伊纳斯·伊斯梅尔（Enas Ismail）、迈·艾哈迈德（Mai Ahmed）、阿米尔·埃尔兹瓦维（Amir Elzwawy）、胡达·R.M. 拉什丹（Huda R.M. Rashdan）、克里斯汀·R. 尤瑟夫（Christine R. Youssef）、马诺加里·切蒂（Manogari Chetty）
南非开普敦泰格伯格医院（Tygerberg Hospital）西开普大学（University of the Western Cape）牙科学院颅面生物学、病理学与放射学系
**摘要**
口腔癌是当今世界面临的主要健康问题之一。尽管已有传统的诊断方法和标准治疗模式（如化疗和放疗），但传统工具的局限性凸显了对新型方法（如纳米技术）的需求。贵金属纳米颗粒（NPs），包括金（Au）、银（Ag）和铂族金属（PGMs），因其在早期癌症检测、实时监测和先进治疗中的应用而受到广泛关注。本文综述了贵金属纳米颗粒在口腔癌诊断和治疗方面的最新进展，重点介绍了2014年至2025年间发表的相关研究。文章涵盖了不同贵金属在口腔癌治疗中的作用，包括基于金属的化疗、光热疗法及相关新兴策略，并探讨了贵金属纳米颗粒在口腔癌治疗中的作用机制，如金属摄取与释放、氧化应激引起的DNA损伤以及解毒过程。此外，还讨论了纳米颗粒合成中的关键因素，强调了纳米颗粒特性与其癌症应用效果之间的关系。同时，详细介绍了最常见的贵金属纳米颗粒合成方法及其在癌症治疗中的重要性。本文指出了这些技术在临床应用中面临的挑战，包括纳米颗粒的稳定性、大规模生产及实际应用。研究表明，金纳米颗粒在光热治疗和药物递送方面具有优势，银纳米颗粒具有细胞毒性和抗菌作用，铂基纳米结构可增强化疗效果，钯纳米颗粒则有助于光动力和催化治疗。最后，文章强调了进一步开展临床试验的必要性，以优化贵金属纳米颗粒的效率和生物相容性，并指出了未来研究和开发的关键领域。
**1. 引言**
口腔癌是一种严重的常见健康问题，导致高死亡率和转移率，主要影响口腔上皮细胞[1]。口腔鳞状细胞癌（OSCC）是最常见的口腔癌类型，占所有口腔癌病例的90%以上[2]。该疾病涉及嘴唇、舌头和口腔腔内的恶性肿瘤，是全球第六大常见癌症[3][4]。2023年，全球头颈部癌症新发病例为389,485例，死亡病例为188,230例[3]。尽管诊断和治疗技术有所进步，但预计到2030年口腔癌的发病率仍将增加30%[5]。这些肿瘤可侵袭多个黏膜部位，包括舌头、颊黏膜、牙槽嵴和硬腭。其中，舌癌的预后尤其较差[6][7]。大约6%的口腔癌病例发生在45岁以下人群中，不同地区的发病率存在差异。例如，在南非，这一年龄段的男性中口腔癌发病率为7.3%，女性为7.8%[8]。在撒哈拉以南非洲地区，男性和女性的年死亡率分别为2.8/10万和1.0/10万（包括唇部和口腔腔内的癌症）[9]。发展中国家对口腔癌及其风险因素的认识较低，而在发达国家这一比例显著较高[10]。改善口腔卫生、戒烟和摄入富含营养的饮食等预防措施对降低疾病发病率至关重要[11]。五年生存率因诊断阶段而异，早期病例为74.0%，晚期病例为36.2%[12]。
口腔癌的进展是一个复杂的多步骤过程，受多种遗传和环境因素影响。一些潜在的恶性口腔疾病（OPMDs）有可能发生恶性转化[13]，包括口腔白斑病、扁平苔藓、红斑增生、黏膜下纤维化和盘状红斑狼疮。鉴于这些风险，提高公众意识、促进早期诊断和开发更有效的治疗手段迫在眉睫[14][15]。组织病理学检查和手术活检仍是诊断恶性及潜在恶性口腔病变的金标准[16][17]，但这些方法具有侵入性，常给患者带来不适和焦虑[18]。此外，切除边缘的确定依赖于组织病理学分析，而这可能受到样本质量和病理学家主观解读的影响[19]。现有诊断技术可能无法在肿瘤边缘识别出少量异常细胞，从而增加复发风险[20]。传统癌症治疗方法的局限性推动了创新、低侵入性且效果更佳、副作用更少的方法的研究。虽然手术、化疗和放疗被用于癌症治疗，但这些方法常受全身毒性、对肿瘤细胞特异性不足以及多重耐药性的限制。此外，生物利用度和脱靶效应也会影响治疗效果。纳米技术为这些问题提供了解决方案，实现了靶向递送、精确药物释放、增强成像和联合治疗，从而弥合了传统治疗与精准肿瘤学之间的差距。纳米诊疗学（Nanotheranostics）这一将纳米技术与诊断和治疗相结合的新兴领域在癌症管理中取得了显著进展[21]。贵金属纳米颗粒（NPs）因其独特的光学、化学和生物相容性特性而展现出巨大潜力[22][23][24][25][26]。贵金属（如金、银和铂族金属PGMs，包括钌、铑、钯、锇和铂）即使在极端条件下也具有很强的抗腐蚀和抗氧化能力[27]。纳米颗粒在纳米尺度上表现出比宏观形式更强的功能，显著提高了其在癌症诊断、治疗递送和生物传感中的应用效果[27]。通过调整纳米颗粒的大小、形状和表面修饰，可以获得所需的性能和功能[29]。金和银纳米颗粒在癌症检测方面表现出良好效果，例如通过表面增强拉曼散射（SERS）和荧光诊断技术[30][31]。金纳米棒（GNRs）已被用于多重生物分析，以检测CYFRA 21-1和CA-125等口腔癌生物标志物。贵金属纳米颗粒因其独特的物理化学特性而在癌症研究中受到关注。金纳米颗粒（AuNPs）具有表面等离子体共振（SPR）特性，适用于成像、光热疗法和靶向药物递送；银纳米颗粒（AgNPs）具有天然的抗菌和细胞毒性，可有效对抗肿瘤相关感染和癌细胞；铂和钯纳米颗粒则通过催化和化疗作用发挥作用[32]。这些多样化的特性为贵金属纳米颗粒在口腔癌诊断和治疗策略的发展提供了灵活的平台[33]。
**2. 贵金属及其生物功能**
几个世纪以来，贵金属因其美观性和药用价值而备受重视。历史上，金因其所谓的健康益处和延年益寿效果而备受推崇[43]。炼金术士试图利用其延长寿命的特性，甚至尝试制造“可饮用金”作为药物[44]。金具有抗菌特性，被用于治疗关节炎、癌症和疟疾等多种疾病[43]。银同样因其抗菌性能而受到重视，一战期间就有记录显示其用于感染预防[45]。银的历史意义更为深远，可追溯至公元前4000年左右的文物[46]。这种长期的抗菌活性为其现代生物医学应用奠定了基础，特别是在纳米技术领域，银纳米颗粒因其强大的抗菌和治疗效果而被广泛研究[47]。铂的医学应用始于20世纪，当时发现其能抑制细菌细胞分裂，这一突破催生了顺铂（cisplatin）等抗癌药物的发展。顺铂于1978年在美国获得批准，被誉为“癌症的青霉素”[43]。实际上，早在现代应用之前，古埃及人和南美洲人就已经使用铂[48]。贵金属纳米颗粒（尤其是金）在多种文化中都有应用，包括阿育吠陀医学和罗马玻璃制造，并正在被广泛研究用于癌症治疗[49]。
