摘要
背景
G蛋白偏好的μ-阿片受体（MOR）激动剂，如奥利塞里丁（oliceridine）和特吉利丁（tegileridine），旨在减少阿片类药物相关的副作用的同时保持镇痛效果。美国食品药品监督管理局（FDA）于2020年批准了奥利塞里丁，中国国家药品监督管理局（NMPA）于2024年1月批准了特吉利丁。临床开发主要集中在呼吸抑制和胃肠道问题上，但这些药物对自主神经系统（ANS）的影响却鲜有关注。传统阿片类药物主要通过中枢机制改变心率变异性（HRV）和交感-迷走神经平衡。目前尚不清楚这些偏好性激动剂是否表现出与传统阿片类药物不同的自主神经系统特征。关于这些药物的好处是源于真正的信号偏倚还是由于其内在效力的较低，科学界仍存在争议。
方法
我们将遵循JBI方法论进行范围审查，并根据PRISMA-ScR指南进行报告。我们将从数据库启动时开始搜索PubMed、Embase、Web of Science和Cochrane Library，直至2026年3月。同时也会查阅FDA和NMPA的监管文件。两名审稿人将独立筛选研究并提取数据。我们纳入的文献将包括体外细胞实验、体内动物实验以及研究奥利塞里丁、特吉利丁或其他偏好性MOR激动剂对心血管或自主神经系统影响的临床研究。结果将按照药物、证据等级和测量时间点组织在证据矩阵中。动物研究将根据麻醉状态（清醒 vs 麻醉）进行分层。
讨论
我们将根据三种机制范式来分析现有证据：偏好性激动剂是否能够维持自主神经系统的稳态；观察到的益处是否来自部分激动作用而非信号偏倚；或者偏好性激动剂与传统阿片类药物之间是否存在显著的自主神经系统差异。本综述将揭示证据缺口，并为未来包含自主神经系统终点的临床试验设计提供参考。值得注意的是，特吉利丁的发表数据远少于奥利塞里丁，这一差距分析将有助于确定研究优先级。
协议注册：Open Science Framework (OSF) [https://doi.org/10.17605/OSF.IO/N2XZC]
背景
阿片类镇痛药对于管理中度至重度疼痛仍然至关重要，但其使用受到包括呼吸抑制、便秘和镇静在内的已知副作用的限制。多年来，研究人员一直在努力开发安全性更好的阿片类药物。一个有前景的方法是发现G蛋白偶联受体（如μ-阿片受体（MOR）可以激活不同的细胞内信号通路，从而产生不同的生理效应[1]。这种现象被称为功能选择性或偏好性激动作用，它使得设计出主要激活止痛通路同时避免引起副作用的药物成为可能。偏好性MOR激动剂开发的科学基础源于Bohn及其同事在20世纪90年代末的研究。他们发现缺乏β-阻遏蛋白-2（beta-arrestin-2）的小鼠对吗啡的镇痛反应更强且持续时间更长[2]，不会产生耐受性[3]，并且便秘和呼吸抑制现象较轻[4]。这些发现表明G蛋白信号传导产生镇痛效果，而β-阻遏蛋白-2信号传导主要导致不良反应。基于这一假设，多个药物发现项目成功开发出了偏好性MOR激动剂。DeWire及其同事发现了TRV130（奥利塞里丁），在动物实验中显示出较强的镇痛效果，并且胃肠道和呼吸系统问题较少[5]；Manglik及其同事利用计算机方法设计了PZM21[6]。这些研究最终获得了监管机构的批准：美国FDA于2020年8月批准了奥利塞里丁，中国NMPA于2024年1月批准了特吉利丁（SHR8554）用于治疗中度至重度急性疼痛[7]。然而，最初的假设受到了挑战。Kliewer及其同事通过突变磷酸化位点制造了无法招募β-阻遏蛋白的MOR小鼠，他们发现虽然镇痛效果有所改善且耐受性降低，但呼吸抑制和便秘现象并未改善[8,9]。Gillis及其同事提出了另一种解释：偏好性激动剂的益处可能仅仅源于其较低的内在效力（部分激动作用）[10]。如果这是正确的，那么任何效力足够低的MOR激动剂在止痛剂量下都会表现出较少的副作用，无论是否存在信号偏倚。关于这一点的争论仍在继续。Stahl和Bohn重新分析了数据，并认为在正确计算偏倚因素的情况下，偏倚因素仍然重要[11]；另一方面，Breault及其同事的最新综述将这种情况描述为配体偏好性信号传导的兴衰[12]。这种不确定性具有重要意义：如果这些新药物的益处来自部分激动作用而非真正的信号偏倚，那么对其生理效应的预测可能会有很大不同。
