**摘要**
**背景**
甲状腺结节在儿童中较为罕见，但其恶性风险显著高于成人（20%–26% vs 5%）。功能亢进的甲状腺结节在儿童中极为少见，且通常为良性。我们描述了一例青春期前儿童出现的功能亢进性甲状腺结节的罕见病例，最终被诊断为血管侵袭性包膜性滤泡状癌，该病例属于世界卫生组织（WHO）分类中的“具有乳头状结构的滤泡腺瘤”类型。此外，我们还全面回顾了已发表的具有恶性组织的儿童功能亢进性甲状腺结节病例。
**病例介绍**
一名12岁男孩因颈部肿胀在超声检查中发现左侧甲状腺结节而就诊。实验室检测显示促甲状腺激素（TSH）水平降低，游离甲状腺素（fT4）和游离三碘甲状腺原氨酸（fT3）处于参考范围内。连续的超声检查显示结节逐渐增大，呈轻度低回声，且甲状腺显像显示其具有自主功能。细针穿刺细胞学检查（FNAC）结果为TIR2级。手术切除显示该肿瘤具有滤泡状结构，并伴有乳头状特征、局部包膜和血管侵袭，无淋巴结转移。全面的分子分析发现GNAS基因存在致病性体细胞突变，而TSHR、BRAF、RAS基因、TERT启动子及DICER1基因未发现异常。
**结论**
本病例强调了儿童甲状腺结节综合评估的重要性，尤其是在功能亢进伴随影像学特征不明确或可疑时。具有乳头状结构的滤泡状甲状腺肿瘤在儿童中诊断较为困难，分子分析有助于风险分层并阐明自主功能与恶性转化之间的病理机制。
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**1. 引言**
甲状腺结节在儿童中较为罕见，估计患病率为1%–2%，但其恶性风险显著高于成人（20%–26% vs 大约5% [1-3]）。儿童甲状腺结节的生物学行为、组织学特征和分子谱与成人有所不同，因此需要个体化处理。传统上认为自主功能的甲状腺结节（AFTNs，也称为“热结节”）为良性，这一观点主要基于成人数据。组织学上，这些结节通常表现为滤泡腺瘤，具有自主激素分泌特征，常被称为Plummer腺瘤（一种良性功能亢进性甲状腺腺瘤）。然而，最新的WHO甲状腺肿瘤分类将“具有乳头状结构的滤泡腺瘤”定义为良性、非侵袭性的滤泡细胞源性肿瘤，其特征为乳头状结构但缺乏乳头状甲状腺癌（PTC）的核特征，且常伴有自主功能 [4]。其恶性对应物的存在和定义仍不明确。基于这种良性假设，长期以来建议避免对热结节进行细针穿刺活检（FNAB） [1, 2]。尽管罕见，但已有文献报道AFTNs发生恶性的病例，包括滤泡状甲状腺癌（FTC）和乳头状甲状腺癌的滤泡变异型（FVPTC）。然而，目前尚未有证据表明上述具有乳头状结构的滤泡腺瘤会恶性演变。这些滤泡状肿瘤在细胞学上难以诊断，因为其包膜和血管侵袭等恶性特征无法通过FNAB评估。此外，已在恶性儿童AFTNs中发现GNAS（G蛋白亚单位α刺激因子）或TSHR（促甲状腺激素受体）的激活突变 [5-7]，这提示自主功能可能与肿瘤发生有关。鉴于儿童AFTNs的罕见性及潜在的恶性风险，需进行仔细评估。本文描述了一例先前未报道的病例：一名青春期前男孩的功能亢进性甲状腺结节中出现了广泛的乳头状结构的包膜性血管侵袭性滤泡状癌。诊断依据包括包膜和血管侵袭，符合滤泡状癌的特点。虽然存在乳头状结构，但缺乏典型核特征，排除了PTC的诊断。我们还对相关文献进行了系统回顾，以明确儿童AFTNs的患病率、组织学特征和分子特征，为临床决策提供依据。
