肝癌是全球第六大常见肿瘤，也是癌症相关死亡的第三大原因。肝细胞癌（HCC）占肝癌病例的80%以上，5年生存率仅为18%，对人类健康构成严重威胁[1]。多受体酪氨酸激酶抑制剂乐伐替尼是美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗晚期HCC的一线药物[2]。尽管乐伐替尼在HCC治疗方面取得了显著进展，但其一系列不良反应不容忽视[3, 4]。降低乐伐替尼的剂量可以减轻不良反应，但也会显著削弱治疗效果。因此，如何在确保疗效的同时减少毒性是当前HCC治疗研究面临的关键挑战。
硒是一种必需的微量元素，已知其在癌症预防和治疗中具有潜在作用。研究表明，硒补充剂可以降低乙型肝炎病毒携带者的肝细胞癌风险，并在结直肠腺瘤切除后的二级预防中减少癌前病变的复发[5, 6]。更重要的是，硒与化疗联合使用在癌症治疗中显示出潜力。在晚期透明细胞肾癌中，它提高了阿昔替尼的疗效，达到了55%的响应率[7]。在结肠癌小鼠模型中，硒与伊立替康联合使用增强了细胞毒性，诱导了细胞凋亡并抑制了肿瘤生长[8]。然而，硒与乐伐替尼联合使用的抗HCC效果及其协同机制仍有待阐明。
肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）是HCC中最丰富的免疫细胞。M2表型的极化促进了免疫逃逸，从而推动了肿瘤进展[9]。相反，消除M2-TAMs或阻断M2-TAM的形成机制可以改善免疫微环境并抑制癌症进展[10, 11]。因此，减少M2-TAMs的积累可能是HCC的一种可行治疗策略。值得注意的是，减少M2-TAMs的浸润是硒抗肿瘤效应的关键机制。研究表明，富硒多糖在小鼠H22腹水肝癌和S180肉瘤模型中表现出增强的抑制效果，同时减少了CD163+ M2巨噬细胞的浸润[12]。此外，硒转运蛋白P1缺陷的小鼠表现出结肠炎相关的致癌作用增加，并且肿瘤微环境中Arg1+ M2-TAMs的招募显著增强。
最近的证据强调了在M2-TAMs中诱导铁死亡对癌症治疗的巨大潜力。研究表明，M2巨噬细胞对铁死亡高度敏感，而M1巨噬细胞则具有抗性。陈等人在小鼠乳腺癌模型中证明，铁死亡诱导剂可以有效触发M2-TAM的铁死亡，从而抑制肿瘤生长[13]。更重要的是，硒对肿瘤组织中的关键铁死亡调节因子Nrf2具有抑制作用。在结直肠癌小鼠模型中，硒与伊立替康联合使用通过Nrf2-抗氧化途径抑制了肿瘤生长[8]。在乳腺癌模型中，硒化合物缓解了抑郁样行为和认知障碍，减少了前额叶皮层和海马区的Nrf2表达[14]。这些结果表明，硒可能通过抑制Nrf2途径促进铁死亡。然而，硒与乐伐替尼联合使用是否可以通过抑制M2-TAMs中的Nrf2-铁死亡轴来抑制HCC仍需进一步研究。
在本研究中，我们在皮下Hepa1-6 HCC模型中评估了硒与低剂量乐伐替尼的联合效果。我们发现，剂量降低减轻了乐伐替尼相关的毒性，而与硒联合使用时抗癌活性增强。Nrf2和M2-TAMs中的下游铁死亡途径被认为是联合干预的免疫调节效应的贡献因素。这些数据为硒与低剂量乐伐替尼联合用于HCC治疗的潜在应用提供了证据。