自主神经系统方面的研究空白
目前系统性地关注较少的一个领域是偏好性MOR激动剂对自主神经系统（ANS）的影响。传统阿片类药物具有众所周知的心血管效应，包括心率减慢、血压降低和心率变异性（HRV）变化。这些效应主要通过中枢机制发生，特别是通过控制心脏副交感神经输出的孤束核（nucleus tractus solitarius）和疑核（nucleus ambiguus）[13,14]。尽管在心脏组织中也发现了MOR受体，但其在外周水平上的功能重要性远低于中枢部位。这些自主神经系统效应在临床上具有重要意义。阿片类药物引起的血流动力学不稳定会在手术期间和术后引发问题。ANS功能的变化也可能通过胆碱能抗炎途径影响术后恢复，其中迷走神经活动有助于控制全身炎症[15,16]。目前尚未系统研究偏好性MOR激动剂与传统阿片类药物在自主神经系统方面的差异。该领域的一个关键机制不确定性是“GIRK悖论”：阿片类药物引起的迷走神经增强通常是通过抑制GABA能中间神经元实现的，而不是直接兴奋迷走神经运动神经元。由于G蛋白门控的内向整流钾通道（GIRK）完全依赖于Gβγ亚单位，因此脑干核（如孤束核）中的强健G蛋白信号传导仍能调节神经元兴奋性。目前尚不清楚仅减少β-阻遏蛋白的招募是否足以保护这些独特的自主神经系统通路。此外，区分受体工程化的偏倚（例如使用磷酸化缺陷突变小鼠）和配体驱动的偏倚（使用奥利塞里丁或特吉利丁等新型药物）至关重要。虽然遗传模型提供了概念验证，但它们可能无法完美反映临床药物的药理行为。本综述的重点是探讨这两种实验方法在自主神经系统结果上的差异。多个理由表明这一问题值得研究：来自其他受体系统的证据表明，β-阻遏蛋白信号传导在心血管调节中起着关键作用。例如，与更好的心力衰竭预后相关的β-阻滞剂卡维地洛（carvedilol）表现为β-阻遏蛋白偏好性激动剂[17]，而偏好性配体TRV120067在动物模型中显示出心脏保护作用[18]。这些发现表明，调节阻遏蛋白的招募可能通过超出传统阿片受体的途径影响心血管功能。在临床环境中，心率变异性（HRV）已成为一个强有力的预后生物标志物，术前HRV降低预示着各种外科手术中的不良结局[15,19]。因此，如果偏好性MOR激动剂能比传统阿片类药物更好地维持HRV完整性，这将代表一个具有临床意义的优势。此外，现有的监管数据表明需要从自主神经系统的角度重新评估这些药物。FDA对奥利塞里丁的批准过程产生了大量心血管安全性数据，包括两项全面的QT研究，发现了浓度依赖性的QTc效应[20]。鉴于QT间期反映了直接离子通道效应和自主神经系统张力的复杂相互作用，综合这些数据对于完整的生理特征描述至关重要。最近的临床试验强调了这一研究的重要性。Chen等人的一项随机研究比较了奥利塞里丁和舒芬太尼在老年高血压患者中的效果，结果显示偏好性激动剂显著提高了血流动力学稳定性[21]。虽然这为自主神经系统的优势提供了初步实证支持，但仍需系统地综合所有可用证据。
机制范式
本范围审查旨在根据三种关于偏好性MOR激动剂自主神经系统效应的流行机制范式来分析现有证据：
**范式1（偏倚保护）**：MOR上的G蛋白偏倚避免了β-阻遏蛋白介导的中枢副交感神经输出抑制，从而在所有剂量下保持HRV和自主神经系统平衡。如果这是正确的，那么偏好性激动剂即使在高镇痛剂量下也应表现出良好的自主神经系统特征。
**范式2（效力上限）**：任何自主神经系统的益处都源于其较低的内在效力而非信号偏倚。如果这是正确的，随着受体占据率达到最大值，HRV的保护效果应会减弱，其自主神经系统特征应与其他部分激动剂（如丁丙诺啡）相似。
**范式3（无差异）**：偏好性激动剂与传统阿片类药物在自主神经系统效应上没有显著差异。