于骨溶解性病变中羟基磷灰石含量较低，其放射性标记类似物的摄取效果有限。成纤维细胞激活蛋白（FAP）在肿瘤微环境中的癌相关成纤维细胞中高度表达，这种蛋白具有肿瘤特异性，可能有助于提高放射性示踪剂在骨溶解性骨转移灶中的积累。为克服这一限制，我们通过将FAP靶向结构与双膦酸盐骨架结合，开发出了两种异二聚体放射性配体：[68Ga]Ga/[177Lu]Lu-DOTA-FAPI-双膦酸盐（[68Ga]Ga/[177Lu]Lu-DFP-1/2）。这两种化合物的放射化学纯度均高达95%以上，并且体外稳定性优异。在A549-FAP异种移植模型中，动态PET/CT成像显示注射后2小时内[68Ga]Ga-DFP-1/2和[68Ga]Ga-FAPI-04在肿瘤中的摄取量相当，其中[68Ga]Ga-DFP-2从非靶器官中的清除速度更快。在胫骨A549-FAP成骨模型中，[68Ga]Ga-DFP-2的摄取量（4.88 ± 1.01% ID/mL）显著高于单FAP或单双膦酸盐示踪剂（p < 0.05）。在骨溶解性A549模型中，[68Ga]Ga-DFP-2的摄取量（3.16 ± 0.82% ID/mL）也超过了单双膦酸盐示踪剂（p < 0.01）。生物分布研究证实[177Lu]Lu-DFP-2在体内的滞留时间较长（168小时后为26.94 ± 4.40% ID/g）。综上所述，这些结果表明[68Ga]Ga/[177Lu]Lu-DFP-2具有优异的双重靶向骨骼和肿瘤的能力，作为肺癌骨转移的新型诊疗剂具有很大的转化应用潜力。