除了历史和医学用途外，贵金属在生物系统中也发挥着重要作用。它们作为酶促反应的辅因子，参与氧化还原过程，促进电子转移，这对细胞呼吸和能量产生至关重要。这些金属还参与细胞信号传导、维持离子平衡以及调节代谢和转录过程[50][51]。贵金属纳米颗粒（尤其是金和银）具有尺寸依赖性的特性，如表面等离子体共振（SPR），使其在疾病诊断、成像和靶向治疗中具有很高的价值。例如，铂纳米颗粒在骨移植和牙科治疗中显示出巨大潜力[52]。此外，贵金属纳米颗粒与生物分子相互作用，影响细胞增殖、能量代谢和蛋白质合成等重要细胞功能[53]。然而，细胞内金属离子浓度的严格调控至关重要，因为失衡可能导致细胞毒性和其他不良后果[54]。基于钌的化合物在癌症治疗中受到关注，它们能选择性靶向癌细胞同时减少对健康组织的毒性，为传统铂基化疗提供了有希望的替代方案[55]。同样，虽然钯离子具有潜在的治疗应用，但过量积累可能有害，因此需要开发分子工具来监测和调节活细胞中的钯含量，以防止毒性[56]。金纳米颗粒（AuNPs）与细胞成分相互作用，影响细胞增殖、分化和凋亡。在低浓度下，AuNPs可以促进间充质干细胞（MSC）的增殖，而高浓度则可能破坏线粒体功能和抗氧化活性，导致细胞毒性[57]。银纳米颗粒（AgNPs）显示出显著的免疫调节作用，包括降低自然杀伤（NK）细胞的活力和细胞毒性功能，改变受体表达，并通过抑制自噬和诱导溶酶体功能障碍来阻碍单核细胞-巨噬细胞的分化[58][59]。AgNPs还会破坏神经干细胞的细胞骨架完整性，影响神经突起的生长和神经发生。此外，它们与海马区的神经毒性有关，导致与炎症和凋亡相关的基因表达变化[60][61]。此外，AgNPs通过调节氧化应激显示出增强化疗效果的潜力；然而，它们的细胞毒性对正常细胞构成风险，因此需要精确控制浓度以优化治疗效果同时最小化意外副作用[62][63]。
3. 贵金属在口腔癌治疗中的应用
在当代肿瘤学中，贵金属被认为是有前景的癌症治疗剂，对恶性细胞具有细胞毒性作用，并可作为靶向药物递送的有效载体。它们独特的物理化学性质和广泛的生物医学应用使它们处于癌症纳米技术的前沿[64][65]。在研究最广泛的贵金属中，金和银纳米颗粒（NPs）因其可控的表面性质、均匀的形状和尺寸分布而特别受到重视，这些特性增强了它们的治疗效果。这些金属已被广泛用于口腔癌治疗，因为它们可以提高抗癌药物的稳定性和溶解度，增强药物在肿瘤组织中的保留和渗透，并通过同时携带多种活性成分来促进多功能治疗策略[66]。
与传统的癌症治疗方法（如化疗和放疗）相比，基于贵金属的疗法的一个显著优势是它们对目标恶性细胞具有高选择性，同时对附近健康组织的损伤率较低。这种选择性细胞毒性减少了传统癌症治疗常伴随的严重副作用[67]。此外，贵金属NPs通过将治疗剂以最佳浓度定向输送到特定肿瘤部位，提高了治疗的精确性和有效性[68]。
除了在药物递送中的应用外，贵金属NPs由于其显著的物理稳定性和导电性，在生物医学应用中也显示出巨大潜力[69][70][71]。它们的抗癌潜力主要归因于通过产生活性氧（ROS）来减少癌细胞凋亡的能力。这种氧化应激可能导致细胞损伤、促凋亡酶的高产以及最终的程序性细胞死亡[图1]。随着凋亡的进展，受影响的细胞会经历肿胀、膜破裂、核浓缩和染色质重塑，最终导致细胞死亡和肿瘤抑制。
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图1. 金属纳米颗粒（NPs）对口腔癌细胞的抗癌效果示意图，强调了它们在诱导凋亡、生成活性氧（ROS）、破坏DNA完整性和抑制肿瘤生长方面的作用。该图展示了金属NPs作为口腔癌治疗靶向治疗剂的潜力。（改编自[72]，根据知识共享署名许可CC BY 4.0开放获取）
3.1. 基于铂的化疗
最近在基于铂的化疗方面的进展导致了新型铂（II）和铂（IV）复合物的开发，这些复合物旨在提高靶向效率同时降低全身毒性。如5ClSS（II）、5ClSS（IV）、P-PENT和P-HEX等化合物在体外和体内研究中显示出显著的肿瘤生长抑制作用，且副作用最小[73]。Carrier-Platin是一种创新的基于铂的药物，利用超小纳米颗粒在癌细胞内快速产生活性氧（ROS），通过不同于传统DNA插入的机制诱导细胞死亡。这种新方法对多重耐药癌症显示出更优的效果，同时减少了全身毒性[74]。
为了进一步提高治疗效果，人们研究了联合疗法。例如，将铂（II）复合物与天然氯素结合使用的二元剂利用了氯素的光动力特性以及铂的细胞毒性作用，从而提高了选择性和降低了全身毒性[75]。此外，正在进行的研究旨在优化基于铂的药物的药代动力学，促进靶向药物递送和治疗模式，包括光动力疗法和免疫疗法[76]。
这些新型铂类药物的效果主要归因于ROS的诱导，这在它们的作用机制中起着关键作用。通过触发细胞内的ROS风暴，这些药物有效地诱导癌细胞凋亡，提供了一种克服药物耐药性的新策略[74]。此外，如PtNC@BSA-iRGD这样的铂纳米簇被设计为选择性靶向肿瘤细胞，诱导DNA损伤和凋亡。与传统的基于铂的化疗药物相比，这些纳米簇表现出更强的肿瘤抑制活性和更好的生物相容性[77]。
3.2. 基于金和银纳米颗粒的化疗
金和银纳米颗粒以其优异的物理化学性质而闻名，如高稳定性、可控的表面反应性、生物相容性、大的表面积和免疫调节能力，因此在生物医学应用中得到广泛应用，特别是在癌症治疗中[78]。它们独特的光学和表面等离子体共振特性使其在癌症诊断和治疗中非常有效，成为纳米医学中最有前景的研究领域之一[79][80][81]。
金和银纳米颗粒在化疗中显示出显著潜力，尤其是在诱导癌细胞凋亡方面。Mary等人[82]使用番石榴植物提取物成功合成了金纳米颗粒。他们的研究表明，这些纳米颗粒对SCC-15口腔癌细胞表现出剂量依赖性的细胞毒性。研究结果表明，抗凋亡基因Bcl-2的表达减少，而促凋亡基因p53和Bax的表达上调，与对照组相比显示出显著的凋亡反应（P < 0.05）。同样，Xu等人[83]开发了与肿瘤抑制因子miR-181a-5p结合的银纳米颗粒。体外实验和异种移植小鼠模型证明了这些银纳米颗粒的强大抗癌效果。它们的应用有效抑制了癌细胞的增殖、迁移和菌落形成。此外，在异种移植模型中，银纳米颗粒显著减少了肿瘤生长，而没有引起全身毒性[图2]。其疗效机制归因于直接靶向BCL2、抑制β-连环蛋白信号通路及其下游基因，从而促进抗增殖效果。
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图2. 用肿瘤抑制因子miR-181a-5p功能化的银纳米颗粒（AgNPs）对抗口腔癌效果的示意图，展示了它们在抑制癌细胞增殖、迁移和菌落形成方面的作用。该图突出了AgNPs通过基因调节和增强对癌细胞的细胞毒性在靶向口腔癌治疗中的潜力。（改编自[83]，根据知识共享署名许可开放获取）
数据表明，贵金属纳米颗粒作为口腔癌治疗的化疗剂具有有效作用。通过诱导凋亡、抑制癌细胞增殖和调节关键凋亡基因，金和银纳米颗粒为传统化疗提供了一种有前景的替代方案，具有更高的疗效和更少的副作用。
3.3. 金和银纳米颗粒在光热疗法中的应用