如果这是正确的，任何观察到的血流动力学差异都应归因于药代动力学因素（如快速起效和消除）。通过跨药物、剂量、物种和测量时间点整理现有证据，本综述可以提供区分这些范式的生理数据，尽管无法给出明确答案（图1）。
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图1. 概念框架，展示了从μ-阿片受体（MOR）信号传导到自主神经系统结果的转化路径。“GIRK悖论”指出，强健的G蛋白信号传导仍可能调节中枢迷走神经兴奋性，从而引发了一个问题：仅减少β-阻遏蛋白的招募是否足以维持自主神经系统的稳态。
目标
选择范围审查方法而非系统评价方法，是因为我们的目标是梳理涵盖整个转化过程（从体外分子实验到体内动物模型和人类临床试验）的多样化文献。由于研究设计多样、“偏好性激动作用”的操作定义各异，以及将这些效应与自主神经系统结果联系起来的探索性质，因此无法使用狭义的PICO框架和定量荟萃分析。本范围审查的主要目标是识别、描述并整合关于G蛋白偏好性MOR激动剂对自主神经系统影响的现有证据。次要目标包括：特别针对特吉利丁（其发表数据远少于奥利塞里丁）的 evidence 缺口分析；根据三种机制范式整理实证数据以澄清关键概念；以及帮助设计包含自主神经系统终点的未来临床试验。
方法
本范围审查协议遵循Peters及其同事描述的JBI方法论[22]。完成的审查将根据PRISMA扩展版（PRISMA-ScR）[23]进行报告。在开始搜索之前，该协议将在Open Science Framework上进行注册。
纳入标准
**人群/暴露**：我们将纳入研究G蛋白偏好性或低效MOR激动剂的研究。主要关注的药物是奥利塞里丁（TRV130, Olinvyk）和特吉利丁（SHR8554, Aisute），因为这些药物已获得监管批准。其他正在研究的偏好性MOR激动剂也将被纳入：PZM21、TRV734、SR-17018以及新型化合物（如oxa-iboga alkaloids）。比较这些药物与传统阿片类药物（如吗啡、芬太尼、氢吗啡酮、羟考酮和舒芬太尼）的研究特别值得关注。使用β-阻遏蛋白-2敲除或磷酸化缺陷MOR模型的研究也将被纳入，以了解其机制背景。仅研究传统阿片类药物而不与偏好性激动剂进行比较的研究将被排除。
研究概念
我们关注的是自主神经系统功能。我们严格区分了主要自主神经系统指标（直接反映神经张力）和次要心血管安全结果（复合指标）。为了清晰起见，结果将分为两类：主要自主神经系统指标包括心率变异性（时间域指标如RMSSD和SDNN；频率域指标如LF、HF和LF/HF比率；以及非线性指标）、压力反射敏感性、瞳孔测量作为副交感神经指标、儿茶酚胺水平作为交感神经指标，以及迷走神经或交感神经活动的直接测量。心血管安全指标包括心率、血压、QT/QTc间期以及心血管不良事件（如心动过缓、低血压和心律失常）。这些指标将被报告，但需认识到它们同时反映了直接的心脏效应和自主神经系统调节。
研究范围
我们将考虑整个转化谱系的研究：体外和基于细胞的受体信号传导实验；任何物种的体内动物实验（按麻醉状态分层：清醒 vs 麻醉）；健康志愿者的研究（包括药代动力学和全面的QT研究）；外科或内科患者的临床试验；以及上市后的监测研究。我们将查阅FDA和NMPA的监管文件以获取未发表的安全性数据。不限制地理背景或发表日期。为了进行有意义的比较，测量时间点将被分为：基线/用药前、急性期（用药期间或用药后2小时内）、早期恢复期（2-24小时）和晚期恢复期（超过24小时）。资料类型：我们将纳入原始研究，包括体外研究、动物实验、I-IV期临床试验和观察性研究。综述将不纳入主要分析，但会检查其参考文献列表以寻找额外的原始研究。由于缺乏方法学细节，会议摘要将被排除在外。除非病例报告描述了大型研究中未涵盖的心血管不良事件，否则也将被排除。本研究不设语言限制。鉴于特吉利啶（tegileridine）是在中国研发并获得批准的，我们将系统地搜索主要的中文数据库（CNKI、万方数据和SinoMed），以确保全面收集相关的临床和临床前数据。
