**摘要**
**背景**
VEXAS综合征是一种新近被发现的、获得性的单基因成人发病的血液系统炎症综合征，其特征是UBA1基因内的体细胞突变。VEXAS这一缩写代表空泡（vacuoles）、E1酶（E1 enzyme）、X连锁遗传（X-linked inheritance）、自身炎症倾向（autoinflammatory tendencies）和体细胞突变（somatic mutations）。该病表现为一种严重的进行性疾病，具有跨越血液学和风湿病学领域的多种特征。本文详细描述了11例VEXAS综合征患者的病例。
**材料与方法**
对过去5年（2020–2025年）内被诊断为VEXAS综合征的患者进行了全面的回顾性分析，记录了临床表现、组织病理学发现、遗传特征和预后数据，以便进行系统性的特征描述。
**结果**
共确定了11例VEXAS综合征病例。所有患者均为男性，年龄范围在42至77岁之间。主要临床表现包括发热史（11例）、关节炎/关节痛（10例）、炎症性皮肤病变（7例）、血管炎（6例）、眼部炎症性疾病（6例）、复发性多软骨炎（6例）、无诱因的静脉血栓形成（5例）和耳软骨炎（4例）。所有患者均存在持续性无法解释的细胞减少，表现为贫血（10例，其中8例为大细胞性贫血）、血小板减少（4例）和中性粒细胞减少（2例）。9例患者接受了骨髓检查，其中5例显示出形态学异常。此外，所有9例患者的造血前体细胞中均存在细胞质空泡。UBA1体细胞突变包括p.Met41Thr (c.122 T>C, 外显子3)（55%）、p.Met41Val (c.121 A>G, 外显子3)（27%）、p.Met41Leu (c.121 A>C, 外显子3)（9%）以及外显子3受体剪接位点的变异（c.118 G>C）（9%）。p.Met41Val突变与较差的总体生存率（OS）相关。
**结论**
本研究详细描述了VEXAS综合征的临床、形态学和实验室特征，并首次提供了来自印度的全面患者队列。鉴于该病的复杂性和异质性，提高血液学家、风湿病学家和皮肤科医生对该病的认识对于准确诊断和治疗至关重要。
**引言**
VEXAS综合征（vacuoles、E1酶、X连锁遗传、自身炎症倾向和体细胞突变）是一种新近被发现的、获得性的单基因成人发病的血液系统炎症综合征，其特征是UBA1基因内的体细胞突变。该病表现为一种严重的进行性疾病，具有跨越血液学和风湿病学领域的多种特征。本文详细描述了11例VEXAS综合征患者的病例。
**材料与方法**
对过去5年（2020–2025年）内被诊断为VEXAS综合征的患者进行了全面的回顾性分析，记录了临床表现、组织病理学发现、遗传特征和预后数据，以便进行系统性的特征描述。
**结果**
共确定了11例VEXAS综合征病例。所有患者均为男性，年龄范围在42至77岁之间。主要临床表现包括发热史（11例）、关节炎/关节痛（10例）、炎症性皮肤病变（7例）、血管炎（6例）、眼部炎症性疾病（6例）、复发性多软骨炎（6例）、无诱因的静脉血栓形成（5例）和耳软骨炎（4例）。所有患者均存在持续性无法解释的细胞减少，表现为贫血（10例，其中8例为大细胞性贫血）、血小板减少（4例）和中性粒细胞减少（2例）。9例患者接受了骨髓检查，其中5例显示出形态学异常。此外，所有9例患者的造血前体细胞中均存在细胞质空泡。UBA1体细胞突变包括p.Met41Thr (c.122 T>C, 外显子3)（55%）、p.Met41Val (c.121 A>G, 外显子3)（27%）、p.Met41Leu (c.121 A>C, 外显子3)（9%）以及外显子3受体剪接位点的变异（c.118 G>C）（9%）。p.Met41Val突变与较差的总体生存率相关。