金纳米颗粒（AuNPs）广泛用于光热疗法（PTT），它们能有效将吸收的光转化为热能，从而选择性地破坏癌细胞。这种方法利用了AuNPs的表面等离子体共振（SPR）效应，使其能够高效与光相互作用，导致局部高温和随后的癌细胞凋亡[84][85]。此外，AuNPs作为化疗药物的有效载体，增强了肿瘤的靶向药物递送。它们的大表面积有助于附着多种药物，提高了生物利用度并降低了全身毒性[86][87]。此外，AuNPs还被证明可以通过增加癌细胞吸收的辐射剂量来增强放疗的效果，从而改善治疗效果[87]。
银纳米颗粒（AgNPs）也显示出抗癌特性，尤其是在诱导凋亡和抑制血管生成方面——这是肿瘤生长和转移的关键过程[88]。此外，AgNPs被纳入医疗设备中，以防止癌症治疗期间的感染，解决了日益严重的多重耐药性问题。由于它们的可调光学性质和低毒性，AuNPs被用于各种成像模式，包括磁共振成像（MRI）、计算机断层扫描（CT）和荧光成像。这些纳米颗粒提高了成像对比度，有助于早期癌症检测并提高诊断准确性[86]。此外，AuNPs是用于癌症生物标志物检测的生物传感器的重要组成部分，有助于早期诊断和实时监测癌症进展[87]。
3.4. 基于钯和钌的化合物疗法
钌复合物以其在癌症治疗中的潜力而闻名。它们与DNA、蛋白质和其他细胞成分相互作用，导致癌细胞中的细胞毒性作用。这些复合物表现出多种作用机制，包括DNA插入、静电吸引和氢键形成，这些机制有助于它们的抗癌特性[89][90]。与基于铂的药物相比，钌化合物具有多个优势，包括较低的毒性、较低的耐药性和对癌症相关途径的选择性靶向，使其在对抗铂基化疗耐药的肿瘤中特别有效[89][91]。研究表明，新型钌复合物可诱导黑色素瘤细胞的凋亡和细胞周期停滞，突显了它们的治疗潜力[90][92]。基于钌的药物，如BOLD-100和TLD1433，目前正在临床试验中，显示出针对性和低毒性的癌症治疗前景[91][93]。
同样，钯化合物也被研究其抗癌潜力，对多种癌细胞系表现出高细胞毒性。这些化合物与生物靶标相互作用，有助于其治疗效果[94][95]。与钌复合物类似，钯化合物也表现出诱导凋亡和干扰细胞周期进展的能力。值得注意的是，研究表明它们在结肠癌模型中有效，诱导细胞杀伤而不是细胞停滞效应，从而增强了肿瘤抑制[95]。此外，基于钯的药物被认为对环境的影响较小，符合绿色化学的药物设计原则[94]。
3.5. 铑、铱和锇基疗法
铑复合物通过插入DNA并破坏其功能而表现出抗癌潜力，最终导致细胞凋亡。例如，带有NNN螯合配体的铑(I)复合物显示出强烈的插入小牛胸腺DNA（ctDNA）和结合牛血清白蛋白（BSA）的能力，对肿瘤细胞表现出显著的细胞毒性[96]。此外，铑(III)-吡啶酰胺复合物被发现可以诱导凋亡和自噬，从而抑制癌细胞增殖和转移[97]。铑纳米颗粒也被探索作为光动力疗法（PDT）中的有效光敏剂，在近红外激光照射下对癌细胞表现出细胞毒性[98]。此外，铑-碲纳米棒在光疗中显示出潜力，通过产生热量和ROS来增强癌细胞破坏[99]。与基于铂的药物相比，铑复合物的毒性较低，减少了副作用和药物耐药性[100]。此外，铑复合物可以在酸性肿瘤微环境中选择性激活，进一步提高治疗效果同时最小化全身毒性[101]。
铱基化合物也因其在癌症治疗中的潜力而受到关注。铱(III)二胺催化剂被开发用于调节细胞氧化还原平衡，这是靶向癌细胞的关键因素。这些催化剂在癌细胞中选择性地产生氧化应激，当与甲酸钠结合使用时，其效果可以得到增强[102]。铱复合物在光动力疗法（PDT）中特别有效，因为它们在光照激活下能产生ROS。例如，Pt-Ir复合物表现出高光细胞毒性，有效破坏癌细胞核，使其成为多模式光疗的强候选者[103]。另一种铱复合物[Ir(thpy)2(benz)]Cl在低剂量可见光下表现出高光毒性指数，并能杀死癌细胞[104]。此外，铱复合物如Ir-PTS-4已被证明可以靶向STAT3通路，导致乳腺癌细胞的细胞周期停滞和自噬性细胞死亡[105]。其他铱化合物在 triple-negative breast cancer (TNBC) 中表现出显著的抗转移活性，为传统化疗药物提供了潜在的替代方案[106]。某些铱复合物，如Ir-1，被发现能触发免疫原性细胞死亡（ICD）和铁死亡（ferroptosis），有效增强对癌细胞的免疫反应[107]。
锇复合物也被认为是一种有前景的抗癌剂，因为它们具有强大的抗肿瘤活性和低毒性。研究表明，锇(II)复合物对多种癌细胞系表现出强烈的细胞毒性，包括卵巢癌。这些复合物能够逃避顺铂相关的耐药机制，显示出高癌症选择性和细胞毒性，而不引起显著的DNA损伤或干扰细胞周期[108]。此外，基于锇的纳米酶已被开发用于联合光热和化疗应用，提高了治疗效果，同时减轻了高剂量顺铂引起的急性肾损伤（AKI）等不良反应[109]。此外，具有光热增强过氧化物酶活性的锇纳米簇已被用于肿瘤特异性治疗，为癌症治疗提供了一种协同方法[109]。锇复合物也有望用于治疗常对传统疗法具有抗性的缺氧肿瘤。最近的研究表明，锇-过氧化物复合物可以诱导铁死亡，有效抑制缺氧条件下的肿瘤生长[110]。此外，基于锇的光敏剂在缺氧环境中表现出高光毒性，使其非常适合实际的光动力疗法（PDT）应用[111]。
4. 癌症中金属失调的治疗靶向
金属螯合剂和工程纳米颗粒通过恢复金属稳态或选择性靶向癌细胞，为抑制肿瘤生长提供了有前景的策略。功能化的金纳米颗粒（AuNPs）可以通过抑制去泛素化酶（DUBs）和信号蛋白（如PI3K/AKT/mTOR和Wnt）来抑制癌细胞增殖，从而导致细胞凋亡[112]。此外，AuNPs可以通过改变细胞因子和趋化因子（包括CXCL3和白细胞介素-10）的表达来调节肿瘤分泌组，从而影响肿瘤生长和转移[113]。除了直接细胞毒性作用外，AuNPs还作为高效的化疗药物载体，促进药物在肿瘤部位的积累，并减少全身毒性。这种基于纳米颗粒的策略在克服结直肠癌模型的药物耐药性方面特别有效[114]。此外，AuNPs通过正常化血管、抑制血管生成和改善氧合来调节肿瘤微环境，从而增强放疗等传统疗法的效果[115]。
钌复合物是另一类有前景的金属基治疗剂，因为它们可以通过插入、静电作用或氢键与DNA相互作用，导致结构破坏和癌细胞增殖受阻[90]。一些钌螯合剂可以穿透细胞核直接靶向DNA[116]，而其他则通过内在信号通路或下调MAPK通路来诱导细胞凋亡[117]。此外，基于钌的疗法被发现可以增加活性氧（ROS）水平并破坏线粒体膜电位，触发由线粒体功能障碍引起的细胞凋亡[118]。类似地，基于铂的螯合剂也表现出强大的抗血管生成作用。它们可以减少或防止对肿瘤生长和转移至关重要的新血管形成。动力学惰性的铂制剂，如Pt-1，在体内显示出强烈的抗血管生成活性[119]。此外，新型的基于铂的药物（如载体-铂）可以快速诱导细胞内ROS激增，为克服癌细胞的多重耐药性提供了一种创新方法[74]。