**2. 病例介绍（患者情况）**
2024年初，一名12岁男孩因左侧颈部肿胀被转诊至帕多瓦大学医院内分泌科。他无压迫症状或甲状腺功能障碍的系统性表现。体检发现左侧甲状腺上极有一个坚硬、可移动、无痛的结节。无颈部放射史、家族性甲状腺疾病或相关遗传综合征史。既往病史仅包括使用吸入性布地奈德/福莫特罗治疗的哮喘。颈部超声检查显示左侧甲状腺上极有一个椭圆形、轻度低回声的实性结节，边缘光滑，周围有薄晕，主要表现为结节周围和内部轻微血流，2024年3月测量尺寸为19×15×13毫米，至2024年11月增大至24×13×18毫米（图1A–C）。其余甲状腺组织均匀，未发现可疑淋巴结。对侧甲状腺有一个星状图案的低回声区域，可能为异位甲状腺内胸腺组织（图2）。实验室检测显示TSH水平低（0.22 mIU/L，参考范围：0.6–4.7 mIU/L），fT4正常（17 pmol/L，参考范围：9–22 pmol/L），fT3处于正常范围上限（6.4 pmol/L，参考范围：3.9–6.8 pmol/L）。血清降钙素（CT）在正常范围内（6.1 ng/L，参考范围：<10 ng/L）。血清甲状腺球蛋白（Tg）为24.6 µg/L（参考范围：1.6–50.0 µg/L）。抗甲状腺球蛋白抗体（TgAb）轻度升高，峰值6 IU/mL（参考范围：<4.5 IU/mL），抗甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）阴性（<34 IU/mL）。2024年4月在一家医疗机构进行的左结节FNAC结果为TIR2级（根据意大利SIAPEC-IAP 2014甲状腺细胞学分类和报告标准 [8]）。2024年11月使用锝-99m（⁹⁹ᵐTc）进行的甲状腺显像显示左侧甲状腺上极有强烈局部摄取，提示自主功能结节（图1D）。由于超声检查显示结节逐渐增大及亚临床甲状腺功能亢进，2025年3月进行了左侧半侧甲状腺切除术。两位病理专家（F.G.和G.P.）的病理检查显示，该结节为2.4厘米的包膜性病变，具有广泛的乳头状结构（超过50%的病变表面），无核异型性（根据Nikiforov等提出的核评分系统，核评分为0），伴有局部肿瘤包膜和血管侵袭，诊断为“具有乳头状结构的包膜性血管侵袭性滤泡状癌”，起源于具有乳头状结构的滤泡腺瘤。无坏死，有丝分裂指数为每2平方毫米1–2个。Ki67增殖指数约为5%。无甲状腺包膜或周围软组织浸润，四个区域淋巴结（大小0.1–0.3厘米）均无转移迹象。根据UICC第8版分期标准，该癌为pT1a N0 [10]。BRAF V600E的免疫组化检测结果为阴性（图3）。
**多模态影像学检查**
左侧甲状腺超声显示左侧甲状腺上极有一个椭圆形（24×13×18毫米）的轻度低回声实性结节，边缘光滑，周围有血流（图1A–C）。⁹⁹ᵐTc甲状腺显像显示左侧甲状腺上极有强烈局部摄取，提示自主功能结节（图1D）。这些发现表明自主功能可能与非特异性超声特征共存，因此不能可靠排除恶性。
**图2**
右侧甲状腺超声显示一个10×4毫米的低回声区域，内有多个细小高回声灶（星状图案），提示可能为甲状腺内胸腺组织（图2A）。这一发现有助于鉴别诊断，因为甲状腺内胸腺组织在儿童中可能模仿可疑的甲状腺病变。
**病理学特征**
该肿瘤为包膜性滤泡状病变，具有乳头状结构和功能亢进的组织学特征（图3）。高倍镜下（左上角插图，40×，H&E）显示核缺乏乳头状甲状腺癌的典型特征（核评分为0 [9]）；尽管主要呈膨胀性生长模式，但仍存在局部包膜和血管侵袭（H&E，4×；CD31免疫组化，10×），证实了血管侵袭。包膜和血管侵袭是诊断恶性肿瘤的关键依据，尤其是考虑到缺乏乳头状核异型性。此外，血液血管侵袭是影响患者预后的重要因素 [11]。
