原发性胆汁性胆管炎（Primary Biliary Cholangitis, PBC）是一种慢性免疫介导的肝病，以肝内胆管进行性破坏为特征，导致胆汁淤积、纤维化，并最终发展为肝硬化。尽管在理解疾病发病机制方面取得了进展，但目前的治疗路径仍集中于维持而非治愈。此外，治疗进展主要集中在胆汁酸领域，现有药物旨在减缓（而非逆转）肝病进展。
在这篇综述中，研究人员将治疗讨论延伸至常规疗法之外，探索植根于自身免疫发病机制的新范式。通过这样做，我们强调了调节性T细胞（Regulatory T-cell, Treg）调控、基于纳米颗粒的抗原特异性耐受以及表观遗传因素（如微小核糖核酸（miRNA）失调、碳酸氢盐转运蛋白沉默）的潜在作用。我们进而更广泛地讨论了来自其他自身免疫病的相关概念，包括用于T细胞偏离的修饰肽配体（Altered Peptide Ligands, APLs）、诱饵分子（Decoy Molecules, DMs）和抗原特异性T细胞自杀通路，并结合了与PBC相关的数据进行阐述。研究人员认为，在未来，PBC可能被定义为一种可治愈的疾病。
一、疾病发病机制概述
原发性胆汁性胆管炎是一种主要影响40岁以上女性的免疫介导性肝病。作为一种器官特异性自身免疫性疾病，其病因交织了遗传和环境因素，导致对自身抗原的免疫耐受失效。在PBC中，针对丙酮酸脱氢酶复合体E2亚基（Pyruvate Dehydrogenase Complex E2 subunit, PDC-E2）的耐受性被破坏，驱动了胆管上皮细胞（Biliary Epithelial Cells, BECs）的靶向破坏。约90%的患者存在疾病特异性的抗线粒体抗体（Antimitochondrial Antibodies, AMA）。全基因组关联研究（Genome-Wide Association Studies, GWAS）已发现了超过30个疾病位点。环境因素，如复发性尿路感染、支原体和新型鞘氨醇单胞菌暴露以及外源性化学物质（如2-辛炔酸，可模拟PDC-E2表位），也被认为在易感个体中破坏了免疫耐受。
核心的胆道损伤涉及Th1/Th17偏向的免疫反应。PDC-E2特异性CD4+ T细胞产生干扰素γ（Interferon-γ, IFN-γ）和白介素17（Interleukin-17, IL-17），驱动细胞毒性CD8+ T细胞的募集，后者通过Fas/FasL和颗粒酶B（Granzyme B）诱导BEC凋亡。肝内单细胞RNA测序（single-cell RNA sequencing, scRNA-seq）研究发现，表达JAK-STAT通路活化的肝驻留Th1样细胞扩增，与疾病严重程度相关。JAK抑制剂巴瑞替尼（baricitinib）在PBC小鼠模型中可减轻肝脏炎症。B细胞耗竭疗法（如抗CD20、抗B细胞活化因子）在小鼠实验中也能减轻自身免疫性肝胆疾病。
肝脏库普弗细胞（Kupffer cells）通过上调肿瘤坏死因子（Tumor Necrosis Factor, TNF）、IL-1β和趋化因子CXCL2等促炎细胞因子基因表达，并减少清道夫受体基因表达，放大Th1样反应并加剧纤维化。淋巴细胞归巢由CXCR3趋化因子轴协调，其配体（如CXCL10）在PBC中显著升高。然而，靶向CXCR3在人体临床试验中未观察到显著的肝功能生化指标改善，且在小鼠模型中缺乏CXCR3可能通过扩张CXCR3阴性的促炎性CD8+ T细胞而加剧疾病。
中心性和外周性耐受缺陷被认为是PBC慢性化的基础。尽管有研究报道PBC肝脏中叉头盒蛋白P3+ （Forkhead box P3+ , FoxP3+ ）调节性T细胞数量减少且功能受损，但新近的scRNA-seq分析在初治PBC患者的肝活检中发现了Treg数量增加。这些Treg表现出转录因子信号转导和转录激活因子3（Signal Transducer and Activator of Transcription 3, STAT3）表达增加，而FoxP3表达减少，并表现出对低剂量IL-12的敏感性增加，导致IFN-γ表达上调和STAT4磷酸化，这凸显了Treg功能不稳定。此外，肝脏中黏膜相关恒定T细胞（Mucosal-Associated Invariant T cells, MAIT）呈现慢性激活和“耗竭”表型，并可促进IL-17A分泌。
肠道菌群通过代谢胆汁酸（Bile Acids, BAs）直接影响免疫。特定菌属能将初级胆汁酸代谢为石胆酸（Lithocholic Acid, LCA）衍生物，如3-氧代LCA和异别石胆酸，这些衍生物可通过结合维甲酸相关孤儿受体γt（Retinoic acid-related Orphan Receptor γt, RORγt）抑制Th17细胞分化，并促进诱导性Treg。在PBC患者中，产生这些代谢物的菌群丰度降低。