贵金属纳米颗粒，包括AuNPs、AgNPs和PtNPs，由于其独特的物理化学性质，在现代癌症治疗中发挥着重要作用。例如，金纳米颗粒通过作为光敏剂增强放疗效果，同时具有热等离子体特性，使其在光热疗法（PTT）中非常有效[120]。银纳米颗粒已被证明可以诱导细胞凋亡并抑制肿瘤生长，而以其热等离子体效应著称的铂纳米颗粒已被用于提高强子疗法的效果[121]。光疗纳米系统的最新进展，如光动力疗法（PDT），利用光敏剂在光照下产生细胞毒性ROS来破坏癌细胞。基于卟啉体的纳米颗粒等创新显著提高了PDT在临床前癌症模型中的效果[121]。此外，结合纳米颗粒的联合疗法，如携带多柔比星和吲哚菁绿的癌细胞膜伪装纳米载体，在口腔癌等治疗中显示出更好的治疗效果[122]。
基于纳米颗粒的药物递送系统还优化了抗癌剂的药代动力学和生物利用度。这些系统利用增强渗透性和保留（EPR）效应等机制，促进药物在肿瘤中的靶向积累。此外，基于纳米颗粒的方法有助于绕过药物外排泵，有效靶向癌细胞干细胞，从而解决多重耐药性（MDR）等主要挑战[123]。基于铂的药物，包括顺铂、卡铂和奥沙利铂，仍然是癌症化疗的基石；然而，通过开发铂（IV）前药和基于纳米颗粒的递送系统，其效果得到了显著提高[124]，[125]。这些创新有助于减轻药物耐药性并改善治疗效果。
除了治疗之外，贵金属纳米颗粒，特别是金和银，在诊断成像和抗菌应用中也做出了重要贡献[126]，[127]。它们强烈的表面等离子体共振特性增强了诊断技术，如表面增强拉曼光谱（SERS），该技术已被用于检测口腔癌诊断中的唾液生物标志物（如硫氰酸盐[128]。此外，金纳米颗粒已被纳入多重生物分析测定中，以识别关键生物标志物（如CYFRA 21-1和CA-125）。它们与激光诱导荧光和拉曼光谱平台的结合进一步提高了早期口腔癌检测的灵敏度和特异性[129]。此外，金纳米颗粒作为实时成像的造影剂，有助于监测疾病进展[130]。
金和银纳米颗粒的生物合成也显示出强大的抗癌活性，特别是在口腔鳞状细胞癌模型中[131]。总体而言，金、银、铂和钯等贵金属在生物系统中发挥着重要作用，有助于维持金属稳态。然而，这些金属在癌细胞中的失调会促进肿瘤进展并导致治疗耐药性。尽管贵金属的治疗潜力显著，但解决安全性、毒性和长期生物相容性问题对于其成功临床应用至关重要。
最近在口腔癌纳米医学的研究中，探索了使用各种纳米载体（包括卟啉体相关方法）共同递送多柔比星（DOX）和吲哚菁绿（ICG）。这些联合疗法利用DOX的化疗特性（如溶解度低、血脑屏障（BBB）渗透性差、脱靶毒性和多重耐药性）以及ICG的光热/光动力能力，以达到协同效应[132]。此外，基于卟啉的纳米制剂通过控制自组装克服了卟啉的疏水性并提高了生物利用度[133]。这些制剂利用卟啉的强光吸收进行光动力（PDT）和光热疗法（PTT），以及它们产生活性氧和热量的能力进行声动力疗法（SDT）[134]。同时，金属和金属氧化物纳米颗粒（MON）由于能有效产生单线态氧1O2而在光动力疗法（PDT）中具有前景，这种抗癌机制通过多种涉及其独特光学、电子和催化特性的方法实现。这些方法在口腔癌治疗中已被证明是有效的[36]。在其他金属和MON中，AuNPs已用于医疗应用超过五十年，显示出在药物递送和光动力疗法（PDT）中的显著效果[135]。AuNPs由于其无毒性质、高表面积与体积比、稳定性和生物相容性而表现出优异的治疗活性，使其非常适合PDT。AuNPs的强等离子体特性使其在暴露于近红外（NIR）光源时能够有效产生热量，从而有效消灭癌细胞。通过将光敏剂5-氨基乙酰丙酸（5-ALA）与AuNPs结合，在光照下大大增加了活性氧（ROS）的产生，从而提高了PDT的效果。Romesa Soomro在2024年的报告中展示了AuNPs的固有特性以及5-ALA结合的金纳米颗粒（AuNPs）在靶向光动力疗法中的作用[136]。此外，AuNPs可以用作药物递送的纳米载体，克服了单独使用5-ALA在PDT中的局限性[137]。Kumar及其同事（2024年）的一项最新研究强调了与5-氨基乙酰丙酸（5-ALA）结合的AuNPs的巨大潜力，它们能够在实验室环境中成功抑制口腔癌细胞的增殖，突显了它们未来治疗应用的相关性[130]。
5. 贵金属纳米颗粒在口腔癌治疗中的作用机制
近年来，贵金属纳米颗粒（NPs），尤其是Au和AgNPs，在口腔癌治疗中显示出显著潜力。其中，银纳米颗粒主要通过产生活性氧（ROS）对癌细胞表现出显著的细胞毒性作用。这种氧化应激诱导细胞凋亡，导致细胞损伤和重要功能紊乱，如图（3）所示。这些金属纳米颗粒通常通过富含抗氧化剂的药用植物提取物合成，这种生物合成增强了它们的生物相容性，并确保了对癌细胞的选择性细胞毒性，同时保持对正常细胞的安全性。它们独特的物理化学性质促进了它们在靶向癌症治疗中的作用，同时副作用最小。
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图3. 金属纳米颗粒（NPs）对癌细胞的作用机制，说明它们在诱导细胞凋亡、氧化应激、DNA损伤和线粒体功能障碍中的作用。该图突出了金属纳米颗粒如何破坏癌细胞功能，使其成为靶向癌症治疗的有希望的剂型。（改编自[72]，根据知识共享署名许可（CC BY）条款开放获取）
贵金属纳米颗粒（NPs）可以与其他治疗模式有效结合，以改善治疗效果。它们独特的光学性质使其非常适合此类应用。例如，金纳米颗粒由于能够在吸收光后产生热量，被广泛用于光热疗法[138]，[139]。
贵金属纳米颗粒的最显著优势之一是它们能够增强靶向药物递送。工程化的纳米颗粒将抗癌剂递送到目标肿瘤位置，同时对周围组织的影响较小。靶向药物递送的机制包括增强渗透性和保留（EPR）效应，这促进了贵金属纳米颗粒在癌组织中的积累，同时减少了在正常细胞中的存在[140]，[141]。此外，贵金属纳米颗粒可以与叶酸、肽或抗体等生物活性分子结合，以提高其对癌细胞的效力、效率和特异性。功能化的纳米颗粒可以有效地穿透并积累在口腔癌细胞内，通过多种机制（包括ROS）增强细胞毒性效应，从而诱导细胞凋亡和DNA片段化[139]，[142]。
贵金属纳米颗粒在癌症免疫疗法中也起着关键作用。它们可以通过调节肿瘤微环境来刺激针对癌细胞的免疫反应。具体来说，这些纳米颗粒可以将免疫治疗剂导向目标免疫细胞（如T细胞和树突状细胞），从而提高免疫疗法的整体效果。这一效应在图（4）中得到了说明，该图展示了贵金属纳米颗粒如何通过促进免疫细胞激活来改善免疫疗法效果[143]，[144]。
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图4. 金属纳米颗粒（NPs）对癌细胞的细胞毒性效应示意图，展示了它们通过产生活性氧（ROS）、DNA片段化和线粒体损伤等机制诱导细胞凋亡和破坏细胞功能的能力。该图突出了金属纳米颗粒在靶向癌症治疗中的潜力。（改编自[145]，经Elsevier许可复制。版权2025年，许可链接：https://s100.copyright.com/CustomerAdmin/PLF.jsp?ref=de00239c-2ccf-4dfb-a159-531ca45bbdd3）
