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环境与健康联合国际研究实验室，教育部，广东省环境污染与健康风险评估工程技术研究中心，中山大学公共卫生学院职业与环境健康系，广州510080，中国
摘要
全氟烷基物质（PFAS）及其替代品被认为是环境中的肝毒素，但它们与金属共同对人类肝脏健康的影响仍需进一步研究。本研究测量了中国广州1,263名成年人血清中13种PFAS（包括传统和新兴替代品如Cl-PFESAs）的浓度以及血浆中25种金属的浓度，并评估了这些物质与五种肝功能生物标志物（ALT、AST、ALP、GGT和DBIL）的单独和联合关联。广义加性模型（GAMs）显示，大多数单一污染物与肝功能生物标志物呈正相关，包括丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）和直接胆红素（DBIL）。高级贝叶斯核机器回归（A-BKMR）分析进一步证明了PFAS混合物、替代品和金属与这些生物标志物之间存在显著的正相关。特别是PFOS和PFHpS在PFAS中，以及铅（Pb）、镉（Cd）、铊（Tl）、锌（Zn）和铁（Fe）在金属中，被确定为观察到的混合物效应的主要贡献者。这些发现提供了额外的流行病学证据，表明PFAS（包括新兴替代品）和金属的共暴露对肝脏健康有不利影响，强调了评估复杂环境混合物的重要性。需要进一步基于人群的研究，包括测量血浆以外基质中的金属，以验证这些关联并阐明潜在的生物学途径。
引言
肝脏是一个重要的代谢和解毒器官，容易受到多种急性和慢性疾病的侵袭（Asrani等人，2019年）。肝脏疾病每年导致超过200万人死亡，是导致残疾调整生命年（DALYs）的第15大原因（Devarbhavi等人，2023年；Sepanlou，2020年）。它们还带来了巨大的经济负担，仅2016年慢性肝病的医疗费用就超过了320亿美元（Ma等人，2021年）。关键的是，积累在肝脏中的环境污染物显著影响疾病的发生和发展（Beier & Arteel，2021年；Beier等人，2025年）。
全氟烷基物质（PFAS）是一类合成氟化烃，由于其热稳定性和化学稳定性、疏水性和疏油性，在工业和消费品中得到广泛应用（Haug等人，2010年）。经过数十年的使用，它们现在广泛分布在各种环境介质中（Haug等人，2010年），并通过多种途径进入人体（Lindstrom等人，2011年）。研究表明，全氟辛烷磺酸盐（PFOS）和全氟辛酸（PFOA）等代表性化合物在动物实验中可引起多器官毒性，包括生殖、发育、肝脏和免疫毒性效应（Haug等人，2010年；Knutsen等人，2018年）。尽管根据《斯德哥尔摩公约》被列为持久性有机污染物（Wang等人，2009年），导致生产和使用受到限制，但由于技术和成本限制，某些传统PFAS如PFOS仍在许多发展中国家继续生产使用（Guo等人，2015年）。替代PFAS，如氯化聚氟醚磺酸盐（Cl-PFESA，F-53B），在中国已经生产和使用了数十年，其中6:2 Cl-PFESA是主要成分（Wang等人，2013年）。值得注意的是，6:2 Cl-PFESA的生物累积潜力大于传统PFAS，半衰期长达15.3年，而传统化合物为3-5年（Li等人，2018年；Olsen等人，2007年；Shi等人，2016年）。
毒代动力学和动物研究表明，肝脏是传统PFAS的主要靶器官（Cheng等人，2016年；Costello等人，2022年）。近年来，多项流行病学研究调查了传统PFAS暴露与成人肝功能生物标志物之间的关联（Borghese等人，2025年；Borghese等人，2022年；Costa等人，2009年；Darrow等人，2016年；Jain & Ducatman，2019年；Lin等人，2010年；Liu等人，2022年；Nian等人，2019年；Pan等人，2022年；Rantakokko等人，2015年；Sakr等人，2007年；Salihovic等人，2018年；Yao等人，2020年）。尽管研究结果存在一些异质性，但越来越多的证据，包括最近的荟萃分析（Costello等人，2022年），支持传统PFAS暴露与肝脏损伤标志物之间的正相关。
由于PFAS替代品与传统PFAS具有相似的化学结构，它们表现出相似的物理化学性质（Weatherly等人，2021年）。此外，实验研究表明这些替代品也具有肝毒性潜力（Bagley等人，2017年；Das等人，2017年；Klaunig等人，2015年；Mahapatra等人，2017年），但关于PFAS替代品与肝功能关联的流行病学研究仍然有限。
金属是一类在自然界中广泛分布并在工业过程、农业和日常消费品中广泛使用的元素（Mamtani等人，2011年）。人类通过饮食摄入和吸入空气等多种途径接触金属（Pan等人，2018年；Winiarska-Mieczan等人，2023年）。一方面，钴、铜和锌等金属对于合成抗氧化酶和维持体内平衡是必需的（Mohammad等人，2012年；Ramakrishnan等人，2017年）；另一方面，铅、汞和镉等有毒重金属即使在低浓度下也会通过生物累积导致不良健康影响，进而损害器官并可能诱发癌症（Chen等人，2016年；Liu等人，2014年）。特别是铊被认为是毒性最强的重金属之一，主要来自煤炭燃烧、金属冶炼和水泥生产，人类主要通过摄入受污染的蔬菜和饮用水以及吸入排放源附近的空气颗粒物而暴露（Chang & Chiang，2024年）。根据2014年国家土壤污染调查公报，中国16.1%的耕地受到重金属污染（Fei等人，2023年）。