搜索策略：搜索策略采用三部分概念框架：（1）偏激活性和特定药物（例如“oliceridine”、“tegileridine”、“偏激活性药物”、“低效力”）；（2）μ-阿片受体靶点；（3）自主神经/心血管结局（例如“心率变异性”、“副交感神经”、“GIRK”）。PubMed的完整逐行搜索策略见S2附录。我们将从研究开始至2026年3月搜索以下数据库：PubMed（包括MEDLINE）、通过Ovid检索Embase、Web of Science核心合集以及Cochrane对照试验中心注册库。我们还将搜索监管数据库：FDA Drugs@FDA以获取oliceridine的批准文件（NDA 210730）、CDE/NMPA数据库以获取tegileridine的相关文件，以及ClinicalTrials.gov和ChiCTR以查找包含心血管结局的注册试验。将检查纳入研究的参考文献列表，并通过FDA不良事件报告系统（FAERS）查询上市后的心血管安全信号。
研究选择：搜索结果将导入Rayyan软件并删除重复项。两名审稿人（例如YZ、QC或QZ）将独立筛选标题和摘要，随后对潜在相关文章进行全文审查。首先将使用30条随机选定的记录进行校准练习，以确保资格标准的一致应用（目标一致性kappa值0.70或更高）。如有分歧，将通过讨论解决，必要时可邀请第三名审稿人（HC或YkZ）参与。筛选过程将记录在PRISMA流程图中，并说明全文排除的原因。
数据提取：为此综述开发了标准化的数据提取表格（S3附录）。该表格在三种不同类型的研究（一项临床前研究、一项临床试验和一项机制研究）上进行了测试，并据此进行了改进。数据提取将由一名审稿人（YZ、QC或YyZ）完成，并由另一名审稿人（HC或QZ）进行核对。对于所有研究，我们将提取以下信息：研究识别信息；研究设计和证据水平；使用的药物及其剂量和给药途径；对照组；样本量；资金来源；以及潜在的利益冲突。对于临床前研究，我们将提取物种和品系、实验模型、使用的麻醉状态（如有的话）、测量的自主神经和心血管结局、测量时间点以及可用的效应量。对于临床研究，我们将提取人口特征、主要和次要终点、心血管不良事件发生率、心率变异性（HRV）或其他自主神经数据及其测量方法、剂量-反应关系（如果报告的话）以及测量时间点。对于机制研究，我们将提取受体系统、研究的信号通路及其与心血管调节的相关性。为了解决偏激活性的异质性问题，我们将明确提取每项研究中“偏性”是配体驱动的（药理性的）还是受体工程化的（遗传性的）。此外，我们还将提取偏性因素（及其计算方法和参考配体，例如DAMGO）和内在效力值（例如G蛋白激活的Emax）。这将使我们能够在数据合成过程中将药物分为“偏激活性药物”和“低效力/部分激动剂”。当相关数据不完整时，我们将联系作者（最多尝试两次）。心血管安全数据将从FDA公开发布的简报文件中提取。
批判性评估：尽管在范围综述中正式的风险偏倚评估是可选的，但由于该领域的机制争议，我们仍将进行质量评估。我们将使用JBI临床研究批判性评估清单和SYRCLE动物研究风险偏倚工具。对于体外研究，我们将评估偏倚因素计算的方法学严谨性。这种质量评估不会用于排除研究，但将有助于叙述性综合，以突出矛盾结果是由方法学缺陷还是未测量的混杂因素引起的（例如麻醉控制不足）。