**临床特征**
所有患者均为男性，年龄范围在42至77岁之间。主要临床表现包括发热史（11例）、关节炎/关节痛（10例）、炎症性皮肤病变（7例）、血管炎（6例）、眼部炎症性疾病（6例）、复发性多软骨炎（6例）、无诱因的静脉血栓形成（5例）和耳软骨炎（4例）。所有患者均存在持续性无法解释的细胞减少，表现为贫血（10例，其中8例为大细胞性贫血）、血小板减少（4例）和中性粒细胞减少（2例）。9例患者接受了骨髓检查，其中5例显示出形态学异常。此外，所有9例患者的造血前体细胞中均存在细胞质空泡。UBA1体细胞突变包括p.Met41Thr (c.122 T>C, 外显子3)（55%）、p.Met41Val (c.121 A>G, 外显子3)（27%）、p.Met41Leu (c.121 A>C, 外显子3)（9%）以及外显子3受体剪接位点的变异（c.118 G>C）（9%）。p.Met41Val突变与较差的总体生存率相关。
**血液学发现和实验室数据**
整个队列中存在持续性无法解释的细胞减少，表现为贫血（10例，其中8例为大细胞性贫血）、血小板减少（4例）和中性粒细胞减少（2例）。9例患者接受了骨髓检查，其中5例显示出形态学异常。所有9例患者的造血前体细胞中均存在细胞质空泡。UBA1体细胞突变包括p.Met41Thr (c.122 T>C, 外显子3)（55%）、p.Met41Val (c.121 A>G, 外显子3)（27%）、p.Met41Leu (c.121 A>C, 外显子3)（9%）以及外显子3受体剪接位点的变异（c.118 G>C）（9%）。p.Met41Val突变与较差的总体生存率相关。
**结论**
本研究详细描述了VEXAS综合征的临床、形态学和实验室特征，并首次提供了来自印度的全面患者队列。鉴于该病的复杂性和异质性，提高血液学家、风湿病学家和皮肤科医生对该病的认识对于准确诊断和治疗至关重要。两例病例同时存在意义未明的单克隆丙种球蛋白病（MGUS），其特征是骨髓中存在kappa限制性单克隆浆细胞（见图2）。该图像的替代文本可能是使用人工智能生成的。
**骨髓穿刺涂片（May-Grünwald染色，100倍）显示髓系前体细胞（黑色箭头）和红细胞（绿色箭头）中的空泡化现象。** **骨髓活检（H&E染色，40倍）显示巨核细胞发育不良，包括多段核、高染色性和核叶分离的形式。** **鼻中隔活检显示急性鼻窦炎，并伴有大量的急性炎症碎屑。** **皮肤活检（H&E染色，20倍）显示与组织细胞样Sweet综合征一致的皮肤炎症浸润，包括中性粒细胞、未成熟髓系细胞和中性粒细胞核溶解碎片。** **皮肤活检中的炎症浸润显示髓过氧化物酶（MPO，20倍）表达增加，成熟和未成熟粒细胞中均有表现；同时，组织细胞也表现出CD163的高表达（20倍）（见图3）。**
在三名患者中通过下一代测序（NGS）检测了与髓系肿瘤相关的其他体细胞突变，但结果均为阴性。一名患者具有原发性免疫缺陷和淋巴系统恶性肿瘤的遗传易感性，其ABCG8 c.1083G>A（p.Trp361）、RAG2 c.104G>T（p.Gly35Val）和UBA1 c.121A>G（p.Met41Val）基因呈杂合状态，这些基因均被归类为致病性突变；另外还发现RBM8A c.-21G>A（前导序列区）可能具有致病性。周期性发热综合征相关基因的检测未发现致病性或可能致病性突变。五名患者接受了常规核型分析，结果均显示核型正常。实验室数据（包括遗传和血液学发现）总结在表1中。
**UBA1突变与患者生存率的关系：** **Sanger测序电泳图显示不同的UBA1突变类型：** (Ai) c.122T>C（p.Met41Thr）突变位于外显子3；(Aii) c.121A>G（p.Met41Val）突变位于外显子3；(Aiii) c.118G>C突变位于内含子2与外显子3的 splice 位点。** **根据具体UBA1基因型分层后的总体生存率（OS）见表。**
**皮肤病理学发现：** **四名患者的皮肤活检均显示真皮中的中性粒细胞皮肤病。其中一名患者还出现了中性粒细胞浸润性皮病。典型的组织学表现包括乳头状真皮水肿以及以中性粒细胞为主的深层真皮浸润，伴有中性粒细胞核溶解碎片。