表观遗传和代谢重编程也参与其中。微小核糖核酸-506（microRNA-506, miR-506）在PBC肝脏的BEC中上调，导致多种胆道转运蛋白沉默。相反，组蛋白去乙酰化酶（Histone Deacetylase, HDAC）抑制剂可通过增强Treg的乙酰化和FoxP3稳定性，恢复PBC小鼠模型的免疫耐受。粪便中丁酸盐（butyrate）水平降低与PBC患者髓源性抑制细胞（Myeloid-Derived Suppressor Cells, MDSCs）抑制功能受损相关，而补充丁酸盐可通过抑制HDAC3，增强过氧化物酶体增殖物激活受体δ（Peroxisome Proliferator-Activated Receptor δ, PPARδ）的启动子组蛋白H3第27位赖氨酸（H3K27ac）乙酰化，从而促进MDSCs的免疫抑制活性。
女性易感性可能与X染色体单倍体不足有关。最近的研究在东亚洲PBC患者群体中发现了一个与PBC相关的新型全基因组显著位点，位于X染色体上，包含OTU去泛素化酶5（OTU Deubiquitinase 5, OTUD5）基因，其超级增强子（superenhancer）可能调控FoxP3，提示X连锁遗传变异参与了PBC的免疫耐受破坏。
二、胆管上皮细胞损伤的后果
在稳态条件下，BECs通过囊性纤维化跨膜电导调节因子（Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator, CFTR）和阴离子交换蛋白2（Anion Exchanger 2, AE2）分泌碳酸氢盐，形成“碳酸氢盐保护伞”。在PBC肝脏中，CFTR和AE2表达降低，保护伞受损，BEC更易发生凋亡。熊去氧胆酸（Ursodeoxycholic Acid, UDCA）作为主流治疗药物，可通过刺激胆管流和减轻BEC凋亡来促进胆汁酸依赖性、富含碳酸氢盐的胆汁分泌。然而，miR-506的上调会靶向抑制AE2信使RNA，损害胆道分泌功能。
胆汁酸合成的限速酶胆固醇7α-羟化酶（Cholesterol 7α-hydroxylase, CYP7A1）的活性在PBC早期增加，但随着疾病进展下降至正常的10-20%。晚期PBC还以有机阴离子转运多肽2（Organic Anion-Transporting Polypeptide 2）表达降低，以及胆盐输出泵（Bile Salt Export Pump, BSEP）等胆道转运蛋白信使RNA表达增加为特征，这可能是为了尽量减少胆汁酸蓄积。法尼醇X受体（Farnesoid X Receptor, FXR）是胆汁酸反馈回路中的关键调节传感器。FXR激活可抑制CYP7A1转录，并上调BSEP和多药耐药蛋白3（Multidrug Resistance Protein 3, MDR3）促进胆盐分泌。肝内自然杀伤T细胞也表达FXR，其缺失会导致促炎细胞因子和致癌基因表达，引发T细胞介导的肝炎。
三、免疫调节与增强耐受
除UDCA外，FXR和/或过氧化物酶体增殖物激活受体（Peroxisome Proliferator-Activated Receptor, PPAR）激动剂等二线药物也能降低肝酶水平，延长无肝移植生存期，并改善部分患者的生活质量。然而，约30-40%的PBC患者对胆汁酸疗法反应不足，反映出现有治疗主要针对“后果而非原因”。
增强调节性T细胞功能是解决PBC核心耐受缺陷的潜在策略。调节性T细胞对低剂量白介素-2（Interleukin-2, IL-2）敏感。低剂量IL-2疗法已在其他自身免疫性疾病中进行了测试，可特异性扩增调节性T细胞。然而，由于其半衰期短，需要重复给药，且停药后可能引起效应细胞亚群扩增。针对IL-2的突变体（“mutein”）可特异性结合CD25，选择性扩增调节性T细胞，但早期临床试验未能观察到临床获益。
另一种策略是生成稳定的诱导性调节性T细胞。细胞周期蛋白依赖性激酶8/19（Cyclin-Dependent Kinase 8/19, CDK8/19）抑制剂能够将抗原特异性常规T细胞转化为诱导性调节性T细胞，并在自身免疫小鼠模型中改善疾病。同样，阻断CD28信号传导也可促进生成具有高度抑制能力的抗原特异性诱导性调节性T细胞。最近的研究还鉴定出PDC-E2的一个新表位，并成功构建了可有效抑制PDC-E2反应性常规T细胞的抗原特异性调节性T细胞。
四、修饰肽配体