**鉴别诊断**
首先排除了PTC的包膜形式，因为该肿瘤缺乏其特征性核特征（如核增大、核轮廓不规则、染色质透明化、核沟和假包涵体 [12]，核评分为0 [9]）。基于多个标准排除了具有乳头状核特征的非侵袭性滤泡甲状腺肿瘤（NIFTP）：缺乏乳头状核特征（核评分为0）、明确的包膜和血管侵袭以及广泛的乳头状结构（超过50%），均不符合NIFTP的诊断标准 [13]。同样排除了恶性潜能不明的滤泡肿瘤（FT-UMP）和分化良好的恶性潜能不明的肿瘤（WDT-UMP），因为这些病变均具有明确的包膜和血管侵袭。此外，该病变的核异型性程度（核评分为0）不足以支持WDT-UMP的诊断，后者通常需要核评分为2–3 [9]。最后，排除了非侵袭性包膜性乳头状RAS样肿瘤（NEPRAS），这是一种新近描述的边界性肿瘤，其特征为无包膜和/或血管侵袭及轻微的核变化（核评分为2 [9]），但该病例具有明确的包膜和血管侵袭，因此不符合PTC的诊断标准 [14, 15]。对原发肿瘤组织进行了分子检测，考虑了TSH和GNAS与甲状腺结节功能亢进的关系 [16]，以及BRAF、N-RAS、TERT与甲状腺癌发生的关系 [17-19]；还检测了DICER1与儿童甲状腺癌发生的关系，特别是其与DICER1综合征的关系（该综合征与良性和恶性甲状腺肿瘤相关 [20]）。测序包括TSHR（NM_000369.3；外显子1–10）、GNAS（NM_000516.7；外显子8-9）、BRAF（NM_004333.6；外显子15）、K-RAS（NM_033360.2；外显子2和3）、H-RAS（NM_005343.2；外显子2和3）、N-RAS（NM_002524.3；外显子2和3）和TERT启动子（NM_198253.3）以及DICER1的热点区域（NM_177438.3；外显子24–25）（SeqStudio Genetic Analyzer；Applied Biosystems，USA）。分子分析发现GNAS基因存在体细胞突变（c.681 G > T，p.Q227H）（图4）。TSHR、BRAF、RAS基因及TERT启动子未检测到致病性变异。随访9个月后，患者临床和生化指标均恢复正常，每日服用50 µg左旋甲状腺素，甲状腺功能稳定（TSH 1.53 mIU/L，fT4 17 pmol/L）。血清甲状腺球蛋白（1.33 µg/L）和TgAb（15 IU/mL）保持稳定。2025年12月的随访超声显示术后改变与左侧半侧甲状腺切除术一致，右侧甲状腺正常，甲状腺内仍存在异位胸腺组织，无颈部淋巴结肿大。目前监测其生长和青春期发育情况，身高增长略有减缓。由于检测到的GNAS突变是体细胞突变，并且仅限于肿瘤组织，因此不怀疑存在系统性或种系影响；正在进行的纵向生长学随访中。图4（在图查看器中打开）PowerPoint
GNAS基因的代表性Sanger测序电泳图。图A显示了野生型序列，而图B显示了携带c.681 G > T替换的样本。突变核苷酸用箭头标出。GNAS突变的鉴定支持cAMP通路激活在自主功能发展中的作用，并可能促进肿瘤发生。[彩色图表可在wileyonlinelibrary.com上查看]
已从患者的父母处获得书面知情同意，同意公开患者的临床细节和临床图像。临床数据是从医疗记录中回顾性收集的，并已完全匿名化。
2.1 文献综述