** **这种浸润主要分布于真皮表层至中层，并向深层真皮的血管周围和附属结构周围扩展。** **在这些患者中有两名检测到混合未成熟髓系细胞，这些细胞对髓过氧化物酶（MPO）、CD163和CD33呈阳性，这与中性粒细胞皮肤病的组织细胞样变异型一致。** **有趣的是，两种组织细胞样变异型分别与p.Met41Val（c.121A>G）和p.Met41Leu（c.121A>C）突变相关，而其余两例病例则携带p.Met41Thr（c.122T>C）突变。** **其中一名患者的活检还显示血管周围的中性粒细胞、内皮细胞肿胀以及红细胞外渗，提示可能存在轻度白细胞碎裂性血管炎。**
**生存分析：** **VEXAS病例的随访时间从12个月到120个月不等，中位生存期为35.6个月，有5例患者死于该疾病。** **Kaplan-Meier分析显示，携带p.Met41Val突变患者的生存率显著较低（中位生存期38.6个月，95%置信区间5.9–71.4个月）；而非p.Met41Val突变患者的生存期为108个月（95%置信区间76.8–139.1个月，p=0.006）（见图3）。**
**讨论：** **基于基因型的研究方法确定了UBA1体细胞突变为VEXAS综合征的病因，从而重新定义了这种晚发性自身炎症性疾病的一类亚型。** **X连锁遗传模式解释了男性患者占多数的事实，而自2020年以来病例报告的增加反映了人们对这种疾病的更多关注。** **从临床角度来看，VEXAS表现出明显的异质性，包括全身炎症、伴有空泡化和骨髓细胞发育不良的细胞减少、血管炎、血栓栓塞以及多器官受累。** **大规模的病例系列研究（如法国的116例患者和意大利的7例患者）强调了该疾病的广泛谱系及其诊断困难。** **表2总结了至今发表的病例系列研究的关键发现。**
**我们的研究包括11名VEXAS综合征患者，均为男性（100%）。** **诊断时的中位年龄为61岁，与文献中的大多数研究结果一致。** **然而，对于出现典型VEXAS症状的年轻患者，也应检测UBA1突变，因为Hernandez等人曾报道过一名23岁男性患者的病例。** **VEXAS在男性中更常见，因为该疾病由X连锁UBA1基因的体细胞突变引起，而男性只有一个X染色体，因此更容易受到X连锁遗传病的影响。** **尽管如此，VEXAS也可能发生在女性身上，尤其是在导致一条X染色体缺失的情况下，如特纳综合征、获得性X单体或嵌合体情况。** **最新研究表明，尽管女性患者中的VEXAS发病率较低（约为每26,000名50岁以上女性中的1例），但它确实是一个公认的疾病实体。** **我们的队列中的临床特征（见表1）与Georgin-Lavialle和Beck等人的观察结果一致，包括高发的发热（100%）、关节炎（89%）、皮肤受累（56%）、眼部炎症（56%）和软骨炎（56%）。** **从风湿病医生的角度来看，VEXAS综合征可以模仿或与已知的风湿性疾病共存。** **我们记录了三例VEXAS与系统性红斑狼疮（SLE）、类风湿关节炎（RA）和贝赫切特病（Behcet disease）同时发生的病例。** **VEXAS与SLE同时发生的最早报道由Sharma等人首次描述，也在我们的研究系列中包括。**
**VEXAS是一种进行性加重的疾病，表现出风湿病、血液学和皮肤病的重叠症状。** **所有患者均表现出持续且原因不明的细胞减少，包括贫血、血小板减少和中性粒细胞减少，这与Beck等人的研究结果一致。** **骨髓常受累，通常表现为细胞增生，并伴有一个或多个谱系的发育不良。** **红系和巨核系细胞的发育不良较为常见，髓系与红系前体的细胞质空泡化现象普遍存在（见图2）。** **我们的研究中78%（7/9例）病例显示骨髓细胞增生，其中两例观察到髓系与红系细胞比例升高。** **所有患者的髓系和红系前体细胞均出现细胞质空泡化，并伴有形态学上的发育不良。