修饰肽配体通过对信号肽进行氨基酸替换，实现对免疫受体功能的高选择性调节。在PBC中，针对PDC-E2特异性细胞毒性T淋巴细胞（Cytotoxic T Lymphocytes, CTLs）T细胞受体（T-cell Receptor, TCR）接触残基的丙氨酸替换型修饰肽配体，在体外研究中可作为拮抗剂，减少IFN-γ产生并抑制特异性细胞毒性，而不引起过度激活或细胞因子风暴。此策略类似于多发性硬化症中使用的醋酸格拉替雷（glatiramer acetate）。
五、无细胞、基于纳米颗粒的耐受性诱导方法
纳米颗粒可选择性靶向肝脏窦状内皮细胞（Hepatic Sinusoidal Endothelial Cells, HSECs），后者具有交叉呈递抗原并诱导对CD4+ 和CD8+ T细胞耐受的能力。在一项2025年的临床前研究中，封装雷帕霉素（rapamycin）的可生物降解纳米颗粒在PBC小鼠模型中抑制了自身反应性肝浸润CD8+ T细胞反应和促炎细胞因子产生，并改善了肝脏组织学。在临床上，CNP-104是一种封装PDC-E2肽的可生物降解聚乳酸-羟基乙酸共聚物纳米颗粒。一项2a期临床试验的早期结果显示其安全性良好，与安慰剂相比，活性治疗组肝脏硬度值降低，促炎性Th17细胞减少，Treg扩增，支持耐受性的诱导。从多发性硬化症和1型糖尿病模型中获得的经验表明，基于纳米颗粒的抗原递送系统可诱导抗原特异性T细胞无能和Treg扩增，这为PBC的类似策略提供了借鉴。
六、自身反应性T细胞隔离
诱饵分子，特别是装载自身抗原肽的可溶性主要组织相容性复合体（Major Histocompatibility Complex, MHC）四聚体，可通过模拟抗原呈递但不提供完全共刺激信号，来隔离或调节自身反应性T细胞，从而导致其无能、删除或耐受诱导。在PBC中，诱饵分子理论上可以结合PDC-E2特异性T细胞受体，阻止它们与BEC上内源性MHC的结合。在PBC和其他自身免疫病（如1型糖尿病）中的研究已使用MHC四聚体来检测和追踪自身反应性T细胞，证明了其作为诊断工具和潜在治疗手段的可行性。在小鼠模型中，重复暴露于可溶性抗原可导致抗原特异性记忆CD4+ T细胞通过凋亡被永久清除，提示了该方法的持久性潜力。
七、致耐受性树突状细胞
树突状细胞在未成熟/稳态下具有致耐受性。通过使用地塞米松、维生素D3或针对共刺激分子CD40、CD80、CD86的反义寡核苷酸来防止树突状细胞成熟，是诱导耐受的一种策略。在类风湿关节炎等疾病中，已开展了使用负载自身抗原的致耐受性树突状细胞的早期临床试验，显示出良好的耐受性。类似的方法，例如使用负载PDC-E2自身抗原的致耐受性树突状细胞，或使用模拟凋亡细胞表面、负载自身抗原的脂质体，都可能适用于PBC的治疗。
八、基因沉默与编辑
基因治疗，特别是RNA干扰，有望通过沉默致病基因来治疗自身免疫病。在PBC中，靶向miR-506的小干扰RNA具有治疗潜力。CRISPR/Cas9基因编辑技术也可用于调控免疫细胞功能。例如，敲除酪氨酸蛋白磷酸酶非受体2型可增强CAR-T细胞的抗肿瘤细胞毒性，但也会导致FoxP3+ 调节性T细胞转化为致病性IL-17分泌细胞，表明其在调节Treg稳定性中的复杂作用。最近的CRISPR筛选发现了RBPJ-NCOR阻遏复合物是FoxP3表达的新型负调控因子，敲除RBPJ可增强诱导性调节性T细胞的分化和功能稳定性。这些发现为改善自身免疫病的过继性细胞疗法提供了新途径。
九、T细胞自杀
抗原特异性T细胞自杀是指选择性诱导识别特定抗原的T细胞发生凋亡或删除。在PBC小鼠模型中，肝内CD4+ T细胞的激活诱导细胞死亡程度降低，与抗凋亡蛋白FLIP(L)表达升高相关。在另一项研究中，可设计表达抗PD-1单链可变片段的CAR-T细胞来靶向耗竭表达PD-1的组织驻留记忆CD8+ T细胞。在病毒感染模型中，使用蛋白激酶C抑制剂可使CD8+ T细胞对激活诱导细胞死亡敏感。这些策略为选择性清除PBC中的自身反应性T细胞提供了思路。在其他自身免疫病中，配备“自杀开关”的CAR-T疗法已成功用于耗竭致病性B细胞，这一概念也可扩展用于PBC。
十、实现原发性胆汁性胆管炎治愈所面临的挑战
实现PBC治愈面临多重挑战。抗原特异性疗法存在表位扩散、超敏反应和疾病恶化的风险。调节性T细胞疗法面临细胞不稳定的问题。纳米颗粒可能引发免疫原性。CRISPR基因编辑存在脱靶效应。疾病异质性（如抗线粒体抗体阴性PBC）使得针对PDC-E2的策略可能不适用于所有患者。此外，CAR-T疗法的高成本和针对罕见病临床试验设计的伦理问题也是障碍。
尽管挑战重重，但整合多种策略（如调节性T细胞增强、纳米颗粒平台、小干扰RNA基因沉默、CRISPR编辑、抗原特异性T细胞自杀等）的个性化治疗方案，显示出推动PBC迈向持久缓解乃至治愈的潜力，有望改变疾病管理格局，使患者免于肝移植。
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