为了对当前病例进行背景分析，我们对关于儿童功能性（热）甲状腺结节的文献进行了结构化的叙述性回顾，旨在评估其恶性风险并明确当前知识上的空白。使用PubMed/MEDLINE、Scopus和Embase进行了文献搜索，包括截至2025年9月1日发表的文章。使用了以下关键词的不同组合：功能性甲状腺结节、自主甲状腺结节、热结节、甲状腺癌和儿童。符合以下标准的研究被纳入考虑：[1] 描述18岁以下患者功能性甲状腺结节的原始病例报告、病例系列或临床研究；[2] 组织学上确认的自主结节内的甲状腺癌；以及[3] 相关的临床、影像学、细胞学或分子数据的可用性。排除标准包括成人患者（≥18岁）、非自主（冷）结节、临床数据不足和非英文出版物。鉴于该疾病的罕见性和现有证据的异质性，没有进行正式的系统性回顾和定量综合分析。相反，选择了相关研究并进行了定性分析，以提供临床、病理和分子特征的全面概述。报告的病例被分为两组：（1）临床研究或病例系列（表1），以及（2）个别病例报告（表2）。
表1. 报告了恶性结果的儿童功能性甲状腺结节（AFTN）的已发表病例系列。研究（作者，年份）
国家
样本大小
平均年龄（岁）
TSH
显像学检查
细针穿刺活检（FNAC）
组织学
恶性率
备注
Hopwood等人（1976）[22]
美国
6
11.7
抑制
热结节
乳头状甲状腺癌（PTC）
16.6%（1/6）
Croom等人（1987）[23]
美国
53
抑制
热结节
滤泡状甲状腺癌（FTC）
11.3%（6/53）
Niedziela等人（2002）[24]
波兰
31
15.3
抑制
热结节
5个PTC，4个FTC
29%（9/31）
Corrias等人（2010）[25]
意大利
9
11.5
6个抑制，3个正常甲状腺功能
热结节
3个不确定；1个PTC
Mirfakhraee等人（2013）[26]
多个
77
混合型（7.9%儿童）
抑制
热结节
FNAC准确性：43%
57% PTC，36% FTC
0%–12.5%
自主结节中FNAC的局限性；成人和儿童病例
Ly等人（2016）[27]
美国
31
15
抑制
热结节
未观察到恶性
Rosario等人（2021）[28]
巴西
17
14
抑制
FTC
5.9%（1/17）
缩写：DTC，分化型甲状腺癌；FA，滤泡腺瘤；FNAC，细针穿刺活检；FTC，滤泡状甲状腺癌；HCA，赫尔特莱细胞腺瘤；PTC，乳头状甲状腺癌；TSH，促甲状腺激素。
表2. 报告了恶性组织的儿童功能性甲状腺结节（AFTN）的已发表病例报告。研究（作者，年份）
国家
年龄
性别
TSH（mUI/L）
fT4（pmol/L）
fT3（pmol/L）
超声检查结果
FNAC
手术
组织学
遗传学
Sussman等人（1968）[29]
美国
6岁
女性
抑制
右叶功能亢进区
PTC + FTC
Nagai等人（1987）[30]
美国
11岁
女性
升高
35毫米结节（左叶）
功能亢进结节
FTC伴包膜侵犯和血管侵犯
Siddiqui等人（1995）[31]
美国
16岁
女性
正常
轻微升高
轻度增加的摄取（左叶）
非诊断性（Bethesda I）
甲状腺功能亢进 → CT
高分化癌（HCC）
Cirillo等人（1998）[32]
美国
17岁
女性
<0.03（0.35–5.50）
正常
21毫米低回声结节（左叶）
功能亢进结节
甲状腺功能亢进 → CT
PTC伴淋巴结转移
Mircescu等人（2000）[5]
罗马尼亚
11岁
女性
0.03（0.1–5.0）
>75（8.0–18.0）
40×22×20毫米，部分囊性结节
功能亢进结节
甲状腺功能亢进 → CT
PTC
TSHR突变
Tfayli等人（2010）[33]
美国
11岁
女性
抑制
14.6（9.4–23.7）
5.9（1.9–3.2）
35毫米非均质结节（右叶）
主要自主活动（右叶）
非诊断性（Bethesda I）
甲状腺功能亢进 → CT
PTC
Damle等人（2011）[34]
印度
2岁
男性