数据合成与呈现：鉴于预期证据类型的多样性，不计划进行正式的荟萃分析。结果将以叙述形式呈现，并使用证据矩阵进行组织，该矩阵包含三个维度：维度1（干预类型）：oliceridine、tegileridine、其他研究化合物和受体工程化模型（例如β-阻滞蛋白敲除）。维度2（证据水平）：体外细胞检测、临床前体内模型、健康志愿者和患者群体。维度3（时间点）：基线、急性期、早期恢复期和晚期恢复期。为处理关键混杂因素，数据将使用分层分析进行合成。临床数据将按患者状况和同时使用的麻醉类型进行分层。临床前体内数据将严格根据麻醉状态（清醒状态并使用遥测技术 vs 麻醉状态）进行区分，因为麻醉剂会显著抑制基线自主神经张力。主要的可视化输出将是证据缺口图，显示研究在矩阵单元中的分布情况。这将立即显示证据集中的地方（预期：oliceridine临床试验）以及存在缺口的地方（预期：tegileridine自主神经数据、清醒动物的HRV研究）。一个概念框架图将展示从MOR激活到中枢自主神经核再到心脏效应的潜在途径，并指出每个转化水平上的证据缺口。为了将证据与三种机制范式相对应，我们在合成过程中将使用以下预定义标准：范式1（偏性保持）：尽管增加偏激活性药物的剂量，但研究显示HRV或自主神经功能保持不变，特别是当这与体外数据一致，证实高G蛋白效力但β-阻滞蛋白招募较低时。范式2（效力上限）：研究表明在较高剂量下自主神经保护作用减弱（即受体占据度高时），或者研究表明自主神经特征与已知的低效力部分激动剂（例如丁丙诺啡）相似。范式3（无差异）：在镇痛效力或药代动力学特征匹配的情况下，研究表明偏激活性药物与传统阿片类药物在自主神经结局上没有显著差异。我们将使用效应方向图与证据矩阵一起直观展示这些发现。我们明确承认，将这些异质性证据归类到这些范式中是探索性的和假设生成的，而不是决定性的证明。
伦理与传播：对于这项已发表文献和监管文件的综述，不需要伦理批准。结果将发表在同行评审的期刊上，目标期刊为《系统评价》（Systematic Reviews）。我们计划在相关的麻醉学和药理学会议上进行会议展示。提取的数据将作为补充材料提供。我们预计这些发现将有助于设计包含HRV或其他自主神经终点的临床试验。
讨论：我们预计会发现，oliceridine的临床开发项目收集了包括QT测量和血流动力学监测在内的心血管安全数据，但HRV很少作为特定终点进行测量。实际上，我们的初步搜索发现没有已发表的研究同时考察了oliceridine和HRV。对于tegileridine，我们预计英文文献中的发表研究数量更少，大部分数据仅存在于监管提交文件或中文文献中。这种不对称性本身就是一个重要的发现，将指导研究重点。根据我们的初步文献回顾，我们预计会出现以下情况：临床试验将显示，与传统的阿片类药物相比，偏激活性药物在相同镇痛剂量下引起的低血压和心动过缓较少，这支持某种形式的自主神经优势。然而，这是否源于真正的途径偏性或内在效力低，在缺乏高受体占据度的剂量-反应数据的情况下可能仍不清楚。临床前研究，特别是在使用遥测技术的清醒动物中的研究，可能会提供更多的机制见解，但数量可能有限。这项综述的重要性不仅在于整理文献。增强术后恢复（ERAS）协议越来越强调血流动力学稳定性和早期活动。如果某些阿片类药物比其他药物更好地保持自主神经功能，这可能会影响围手术期的镇痛选择。此外，如果HRV被证明是一个有用的区分终点，未来的试验可以包括它，以更好地描述新型镇痛药的生理特征。炎症反射途径中，迷走神经张力影响全身炎症，这提供了另一个理由：保持自主神经系统的镇痛药可能在术后炎症和恢复方面提供额外的益处，超出了血流动力学的考虑范围。最后，这项综述将具体绘制tegileridine与oliceridine之间的证据缺口。随着tegileridine在中国及其他市场的临床应用，确定其自主神经特征的研究重点变得及时。我们计划进行的随机对照试验将直接解决本综述发现的缺口。
局限性：应注意到几个局限性。首先，尽管我们纳入了主要的中文数据库以收集tegileridine数据，但仍可能遗漏其他非英文语言发表的相关研究。其次，研究设计、人群和结局测量的多样性将阻碍定量合成。第三，机制范式无法通过观察性证据得到明确验证；需要具有剂量-反应设计的实验研究。第四，发表偏倚可能会偏向于正面结果。第五，关于如何计算偏倚因素的持续争论在比较不同研究时会造成不确定性。
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