金属进入人体后，肝脏是主要的积累器官（Teschke，2022年）。动物研究表明，铅和镉等重金属的暴露可导致肝细胞病理变化，包括线粒体损伤、充血和核固缩（Zhong等人，2021年），以及血清肝酶ALT、ALP和AST的显著升高（Mi等人，2022年）。
在自然环境中，多种污染物同时存在于大气、土壤和水中，生物体不可避免地通过多种途径同时暴露于各种外源性物质。例如，PFAS和金属常见于土壤、地表水、沉积物和室内灰尘中（Zhao等人，2017年）。这些污染物可以在各种人体生物样本中检测到，包括血液、胎盘和尿液（Li等人，2021年）。在广东沿海地区，日常生活中频繁食用海鲜可能是PFAS和金属共暴露的重要途径（Haug等人，2010年；Lu等人，2021年）。这两种物质都是内分泌干扰化学物质（EDCs）（J. M. Y. Hu等人，2021年）。使用动物模型进行的体内研究表明，PFAS（包括其替代品）和金属在动物体内具有共同的毒性途径，例如通过氧化应激引起肝脏损伤（Renu等人，2021年；Sadighara等人，2023年）和由NF-E2相关因子2（Nrf2）介导的酶活性升高（Taguchi & Kensler，2019年；Wang等人，2022年）。
化学混合物的毒性效应可能不同于单个化合物的效应（Kortenkamp，2007年）。在暴露于化学混合物的情况下，联合效应可能因剂量变化而有所不同，可能表现为剂量叠加、协同作用或拮抗作用。此外，这种共暴露的健康影响也可能因混合物的化学组成和暴露模式而异（Carpenter等人，2002年）。
目前，只有少数研究调查了PFAS和金属共暴露与肝功能之间的关联。一项研究考察了PFAS和金属的产前共暴露与儿童肝功能的关系（Midya等人，2022年），报告称混合污染物暴露与肝脏损伤之间存在正相关。两项最近的研究调查了PFAS-金属混合物与成人肝脏结果的关系（Balogun & Obeng-Gyasi，2024年；Chen & Qian，2026年）。基于现有证据，进一步研究更广泛的PFAS及其替代品与多种金属的联合效应将有助于深入理解相关问题和潜在机制。
总之，虽然已经报道了PFAS或金属与肝功能之间的单独关联，但很少有研究调查它们的联合效应。因此，尚不清楚PFAS和金属的共暴露是对肝功能产生叠加效应还是协同效应。本研究旨在（1）调查PFAS（及其替代品）和金属与肝功能生物标志物的单独关联；（2）评估它们混合暴露对肝功能的联合效应。本研究提供了关于PFAS（和/或其替代品）和金属暴露对成人肝功能影响的额外流行病学证据，并有助于理解与复杂化学混合物相关的健康风险。
参与者
我们在2018年11月至2019年8月期间，使用既定的基于人群的招募策略从中国广州的社区招募了参与者（Mi等人，2022年）。该策略依赖于社区健康服务中心来招募参与者。从广州的11个区中随机选择了番禺、越秀和从化三个区，以代表不同的地理位置和城市化水平。具体来说，从化位于北部山区。
表1展示了1,263名研究参与者的总体人口统计特征和临床肝功能参数。参与者的年龄范围为18至88岁（平均年龄：55.2岁）。超过50%的参与者为女性，至少受过高中教育，家庭年收入超过10万元，每周进行5-7次体育活动，并且报告没有饮酒或吸烟习惯。
污染物分布
表S2展示了PFAS的浓度。
主要发现和创新
本研究提供了关于全氟烷基物质（PFAS）及其替代品和金属共暴露对成人潜在肝毒性的初步证据。在单一污染物模型中，大多数PFAS及其替代品与肝功能生物标志物（ALT、AST、GGT和DBIL）呈正相关，而与金属的关联因类型和生物标志物而异，表现出正面和负面模式。此外，使用高级贝叶斯核机器回归分析进一步证明了PFAS混合物、替代品和金属与这些生物标志物之间的显著正相关。
结论
本研究评估了13种PFAS（包括传统和新兴替代品）和25种金属与五种肝功能生物标志物（ALP、ALT、AST、GGT和DBIL）在成人中的单独和混合暴露关联，得出以下关键发现：
（1）在单一污染物分析中，大多数PFAS及其替代品与肝功能生物标志物呈正相关，而与金属的关联因金属类型和生物标志物而异，既有正面也有负面关联。
作者贡献声明
婉婷何：撰写——审稿与编辑、验证、资源管理、调查、数据管理。
云婷张：撰写——审稿与编辑、验证、资源管理、调查、数据管理。
光辉董：撰写——审稿与编辑、监督、资源管理、项目管理、方法学、资金获取、概念化。
穆罕默德·阿姆贾德：撰写——审稿与编辑、验证、资源管理、调查、数据管理。
胜奎谭：撰写——审稿与编辑、监督、资源管理、未引用参考文献。
利益声明
作者声明没有已知的竞争性财务利益或个人关系可能影响本文所述的工作。
利益声明
☒ 作者声明以下财务利益/个人关系可能被视为潜在的竞争性利益：
云婷张报告获得了中国国家自然科学基金会的财务支持。
光辉董报告获得了中国国家重点研发计划的财务支持。
光辉董报告获得了中国国家自然科学基金会的财务支持。