抑制
升高
34×22×20毫米结节
功能亢进结节
非诊断性（Bethesda I）
甲状腺功能亢进 → CT
PTC
Yalla等人（2011）[35]
美国
13岁
女性
0.01（0.5–4.5）
27.9（5.8–15.4）
7.4（1.0–3.0）
50×50毫米结节
功能亢进结节
良性（Bethesda II）
未分化甲状腺肿瘤（NTT）
各个病例报告使我们能够更好地关注这些罕见疾病的临床、生化、病理学特征，以及可用的分子特征。具体来说，我们关注了通过手术处理的、经过组织学确认的功能性结节。已发表的儿科研究涵盖了从婴儿早期到青少年晚期的整个儿童年龄段的AFTN。报告的诊断年龄范围从2个月到17岁，大多数病例发生在学龄儿童和青少年中（表1和表2）。文献中一致观察到女性占多数，恶性病例几乎全部发生在女性患者中（表2），诊断时的中位年龄为12岁。从生化角度来看，大多数儿童AFTN的TSH水平被抑制，反映了自主的甲状腺激素产生。在恶性病例报告中，大约69%（11/16）的患者表现出明显的生化甲状腺功能亢进，而也有孤立的正常甲状腺功能表现，特别是在较旧的报告中[25, 31]。临床表现各异，从有症状的甲状腺毒症到单纯的颈部肿胀或偶然发现不等，表明仅凭临床表现无法可靠预测恶性组织学。儿童AFTN的超声检查结果多变且常常不具特异性。结节通常是孤立的，且通常较大。报告的结节直径范围从大约20毫米到超过50毫米，超过三分之二的恶性结节的最大直径超过30毫米。大多数病变被描述为实性或主要为实性，具有不均匀的回声纹理和明显的结节内血管丰富。值得注意的是，一些恶性AFTN表现出通常被认为是恶性的超声特征，包括不规则或多叶边缘、囊性成分和微钙化，尽管影像学证据显示自主功能。这些观察结果表明，功能亢进行为并不排除与恶性相关的超声特征。FNAC在儿童AFTN中的诊断性能有限。在报告的研究中，细胞学结果经常属于非诊断性或不确定类别，这反映了采样限制和在滤泡状病变中进行细胞学评估的固有难度。在恶性儿童病例中，FNAC在大约25%的病例中为非诊断性（Bethesda I）[31, 33, 34, 38]，良性（Bethesda II）在12.5%的病例中[34, 39]，不确定（Bethesda III–IV）在12.5%的病例中[36, 37]。在最终诊断为癌的几个病例中，FNAC未能提高术前怀疑。这些发现与儿童-成人混合队列的数据一致，其中FNAC在功能亢进结节中的准确率约为43%，假阴性率高达30%[26]。儿童AFTN的手术管理方式多样，反映了诊断的不确定性和对恶性的担忧。半甲状腺切除术或叶切除术是最常采用的初始手术方法，大约81%的恶性病例采用了这种方法（13/16），通常基于假设的良性疾病或不确定的细胞学结果。然而，在最终确定组织学诊断后，近70%的这些患者需要全甲状腺切除术或近全甲状腺切除术（9/13）[5, 7, 31, 32, 34-38]。全甲状腺切除术或近全甲状腺切除术作为初始手术在少数病例中进行（12.5%，2/16），通常是在存在大结节或高度可疑的影像学特征的情况下[29, 34]。总体而言，文献支持逐步和个性化的手术策略，最终的肿瘤学管理通常由术后组织学结果指导。报告的儿童AFTN的恶性率在已发表的研究中差异很大，范围从0%[27]到接近30%[24]。这一广泛的范围可能反映了研究设计、转诊模式、样本大小和个别系列中可用的组织病理学细节的差异。虽然儿科系列提供了总体恶性风险的估计，但详细的组织学特征主要来自个别儿童病例，其中肿瘤亚型始终被报告。根据这些病例，6名患者（37.5%）被诊断为PTC[5, 29, 32-34, 40]。