5.1. 金属稳态和失调：改变的金属摄取和排出
贵金属，如金和铂，由于其独特的物理化学性质和增强治疗效果的能力，在口腔癌治疗中显示出显著潜力。然而，控制其细胞摄取和排出的机制仍然是研究的关键领域，因为它们影响治疗效果和药物耐药性的发展。金纳米颗粒（AuNPs）因其应用在肿瘤靶向治疗、光热疗法和口腔癌治疗中的药物递送而受到广泛研究。它们的生物相容性和增强表面增强拉曼光谱（SERS）成像的能力使它们在非侵入性诊断和精准治疗中具有价值[30]。然而，AuNPs的细胞摄取和保留受到颗粒大小、表面电荷和结合药物等因素的影响。研究表明，AuNPs可以与化疗药物（如5-氟尿嘧啶（5Fu）和喜树碱（CPT）结合，以改善在口腔癌细胞中的药物递送和效果。然而，治疗效果的变化表明，金属摄取和排出机制在决定效果方面起着关键作用[146]。如ATP结合盒（ABC）转运蛋白等外排泵在将AuNPs从癌细胞中排出中的作用是一个新兴问题，因为它们的活性可能会减少纳米颗粒的保留并限制治疗效果[41]。
基于铂的药物，特别是顺铂，仍然是口腔鳞状细胞癌（OSCC）的标准治疗[147]。然而，耐药性仍然是一个重大挑战，通常与改变的摄取和排出机制有关。研究表明，转运蛋白（如铜转运蛋白（CTR1）和多重耐药性相关蛋白（MRPs）的表达影响顺铂在肿瘤细胞中的积累，从而影响其细胞毒性和整体效果[41]。克服顺铂耐药性的策略包括将药物与CXCR4抑制剂等药物结合，这些抑制剂通过促进坏死和抑制耐药OSCC病例中的血管生成来增强其抗肿瘤效果[147]。此外，先进的成像技术，如X射线荧光显微镜，提供了关于肿瘤球体内铂分布的见解，表明药物渗透到肿瘤的中心区域对于克服耐药性和改善治疗效果至关重要[148]。转运蛋白的活性是调节药物和纳米颗粒在癌细胞中积累的关键因素。例如，铜转运蛋白1（CTR1）表达减少会抑制基于金属的药物和纳米颗粒的吸收，而多重耐药性蛋白（MRPs）的过度表达则会将治疗剂动态地泵出细胞，导致药物滞留不足和耐药性增加[149]。这些障碍显著降低了口腔癌的治疗效果。然而，纳米载体通过允许内吞作用介导的吸收来绕过转运蛋白的依赖性，保护负载物免受过早排出，并实现可控的细胞内释放，从而提供了解决方案。此外，将纳米颗粒与外排泵抑制剂或多个治疗剂结合使用的联合疗法可以协同增强药物积累并克服耐药机制[150]。对基于贵金属的疗法反应的变异性强调了理解影响金属吸收和排出的遗传因素的重要性。转运蛋白基因的多态性与药物积累的差异有关，这表明患者的特定遗传特征可能决定了基于金属的癌症治疗的成功[41]。虽然金和铂化合物在口腔癌治疗中具有潜力，但需要进一步研究以优化其细胞内递送、滞留和治疗效果[30]。解决金属吸收和排出的失调问题可能会导致更个性化和有效的治疗策略，减少药物耐药性并最大化治疗效果[41]。
5.2. 氧化应激与DNA损伤
研究表明，银会导致显著的氧化应激和DNA损伤。与对照组相比，暴露于银的个体中 peripheral mononuclear leukocytes 的DNA损伤增加，血清总氧化状态（TOS）和氧化应激指数（OSI）水平升高。这表明银通过增加ROS的产生来诱导氧化应激，超过身体的抗氧化防御机制，从而导致DNA损伤[151]。像银这样的贵金属可以参与氧化还原反应，生成ROS，可能对细胞成分（包括DNA、蛋白质和脂质）造成损害。银和其他贵金属引起的氧化应激主要是由于它们在ROS形成中的催化作用，导致DNA链断裂和其他遗传毒性效应[152]。氧化应激引起的DNA损伤可能导致突变性病变，包括碱基修饰和链断裂，这些都是癌症发展的关键前兆[153]。此外，氧化应激引起的DNA损伤的积累可能导致细胞死亡，并与多种疾病相关，如癌症、心血管疾病和神经退行性疾病[154]。人体具有抗氧化防御机制，包括酶系统（超氧化物歧化酶（SOD）和过氧化氢酶），有助于减轻氧化应激的影响。然而，高浓度的贵金属暴露可能会压倒这些防御机制，导致氧化损伤增加和癌症风险升高[155]。研究表明，抗氧化化合物可能有助于中和金属引起的氧化应激。例如，氧化铈纳米颗粒已被证明能够清除自由基并防止氧化DNA损伤，突显了它们作为对抗金属诱导的遗传毒性的治疗剂的潜力[154]。在这种情况下，氧化铈和其他类似的抗氧化纳米材料可以与贵金属纳米颗粒在口腔癌治疗中联合使用，以减轻与氧化应激相关的毒性，同时保持贵金属的治疗效果。这可能代表下一代纳米医学方法，可以有效帮助克服或减少其他传统方法的局限性。
5.3. 异常金属储存与解毒
金(III)和铂化合物表现出有希望的抗肿瘤活性，同时与传统化疗药物（如顺铂）相比毒性较低。这些化合物正在被开发用于克服与常规基于铂的治疗相关的系统毒性和肿瘤耐药性[156]。贵金属纳米颗粒还提供了额外的治疗优势，包括靶向药物递送和实时监测治疗反应，从而改善整体癌症治疗效果[120]。例如，AuNPs已被用于通过pH敏感的配位键控制药物释放来降低顺铂的毒性，确保药物仅在肿瘤微环境中激活[157]。此外，Au@Pt可以通过清除ROS来减少化疗期间的氧化应激和系统毒性，最小化对正常组织的损伤[158]。金属螯合剂，包括硫代半卡巴唑，已成为干扰癌细胞中金属代谢的潜在药物，这一过程对肿瘤生长至关重要。这些螯合剂目前正在临床试验中探索其抗癌活性[159]。此外，可以通过铁螯合疗法针对癌细胞中改变的金属代谢（如铁吸收增加）来减缓肿瘤进展[160]。贵金属纳米颗粒还可以通过线粒体功能障碍和氧化应激等机制诱导癌细胞凋亡。这一过程导致细胞周期停滞和基因表达变化，最终促进程序性细胞死亡[161]。金属稳态的失调、氧化应激和异常金属储存对口腔癌的发展和进展起着关键作用。基于金、铂和银的贵金属纳米颗粒通过增强药物递送、调节ROS水平以及选择性靶向癌细胞同时最小化对正常组织的毒性，提供了有希望的治疗策略。然而，需要进一步研究来优化其效果，解决与药物耐药性相关的挑战，并确保其在临床应用中的安全性。
6. 纳米颗粒大小、形态和表面功能化在癌症治疗中的作用