** **我们的发育不良发生率（红系发育不良56%、巨核系发育不良44%、粒系发育不良22%，80%的病例涉及多个谱系）与已发表的VEXAS病例报告的结果一致（通常为30–50%），尽管我们在红系和巨核系的受累程度上略高。** **值得注意的是，典型的骨髓增生异常综合征（MDS）相关染色体异常（如5q缺失、7号染色体单体、8号染色体三体以及20q缺失）以及DNMT3A、TET2和ASXL1基因突变在我们的队列中未发现。** **这一现象与其他VEXAS病例系列的研究结果一致，进一步表明VEXAS相关的MDS与典型的MDS亚型不同，主要受UBA1突变驱动而非常规的染色体变化和基因突变。** **这种突变谱型显得较为简单，UBA1突变是主要驱动因素，其他次要突变较为罕见，这支持了VEXAS是一种遗传上独特的MDS亚型的观点。** **根据世界卫生组织（WHO）第五版血液淋巴系统肿瘤分类标准，VEXAS综合征被归类为克隆性造血疾病，同时指出随着更多数据的积累，未来可能会被认定为独立的疾病实体。** **因此，我们将五例具有显著形态学发育不良的病例归类为VEXAS综合征相关的形态学定义的骨髓增生异常肿瘤（低原始细胞计数）。** **其中两例患者还表现出嗜血细胞现象，但未符合嗜血细胞性淋巴组织细胞增多症（HLH）的诊断标准。** **需要注意的是，VEXAS可能会诱发HLH，正如Grey和Kao等人所报道的。** **UBA1基因突变与骨髓增生异常综合征（MDS）和浆细胞异常（包括多发性骨髓瘤（MM）的风险增加相关（25–55%）。** **在我们的队列中，两名患者被诊断为意义未明的单克隆丙种球蛋白病（MGUS）。** **然而，尚不清楚UBA1突变是否在VEXAS综合征背景下促成了这些血液系统恶性肿瘤的发展。**
**皮肤受累在VEXAS综合征中非常普遍，超过80%的患者会出现皮肤表现，且通常在疾病早期就会出现。** **这些皮肤表现通常表现为红斑性硬化斑块或结节。** **最常见的皮肤病理学改变包括中性粒细胞皮炎、白细胞碎裂性血管炎、白细胞核溶解，有时还会出现中性粒细胞浸润性皮病和慢性鼻中隔皮病的特征。** **组织细胞样Sweet综合征的特点是组织细胞（未成熟髓系细胞）的浸润，而不是典型的中性粒细胞。** **Tan等人的研究表明，这种类型与p.Met41Leu突变相关。** **在我们的研究中发现了两例组织细胞样Sweet综合征病例，一例携带p.Met41Val突变，另一例携带p.Met41Leu突变。** **其中一例病例还观察到白细胞碎裂性血管炎。**
**UBA1基因编码E1酶，该酶在细胞质泛素化途径中起关键作用。** **发生在甲硫氨酸-41位点的获得性体细胞突变（p.Met41）与VEXAS综合征密切相关，并在文献中有详细记载。** **Beck等人的初步研究确定了三种UBA1突变类型：p.Met41Thr（25例中的15例，60%）、p.Met41Val（25例中的5例，20%）和p.Met41Leu（25例中的5例，20%）。** **Georgin-Lavialle和Koster等人的研究也报告了类似的分布。** **我们的研究中也发现了这三种常见的UBA1基因突变类型。** **此外，我们还发现了一种新的突变位于内含子2与外显子3的splice位点（c.118-1G>C），这种突变影响正常的UBE1b亚型翻译过程。** **这种突变会导致产生缺乏p.Met41区域的异常UBE1b信使RNA，而这些区域对于UBE1b亚型的翻译至关重要。** **Poulter等人的研究中的一名67岁男性患者以及Beck等人的研究中的19%病例中也发现了类似的突变。** **我们的研究显示了基因型与生存率之间的关联，即p.Met41Val突变患者的生存率低于非p.Met41Val突变患者。** **这是由于p.Met41Val突变降低了UBE1b亚型的翻译效率，正如Ferrada等人所证明的那样。