滤泡状癌更为常见，6例（37.5%）[7, 29, 30, 37, 39]，滤泡状甲状腺癌变体（FVPTC）在4例（25%）[6, 34, 36, 38]中，合计占恶性病变的62.5%。在个别报告中描述了同时存在PTC和FTC的混合组织类型[29, 40]。历史上将肿瘤描述为赫尔特莱细胞癌的病例见于较旧的儿科研究[31, 35]；然而，2022年的WHO甲状腺肿瘤分类引入了许多变化[4]，因此这些实体现在可能属于不同的组织学类别。这限制了本综述根据当前组织病理学标准对这些肿瘤进行全面重新分类的能力。在有限的儿童恶性AFTN病例中报告了分子分析。在这些病例中，发现了TSHR和GNAS的激活突变[5-7]，这与cAMP信号通路的持续激活一致，后者是自主激素产生的基础。在这方面，我们的病例是文献中首次报告的具有乳头状结构的滤泡状甲状腺癌，携带GNAS突变（c.681 G > T，p.Q227H），这种突变也经常出现在具有乳头状结构的滤泡腺瘤中[4]。这种联系可能表明具有乳头状结构的滤泡腺瘤和上述类型的甲状腺癌之间存在共同的分子致癌途径，支持了恶性肿瘤起源于腺瘤的观点。尽管分子数据有限，但这些突变在恶性肿瘤中的存在表明，功能自主性的分子驱动因素可能与分化型甲状腺癌共存。然而，报告的病例数量有限，且缺乏来自良性儿童AFTN的分子数据，因此无法推断这些突变在恶性转化或从良性到恶性疾病的逐步进展中的因果作用。总体而言，现有文献表明儿童AFTN不能统一视为良性。报告的恶性率差异很大，FNAC的诊断可靠性有限，超声特征经常不具特异性。结节通常是孤立的，且通常较大。报告的结节直径范围从大约20毫米到超过50毫米，超过三分之二的恶性结节的最大直径超过30毫米。大多数病变被描述为实性或主要为实性，具有不均匀的回声纹理和明显的结节内血管丰富。值得注意的是，一些恶性AFTN表现出通常被认为是恶性的超声特征，包括不规则或多叶边缘、囊性成分和微钙化，尽管影像学证据显示自主功能。这些观察结果表明，功能亢进行为并不排除与恶性相关的超声特征。FNAC在儿童AFTN中的诊断性能有限。在报告的研究中，细胞学结果经常属于非诊断性或不确定类别，这反映了采样限制和在滤泡状病变中进行细胞学评估的固有难度。在恶性儿童病例中，FNAC在大约25%的病例中为非诊断性（Bethesda I）[31, 33, 34, 38]，良性（Bethesda II）在12.5%的病例中[34, 39]，不确定（Bethesda III–IV）在12.5%的病例中[36, 37]。在最终诊断为癌的几个病例中，FNAC未能提高术前怀疑。这些发现与儿童-成人混合队列的数据一致，其中FNAC在功能亢进结节中的准确率约为43%，假阴性率高达30%[26]。儿童AFTN的手术管理方式多样，反映了诊断的不确定性和对恶性的担忧。半甲状腺切除术或叶切除术是最常采用的初始手术方法，大约81%的恶性病例采用了这种方法（13/16），通常基于假设的良性疾病或不确定的细胞学结果。然而，在最终确定组织学诊断后，近70%的这些患者需要全甲状腺切除术或近全甲状腺切除术（9/13）[5, 7, 31, 32, 34-38]。在全甲状腺切除术或近全甲状腺切除术作为初始手术的病例中占少数（12.5%，2/16），通常是在存在大结节或高度可疑的影像学特征的情况下[29, 34]。总体而言，文献支持逐步和个性化的手术策略，最终的肿瘤学管理通常由术后组织学结果指导。报告的儿童AFTN的恶性率在已发表的研究中差异很大，范围从0%[27]到接近30%[24]。这一广泛的范围可能反映了研究设计、转诊模式、样本大小和个别系列中可用的组织病理学细节的差异。