纳米颗粒的形状和大小对其与生物系统的相互作用至关重要，显著影响其治疗和诊断应用。这一点在等离子体金纳米技术的发展中尤为明显[162]。由于金原子数高，金纳米颗粒（AuNPs）被广泛用作放射增敏剂，因为它们能增强辐射引起的DNA损伤。此外，大约50纳米的双金属金-银纳米颗粒（BNPs）在口腔癌细胞中表现出增强的放射增敏效果，放射增敏增强比为1.5–1.7[163]。纳米颗粒的形态，包括纳米棒和纳米球，也在优化其吸收特性方面起着关键作用，从而提高光热疗法（PTT）的效果。这确保了热量有效分布到目标癌细胞，同时最小化对周围健康组织的损伤[164]。纳米颗粒的尺寸、形状和表面特性对其细胞摄取和整体抗癌效果至关重要。纳米颗粒大小的选择必须根据肿瘤类型和位置进行定制。例如，颅窗恶性肿瘤通常需要直径较小的纳米颗粒，而背侧腔恶性肿瘤则需要较大的颗粒[165]，[166]。尺寸变化控制了一些结果，如循环时间和血管通透性[167]。值得注意的是，随着纳米颗粒尺寸的增加，血管通透性降低[165]，[168]。然而，当金纳米颗粒的尺寸从5纳米增加到25纳米时，其循环时间有所改善[165]。研究表明，50纳米是金纳米颗粒在化疗中的最佳尺寸，因为较小的颗粒（<10纳米）会迅速从循环中清除，而较大的颗粒（>60纳米）由于细胞表面受体不足而受到限制[165]，[169]。纳米颗粒的形状也在抗癌活性中起着重要作用。研究表明，球形纳米颗粒按重量计算具有更高的摄取率，而棒状纳米颗粒按数量计算具有更高的摄取率[170]。金纳米颗粒的抗癌效率根据形状进行排名，三角形纳米颗粒的效果最高，其次是棒状纳米颗粒，星形纳米颗粒的效果相对较低[165]。特定尺寸和形状特性的结合可以增强纳米颗粒与癌细胞的相互作用。例如，具有优化结合潜力的纳米颗粒由于表面接触增加和阻力减小而表现出更好的治疗效果[165,171]。体内研究表明，尽管球形金纳米颗粒的细胞摄取增强，但由于它们与病原微生物相似，可能会刺激免疫反应和毒性[165]，[172]。此外，表面特性如功能基团、表面电荷和化学组成显著影响纳米颗粒与生物系统的相互作用[165]，[173]。涂层或功能化的存在可以促进靶向药物递送，延长循环时间，并提高纳米颗粒的稳定性[174]。为了充分实现纳米颗粒在临床应用中的潜力，需要进一步研究以了解它们在生物系统中的相互作用。继续研究纳米颗粒的合成、表征和生物效应对于优化其治疗效果和最小化细胞毒性至关重要[165]，[175]。图（5）概述了近年来贵金属纳米颗粒在癌症治疗中的应用和演变（图5（A，B））。此外，它还概述了将金属纳米颗粒转化为临床应用所涉及的关键挑战和监管考虑。从合成和表征到临床前和临床研究的进展突出了关键的药代动力学和细胞毒性问题。最后，政府批准和商业化是确保基于纳米颗粒的癌症疗法广泛采用的关键步骤（图5（C）。
7. 贵金属纳米颗粒的合成方法
贵金属表现出独特的物理化学性质，使其非常适合生物医学应用，特别是在癌症治疗中。它们的稳定性、独特的光学特性、表面等离子体共振（SPR）、表面电荷和可调功能有助于其在治疗应用中的有效性[177]。然而，所使用的合成方法显著影响最终纳米颗粒（NPs）的结构和功能特性，从而影响其生物医学性能。贵金属纳米颗粒的合成可以大致分为三种主要方法：化学合成、物理合成和绿色合成[178]，如图（6）所示。合成方法的选择以及反应参数的优化决定了关键属性，如颗粒大小、形态和表面特性。这些属性直接影响纳米颗粒在各种癌症治疗模式中的有效性，包括光热疗法（PTT）、光动力疗法（PDT）、靶向药物递送和基于金属的化疗[179]。
了解不同的合成技术对于建立纳米颗粒性质与其在基于金属的癌症治疗中的治疗效果之间的联系至关重要。表（1）提供了这些合成方法的比较分析，重点关注它们的基本原理、优势、劣势、可扩展性、可重复性、生物医学适用性、安全挑战和未来潜力，特别强调了绿色合成方法。这种比较突出了每种方法在口腔癌治疗中的优势和局限性，随后对每种方法进行了详细讨论。
表1. 贵金属纳米颗粒合成方法的比较分析
方法 原理 优势 劣势 可扩展性 可重复性 生物医学适用性 安全性及挑战 未来应用潜力
1. 化学合成（例如，化学还原、共沉淀、溶胶-凝胶） 使用还原剂（例如，柠檬酸钠、单宁酸、硼氢化钠）将贵金属离子还原为纳米颗粒。 - 对大小和形态的高控制 可扩展的过程 简单且广泛使用 使用有毒化学物质 需要稳定剂 生物相容性有限 高 由于毒性；需要修改以用于生物医学 有毒试剂可能导致生物系统中的长期积累和毒性
2. 物理合成（例如，激光烧蚀、热解） 使用外部力量（例如，激光束、高温）将块状金属分解为纳米颗粒。 - 高纯度 不需要有毒化学物质 生物相容 设备昂贵 能耗高 可扩展性有限 高 由于没有有毒残留物，非常适合生物医学使用 毒性问题最小，但可扩展性仍有限 先进的癌症成像、高精度药物递送
3. 绿色合成（例如，生物合成） 利用生物过程（例如，微生物发酵）生产纳米颗粒。 - 无有毒化学物质 生物相容 成本低 低能耗 可扩展性好 高 非常适合生物医学使用**绿色合成（植物介导）**
植物提取物（黄酮类、多酚类、生物碱、蛋白质、萜烯类）可将金属离子还原为纳米颗粒。
- 环保且成本效益高
- 生物相容性好且无毒
- 由于植物成分的多样性，纳米颗粒的尺寸和形状不稳定
- 需要优化合成参数
**应用领域**：适用于抗癌、抗菌和药物递送
**挑战**：控制纯度和结晶度存在困难，可能需要额外的纯化步骤。
**发展方向**：基于植物的治疗剂和抗菌涂层的研究
**绿色合成（细菌介导）**
通过细胞内或细胞外途径，利用酶将金属离子还原为纳米颗粒。
- 生物相容性好且可持续
- 可生产分散性良好的纳米颗粒
- 需要复杂的提取步骤
- 需要严格控制生长条件
**应用领域**：适用于抗癌、抗菌和药物递送
**挑战**：控制纯度和结晶度存在困难，可能需要额外的纯化步骤。
**发展方向**：基于细菌的纳米颗粒在抗癌治疗中的应用
**绿色合成（真菌介导）**
真菌分泌的酶（如硝酸盐还原酶）可将金属离子还原为纳米颗粒。
- 生物相容性好
- 与植物合成方法相比，对纳米颗粒形态的控制更佳
- 反应速率较慢
- 细胞内合成过程复杂
**应用领域**：适用于抗癌治疗
**挑战**：提取过程复杂，可能存在真菌副产物的污染
**发展方向**：开发大规模的真菌基纳米颗粒系统用于抗癌治疗
**绿色合成（生物分子介导）**
蛋白质和多糖可作为纳米颗粒形成的还原剂和稳定剂。
- 生物相容性好
- 防止纳米颗粒聚集，提高稳定性
- 需要精确优化合成参数
**应用领域**：适用于药物递送、免疫调节和光热疗法
- 可生物降解的生物分子可降低金属积累风险
**示例**：多糖包覆的金纳米颗粒用于氧化应激治疗；蛋白质稳定的NMNPs用于靶向药物递送
**7.1. 化学合成方法概述**
贵金属纳米颗粒（NPs）的化学合成方法包括多种途径，如化学还原、共沉淀[180]和溶胶-凝胶法[181]（见图6）。其中，化学还原是最常用的方法[182]。该方法使用柠檬酸钠[183]、单宁酸[184]、硼氢化钠[185]等化学还原剂，在受控反应条件下将金属离子从其盐类中还原出来[186]。此外，还使用聚乙烯醇（PVA）、聚乙烯吡咯烷酮（PVP）[187]和聚乙二醇（PEG600）[188]等聚合物作为包覆剂，以稳定纳米颗粒并控制其形态。例如，通过既定协议化学合成了喹吖啶-金杂化纳米颗粒（QAuNPs），并在口腔鳞状细胞癌（OSCC）干细胞中进行了评估。当与近红外（NIR）照射结合使用时，QAuNPs通过诱导活性氧（ROS）、破坏线粒体膜电位和下调热休克蛋白-70（HSP-70）来触发细胞凋亡，显示出其在口腔癌治疗中的潜力[189]。该方法因其可扩展性和通过调节pH值及试剂比例精确控制纳米颗粒尺寸和形态的能力而得到广泛应用[190]。然而，使用有毒试剂对生物医学应用存在挑战[191]。Badineni等人（2019）的研究中，使用PVA和PVP作为包覆剂，硝酸银和硼氢化钠作为还原剂合成了银纳米颗粒（AgNPs），这些纳米颗粒具有优异的光催化和抗菌性能，通过UV-Vis光谱、X射线衍射（XRD）和透射电子显微镜（TEM）证实其平均尺寸为15纳米[187]。