** **虽然我们的结果具有启发性，但由于样本量有限，需要在大规模队列中进行验证。**
**VEXAS综合征与多种类型的血管炎共存。** **Watanabe等人总结了所有三种类型的血管炎（小血管、中等血管和大血管血管炎）。** **在我们的研究中，44%的病例出现了血管炎（其中3例为小血管血管炎，1例为大血管血管炎），与Koster等人的结果相似。** **两名患者的骨髓PET扫描显示代谢活性增强。** **Bixio等人也报道了VEXAS患者的PET扫描结果，发现77%的病例骨髓代谢活性增加。** **这种代谢活跃反映了骨髓微环境中的慢性炎症，且通常在临床发病前2-3年就已存在。** **代谢活跃的程度与疾病活动度相关，治疗后可观察到代谢活跃灶的减少。** **此外，44%的病例出现了肺部受累，表现为磨玻璃样阴影、实变和放射学上的肺结节。** **Bourbon和Khitri等人的研究也发现46%的病例存在肺部受累。**
**由于VEXAS综合征的临床异质性和治疗抵抗性，其管理仍然具有挑战性，需要个体化的多学科综合治疗。**在我们的研究组中，所有患者都接受了糖皮质激素治疗，通常还会联合使用免疫抑制剂，如甲氨蝶呤、霉酚酸酯或羟氯喹；部分患者还接受了生物制剂治疗，包括阿那白酶和托珠单抗。尽管采用了这些多模式治疗方案，但治疗效果仍然存在差异，并且常常不完全。值得注意的是，阿扎西替丁在VEXAS相关骨髓增生异常综合征中显示出显著的疗效，能够使相当比例的患者实现持续的血液学和分子学缓解，有些患者在停止治疗后的长期内仍保持临床和遗传学的缓解状态[34, 35]。然而，疾病复发和治疗效果不充分仍然是亟待解决的问题。异基因造血干细胞移植是目前唯一的治愈方法，但受到患者年龄和合并症的制约[36, 37, 38]。最新数据显示，虽然移植在某些老年合并症患者中可能有效，但它也伴随着较高的风险[39]。预后往往更多受炎症并发症和合并症负担的影响，而非白血病本身的发展，这突显了多学科、基于遗传学信息的综合治疗的必要性。早期诊断和分子学确认对于指导治疗决策和改善预后至关重要。正在进行的临床试验对于确定移植的最佳时机以及制定针对这一复杂综合征的个性化治疗策略至关重要。
与先前的报道一致，VEXAS综合征是一种严重且进行性的疾病。在我们的研究系列中，有5名患者（占45%）出现了难治性病变，并在诊断后三年内去世。由于我们的研究具有回顾性，无法获得完整的死因数据；然而，许多患者来自农村和偏远地区，这些地区缺乏专门的医疗服务，一些患者是在疾病病程较长后才被确诊的。现有的临床信息表明，高死亡率主要是由于诊断延迟、未经治疗的疾病、难治性炎症以及疾病相关并发症，而非治疗毒性所致。这些发现强调了早期识别和及时治疗对于优化预后的关键作用。
最后，我们的研究也存在一些局限性，包括样本量较小、采用多机构协作的方式、先进检测手段的可及性不一、疾病特异性死亡记录不完整，以及随访时间相对较短。这些局限性反映了该综合征近年才被识别出来的现实，以及研究新兴疾病所面临的挑战。因此，我们的结果属于探索性研究，需要在更大规模的、采用标准化方案的前瞻性研究队列中得到验证。尽管如此，我们的分析仍为来自这一代表性不足地区的临床病理特征提供了重要补充。
综上所述，对于出现难治性自身免疫表现的老年男性患者，尤其是伴有反复发热、关节炎、血管炎、皮肤病变、软骨炎和肺部浸润等症状的患者，如果同时存在巨幼细胞性贫血、血小板减少、骨髓增生异常以及髓系和红细胞前体细胞空泡化等血液学异常，应考虑VEXAS综合征的可能性。本研究首次对印度地区的VEXAS综合征进行了全面的队列-based和系统的临床病理学及遗传学分析，并补充了来自美国的2例患者数据。虽然此前已有孤立的印度病例报告，但我们的研究通过对9名患者的深入分析，利用多机构转诊数据，为这一新近定义的疾病提供了关于其多样化临床和实验室表现的有价值见解[7, 40, 41]。鉴于VEXAS综合征相关的较高发病率和死亡率，早期准确的诊断至关重要。