虽然儿科系列提供了总体恶性风险的估计，但详细的组织学特征主要来自个别儿童病例，其中肿瘤亚型始终被报告。根据这些病例，6名患者（37.5%）被诊断为PTC[5, 29, 32-34, 40]。滤泡状癌更为常见，6例（37.5%）[7, 29, 30, 37, 39]，FVPTC在4例（25%）[6, 34, 36, 38]中，合计占恶性病变的62.5%。在个别报告中描述了同时存在PTC和FTC的混合组织类型[29, 40]。历史上将肿瘤描述为赫尔特莱细胞癌的病例见于较旧的儿科研究[31, 35]；然而，2022年的WHO甲状腺肿瘤分类引入了许多变化[4]，因此这些实体现在可能属于不同的组织学类别。这限制了本综述根据当前组织病理学标准对这些肿瘤进行全面重新分类的能力。在有限的儿童恶性AFTN病例中报告了分子分析。在这些病例中，发现了TSHR和GNAS的激活突变[5-7]，这与cAMP信号通路的持续激活一致，后者是自主激素产生的基础。在这方面，我们的病例是文献中首次报告的具有乳头状结构的滤泡状甲状腺癌，携带GNAS突变（c.681 G > T，p.Q227H），这种突变也经常出现在具有乳头状结构的滤泡腺瘤中[4]。这种联系可能表明具有乳头状结构的滤泡腺瘤和上述类型的甲状腺癌之间存在共同的分子致癌途径，支持了恶性肿瘤起源于腺瘤的观点。尽管分子数据有限，但这些突变在恶性肿瘤中的存在表明，功能自主性的分子驱动因素可能与分化型甲状腺癌共存。然而，报告的病例数量有限，且缺乏来自良性儿童AFTN的分子数据，因此无法推断这些突变在恶性转化或从良性到恶性疾病的逐步进展中的因果作用。总体而言，现有文献表明儿童AFTN不能统一视为良性。报告的恶性率差异很大，FNAC的诊断可靠性有限，超声特征经常不具特异性，以及所有儿童年龄组中都存在分化型甲状腺癌，这支持了谨慎和个性化的诊断和治疗方法。在这个背景下，当前病例进一步证明了儿童AFTN的恶性潜力。
3 讨论
我们的病例扩展了儿童恶性AFTN的范围，强调了一种具有广泛乳头状结构的滤泡状癌，这是具有乳头状结构的滤泡腺瘤的恶性演变，与GNAS驱动的功能亢进相关。在为数不多的有详细记录的儿童恶性自主功能性甲状腺结节（AFTNs）中，滤泡状癌（FTC和FVPTC）占据了报告的恶性肿瘤的相当大比例，这与非功能性儿童肿瘤中经典型乳头状甲状腺癌（PTC）的主导地位形成对比。滤泡状病变的普遍存在对诊断具有重要意义。细针穿刺活检（FNAC）在区分良性与恶性滤泡性肿瘤方面存在局限性，因为细胞学检查无法评估肿瘤是否侵犯包膜或血管。因此，一些恶性AFTNs最初被归类为良性，只有在手术后才被确认为癌症，这强调了对于较大或异常结节需要提高临床警惕并进行全面评估的必要性，即使这些结节的促甲状腺激素（TSH）水平被抑制且影像学检查结果看似良性。重要的是，这种肿瘤不符合乳头状甲状腺癌的诊断标准，因为它缺乏PTC的特征性核特征。相反，它是一种具有滤泡状结构的癌，同时伴有乳头状结构和包膜及血管侵犯的证据。由于无法完全排除恶性肿瘤的可能性，欧洲甲状腺协会的最新指南建议将手术作为儿童自主性结节的首选治疗方法，而对于小结节可以考虑使用碘-131治疗（建议8A）[2]。从分子角度来看，恶性儿童AFTNs表现出与常规儿童甲状腺癌不同的遗传特征。恶性儿童AFTNs经常携带TSHR–Gsα–cAMP通路的激活突变，而经典型儿童PTC则主要由BRAF V600E和RET/PTC重排驱动[21]。当有分子数据可用时，大约一半的恶性儿童AFTNs显示出TSHR或GNAS的激活突变，包括共存突变或多态性，这表明持续的通路激活可能促进克隆增殖，在某些情况下还可能导致继发性恶性事件[5-7]。