**7.2. 物理合成方法概述**
物理合成方法涉及将块状材料分解为纳米颗粒的外部控制过程，如溅射和等离子辅助合成[192]。其中，激光烧蚀和热解（见图6）在贵金属纳米颗粒合成中尤为突出。
- 激光烧蚀：用高能激光束照射块状金属靶材，产生等离子体羽流，随后凝结成纳米颗粒[193]。该方法因处理速度快、能精确控制纳米颗粒形态和尺寸以及可生产高稳定性纳米颗粒而成为化学方法的替代方案[194]。此外，激光烧蚀无需使用有毒还原剂，更具环保性和生物相容性。激光烧蚀制备的贵金属纳米颗粒具有高生物相容性，适用于靶向药物递送、癌症成像和精准治疗。但专用设备成本高且可扩展性有限[194, 195]。激光烧蚀衍生的纳米颗粒在体内长期毒性较低，适用于靶向药物递送和实时成像，同时对健康组织的细胞毒性较低[193]。
- 热解：在无氧条件下将金属前体加热至高温，生成纳米颗粒[196]。该方法可生产尺寸均匀稳定的纳米颗粒，但能耗高。反应控制不当可能导致不良副产物或杂质。贵金属纳米颗粒的生物相容性和毒性受表面涂层、表面电荷和生物降解性等因素影响，这些因素对其生物医学应用（尤其是药物递送、癌症成像和治疗干预）至关重要[197]。
**7.3. 绿色合成方法概述**
纳米技术的最新进展使得绿色合成（又称生物合成）成为传统化学和物理方法的可持续替代方案。绿色合成利用植物[198]、细菌[199]、真菌[200]和生物分子[201]将金属离子还原为纳米颗粒，遵循绿色化学的12项原则（减少废物、提高原子经济性、依赖可再生原料、降低毒性）。然而，仍存在一些挑战，如缺乏标准化、植物提取物成分的多样性导致纳米颗粒尺寸和稳定性不稳定，以及反应时间较长。此外，精确控制纳米颗粒纯度和结晶度需要优化合成参数[202]。贵金属纳米颗粒的尺寸对其药物和生物医学应用至关重要，因为它影响其穿透肿瘤屏障的能力[203, 204]。金和银在生物合成中应用广泛，表现出良好的灵活性和可靠性（见图7）。
**示例**：使用药用植物提取物进行生物合成，研究其作为抗癌剂的潜力（见图7）。
**7.3.1. 植物介导的贵金属纳米颗粒合成**
植物提取物富含黄酮类、多酚类、生物碱、蛋白质和萜烯类等生物活性化合物，可有效将金属离子还原为纳米颗粒，同时保证最终产品的高生物相容性[205, 206, 207]。这些提取物兼具还原和稳定作用，使该方法成为最具成本效益、环保且简单的纳米颗粒合成方法[202]。然而，由于植物提取物成分的多样性，控制纳米颗粒尺寸和形状仍具挑战性。因此，优化反应参数对于保持纳米颗粒纯度和结晶度至关重要[65]。可能需要额外纯化步骤以提高该方法的一致性和可重复性。研究还探讨了单一化合物提取物的作用机制[202]。
**7.3.2. 细菌介导的贵金属纳米颗粒合成**
某些细菌可通过细胞内或细胞外途径利用酶将金属离子还原为纳米颗粒，生产分散性好、形态可控的纳米颗粒。细胞内合成需复杂提取步骤，并严格控制细菌生长条件。某些细菌（如鼠伤寒沙门氏菌和单核细胞增生李斯特菌）能释放免疫刺激分子，激活抗原呈递细胞（APCs），增强机体对肿瘤的免疫反应。这些细菌偏好在缺氧肿瘤区域定植，适用于靶向口腔癌治疗[210]。大肠杆菌、枯草芽孢杆菌和施氏假单胞菌合成的银纳米颗粒通过产生ROS、损伤DNA和破坏线粒体等功能发挥抗癌作用[211]。
**7.3.3. 真菌介导的贵金属纳米颗粒合成**
真菌可通过细胞外（酶分泌）和细胞内（金属离子吸收和还原）机制合成纳米颗粒。硝酸盐还原酶等酶在此过程中起关键作用，生成高稳定性的纳米颗粒。与细菌方法相比，真菌合成对纳米颗粒形态的控制更佳。但细胞内合成过程复杂且耗时较长，需额外纯化步骤去除真菌副产物[212]。Vijayakumar等人（2024）使用Phellinus adamantinus作为还原剂合成了银纳米颗粒，证明其具有生物医学应用潜力。Alwhibi等人（2021）使用金合欢壳提取物合成了双金属银@金纳米颗粒，显示其对宫颈癌细胞的强细胞毒性[208]。
**7.3.4. 生物分子介导的贵金属纳米颗粒合成**
蛋白质和多糖可作为纳米颗粒形成的还原剂和稳定剂，提高生物相容性。精确优化合成参数至关重要，因为生物分子成分的多样性会影响纳米颗粒性能。多糖作为还原剂和包覆剂可提高纳米颗粒稳定性和生物相容性。例如，透明质酸包覆的金纳米颗粒能增强靶向能力和免疫系统激活效果；壳聚糖包覆的金纳米颗粒能促进ROS介导的细胞凋亡。Ganoderma衍生的多糖金纳米颗粒能激活树突状细胞和T细胞，增强抗癌免疫反应[216]。富含赖氨酸的蛋白质影响了纳米粒子的生长和稳定性，尽管实现精确的形状控制仍然是一个挑战[201]。他们的研究证实，无论是球形还是各向异性的AgNPs都没有显著的毒性，这进一步增强了蛋白质包覆纳米粒子在生物医学应用中的生物相容性。通过植物、微生物、真菌或生物分子实现的贵金属纳米粒子的绿色合成，提供了可持续、生物相容且有效的方法来生成靶向癌症的纳米粒子。这些方法消除了对有毒还原剂的需求，提高了生物相容性，并增强了治疗效果，使其在未来的癌症治疗中具有价值。
8. 基于金属的成像技术的关键方面
口腔癌是一种常见且侵袭性强的癌症类型，在全球范围内复发率和死亡率都很高。癌症的早期检测和诊断越来越受到关注，这引起了人们对疾病管理和治疗的兴趣[218]。贵金属包括铱（Ir）、钯（Pd）、铂（Pt）、钌（Ru）、银（Ag）和金（Au），其中金是在癌症研究中最常被研究的贵金属[219]、[220]、[221]。由于贵金属与光的相互作用以及它们能够改善成像信号的能力，它们被广泛用于生物医学成像和诊断技术[219]。近几十年来，已经建立了多种无痛的诊断方法，如甲苯胺蓝（TB）染色、磁共振成像（MRI）、正电子发射断层扫描（PET）和化学发光[218]、[222]。磁共振成像（MRI）被证明是评估原发肿瘤和骨侵袭的便捷方法[218]、[223]。随着纳米技术的发展，多种类型的纳米粒子被用作特定的MRI造影剂，用于癌症筛查[218]、[224]、[225]。贵金属与成像技术之间的主要联系在于其独特的光学、电学和表面特性，这些特性被用于多种成像技术中以提高灵敏度、分辨率和实用性[26]。表面等离子体共振（SPR）展示了贵金属表面自由电子与光（如金和银）之间的独特相互作用。当入射光照射到贵金属纳米粒子的表面时，会激发自由电子，使电子振荡。这种相互作用会产生共振状态，通常表现为光波长的变化。SPR用于检测结合在金属纳米粒子表面的特定分子，如蛋白质或DNA。这使得金纳米粒子在生物传感、分子成像和诊断成像中非常有用。此外，当用于标记生物样本、组织或细胞时，这些纳米粒子提供了更高的对比度，因为它们能更有效地散射电子，从而提高了分辨率和图像清晰度[225]、[226]。