我们患者中发现的体细胞GNAS突变与这些发现一致，强调了分子谱分析在指导治疗中的重要性。报告的恶性肿瘤发生率因对甲状腺功能亢进的定义、影像学标准、分子检测的可用性以及手术选择的不同而有所差异。此外，儿童甲状腺肿瘤与成人甲状腺癌的表现也有所不同：儿童患者通常表现为较大或更晚期的病变，但仍然能够获得良好的长期预后[41-43]。这些观察结果突显了将成人经验应用于儿童AFTNs的局限性。值得注意的是，目前还没有前瞻性多中心研究系统地整合了儿童AFTNs的功能、细胞学、超声、分子和组织病理学数据。这一空白阻碍了可靠的风险分层，并导致了对成人模式的依赖。即使是基本的诊断工具，如超声检查，在儿童中的特征也尚未得到充分研究；在成人中通常被认为是可疑的征象（如低回声、边缘不规则和微钙化）在儿童功能亢进性结节中的预测价值尚不确定。因此，当前的儿童指南对于这些发现如何影响临床管理提供的指导有限[1, 2, 44, 45]。在我们的病例中，手术的指征是基于连续超声检查显示的结节进行性生长以及亚临床甲状腺功能亢进，而不是基于明显的细胞学或超声学可疑征象。根据当前儿童AFTNs的手术实践，选择了半侧甲状腺切除术作为初始手术方法[1, 2, 44, 45]，这样可以在最小化手术并发症的同时获得明确的组织学诊断。随后进行了分子分析，以了解这种功能亢进性结节中的恶性生物学基础并排除其他致癌因素。体细胞GNAS突变的发现支持了cAMP通路的激活，并为这种儿童肿瘤的功能表型提供了分子背景。重要的是，这种肿瘤不符合PTC的诊断标准，因为它缺乏PTC的特征性核特征。相反，它是一种具有滤泡状结构和乳头状结构的癌，伴有包膜及血管侵犯的证据。虽然这种形态与具有乳头状结构的滤泡性甲状腺腺瘤相似，但我们并不认为这是一种新的WHO分类类型。相反，这些发现支持了良性与恶性滤泡状肿瘤之间的表型和分子连续性，这可能是由cAMP信号通路中的共同改变所驱动的。总体而言，这些数据强调了将儿童恶性功能亢进性甲状腺结节视为一种独特的临床病理学情况的重要性，需要仔细的术前评估以及临床、影像学和分子学结果的整合。从实际角度来看，本病例和现有证据支持对儿童自主性甲状腺结节采取更为细致的处理方法。尽管当前指南通常不建议对功能亢进性结节进行细针穿刺活检，并主要根据症状或大小来决定手术[1, 2]，但我们的发现表明，仅凭功能亢进本身不应使医生感到放心。特别是对于大于2厘米、进行性生长或超声学检查显示可疑征象的结节，即使细胞学检查结果为良性，也应考虑尽早进行手术。在这种情况下，半侧甲状腺切除术是一个合适的初始选择，可以明确诊断并减少手术并发症，而全甲状腺切除术应仅用于确诊为恶性或具有高风险特征的病例，这符合当前的儿童治疗建议[1, 2, 44, 45]。
4 结论
儿童AFTNs不能一概视为良性，因为虽然恶性肿瘤较为罕见，但确实可能发生，尤其是在那些在细胞学检查中可能被漏诊的滤泡状病变中。因此，临床决策应基于对临床表现、超声检查结果、细胞学检查以及可用的分子数据的全面评估。在评估具有功能亢进性结节的儿童患者时，应采取谨慎和个性化的方法。
致谢
开放获取出版由帕多瓦大学（Universita degli Studi di Padova）根据Wiley - CRUI-CARE协议提供支持。
资金
作者没有需要报告的资金问题。
利益冲突
作者声明没有利益冲突。
数据可用性声明
本研究的支持数据可向通讯作者Cristina Clausi索取。
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