金和铂具有较高的原子序数，使它们成为X射线成像和CT扫描中的优秀造影剂。贵金属表现出局域表面等离子体共振（LSPR），当分子靠近金属表面时，会增强拉曼散射信号，从而实现对样品中生物分子、化合物或病原体的高度敏感检测。表面增强拉曼光谱（SERS）被应用于成像领域，以早期识别癌症和在分子水平上识别细菌感染。贵金属的光学特性及其与光和能量的相互作用使它们成为当前诊断成像的重要组成部分，特别是在生物医学研究中，能够提高成像质量和疾病检测及监测能力[224]、[225]。纳米造影剂能够检测重要的表面标记物，并具有较长的循环半衰期，保持较高的对比度[218]、[227]。对于口腔癌来说，提供更好的纳米造影剂的关键点包括纳米粒子的吸收率、弛豫时间、细胞毒性、聚集性和生物相容性，这些对于MRI非常有利[218]、[228]。在基于纳米技术的超灵敏生物标志物检测中，据称纳米技术应用可以提高体液或组织样本中低浓度生物标志物的检测灵敏度[218]。本质上，单一的口腔癌生物标志物无法提供一致的诊断结果[229]。多重生物标志物检测可以减少由单一生物标志物分析引起的误判[229]。图8展示了所提供各种成像技术的优点和缺点。选择合适的成像技术取决于潜在的目标。理想的特性包括低浓度的组织结合、高灵敏度、延长的半衰期弛豫时间以及较低的成本，这可以通过多癌症检测方法来验证。
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图8. 不同基于纳米技术的成像技术在口腔癌检测中的优缺点比较分析。该图突出了不同纳米技术方法在提高成像分辨率、灵敏度和诊断准确性方面的潜力，同时解决了成本、可用性和特异性等挑战。（摘自[218]，Springer，2018，CC BY 4.0）
9. 诊断检测中的生物传感器和金属纳米粒子
随着对低浓度生物分子进行高灵敏度和高特异性检测的需求不断增加，先进的诊断设备——纳米生物传感器应运而生。这些设备集成了纳米级材料、生物成分和先进的分析技术，实现了高度敏感的分子检测[230]。1975年，Yellow Spring Instruments首次将金属和金属有机纳米粒子应用于商业化的葡萄糖水平检测[231]、[232]。这些生物传感器旨在通过生物标志物识别在早期阶段检测疾病，实时监测治疗进展，并预测复发概率。贵金属纳米粒子的独特光学、电学和催化特性使这些生物传感器比传统诊断设备具有更高的灵敏度和可靠性[233]。生物传感器的效率由多个关键因素决定，包括选择性、稳定性、重复性、线性范围和检测限[231]。在生物传感器技术中使用的各种材料中，金（Au）、银（Ag）和铂（Pt）纳米粒子因其纳米尺度下的独特物理化学性质而特别受到青睐[230]、[234]。虽然这些贵金属在其块状形式下化学性质稳定，但在纳米尺度下表现出独特的催化、电学和光学特性，使其在生物传感应用中非常有效。下一代生物传感器旨在提高更广泛生物分子的检测能力，具有更高的灵敏度、更快的响应时间和更大的适应性[226]、[230]。然而，将实验室中的纳米生物传感器转化为实际患者样本的应用仍是一个重大挑战[230]。实现这一转变需要提高可扩展性、重复性和成本效益。一个有前景的发展是将等离子体生物传感器集成到微流控芯片中，实现实时、现场诊断和疾病检测。这一进展有可能彻底改变早期疾病诊断和监测，为微型化、低成本生物传感器平台铺平道路[230]、[235]、[236]。此外，结合治疗和诊断功能的诊疗生物传感器成为重要的研究焦点。这些先进的生物传感器可以集成到药物输送系统中，实现疾病监测和治疗，特别是在个性化医疗应用中。集成贵金属纳米粒子的生物传感器在医学诊断中展现出巨大潜力，尤其是在癌症检测方面。它们独特的光学、电学和催化特性使它们在识别血液或唾液样本中的癌症生物标志物（如循环肿瘤DNA、microRNAs和蛋白质标记物）时具有更高的灵敏度和特异性。例如，基于金纳米粒子的表面等离子体共振（SPR）生物传感器可以实现早期且无标记的口腔癌生物标志物检测，而银纳米粒子增强的电化学传感器则提供快速且经济的临床筛查方法。这些发展突显了基于贵金属纳米粒子的生物传感器在促进早期诊断、实时监测和优化肿瘤学患者管理方面的临床重要性[237]。
除了生物医学应用外，生物传感器还越来越多地用于环境监测，以检测潜在的有害污染物。能够同时检测多种分析物的多重生物传感器正在开发中，以提高诊断的准确性和效率。生物传感器技术的最新创新还强调了便携性和可穿戴性。基于智能手机的生物传感器的发展以及物联网（IoT）和人工智能（AI）与生物传感平台的集成，扩展了生物传感器的应用范围，超出了传统的实验室环境[238]、[239]。这些新兴技术为实时健康监测、远程诊断和持续疾病跟踪提供了巨大潜力，推动了个性化医疗的革命性变革。基于金属纳米粒子的生物传感器有望影响诊断和治疗应用的未来。等离子体生物传感器、微流控集成和AI驱动的生物传感平台的进步预计将推动下一代医疗解决方案的发展。然而，克服可扩展性、标准化和临床验证仍然是其在实际生物医学和环境应用中广泛应用的关键挑战。
10. 结论
由于其独特的物理化学性质、生物相容性和多功能性，贵金属纳米粒子（NPs）已成为癌症诊断和治疗的强大工具。它们的应用涵盖了光热疗法和光动力疗法、靶向药物输送、免疫疗法、生物传感和先进的成像技术。将金、银、铂等贵金属集成到纳米医学中，展示了提高治疗效果、降低全身毒性和改善诊断精度的好处。尽管取得了这些进展，但仍需解决可扩展性、重复性、纳米粒子稳定性和潜在毒性等问题，以实现成功的临床转化。需要进一步研究以优化纳米粒子的合成、功能化和输送机制，确保更高的选择性、安全性和患者特异性应用。展望未来，个性化医疗、AI驱动的诊断以及纳米技术与生物技术的融合将塑造癌症治疗和生物传感的未来。随着持续的创新和监管进展，贵金属纳米粒子在精准肿瘤学和下一代生物医学应用中具有巨大潜力。
CRediT作者贡献声明
Manogari Chetty：撰写——审阅与编辑、验证、资源整理
Christine R. Youssef：撰写——初稿、方法学设计
Huda R. M. Rashdan：撰写——初稿、研究设计、数据分析
Amir Elzwawy：撰写——初稿、数据分析、数据管理
Mai Ahmed：撰写——初稿
Enas Ismail：撰写——审阅与编辑、可视化处理、验证、项目管理、方法学设计、概念化
数据可用性声明
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利益冲突声明
作者声明没有利益冲突。
关于写作过程中使用生成式AI和AI辅助技术的声明
在准备本工作时，作者使用了Grammarly工具来改进语法、拼写、清晰度或风格。使用该工具/服务后，作者根据需要审查和编辑了内容，并对出版物的内容负全责。
资金情况
本研究未接受任何外部资助。
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