综述：通过物理靶向重新构建抗菌策略：机制与未来方向

穆罕默德·瓦尔赞德（Mohammad Varzandeh）| 穆罕默德·埃桑·埃萨尼·纳萨布（Mohammad Ehsan Ehsani Nasab）| 米努·卡尔巴西（Minoo Karbasi）| 玛丽亚姆·卡尔巴西（Maryam Karbasi）

耶拿弗里德里希-席勒大学无机与分析化学研究所，洪堡街8号，07743耶拿，德国

摘要

由于细菌对抗生素的耐药性不断增加，开发新的抗菌技术和靶向方法变得至关重要。纳米颗粒和微颗粒（MPs）提供了一个可行的平台，可以解决传统抗菌治疗方法的局限性。然而，细菌通过形成生物膜、阻止纳米颗粒扩散以及改变细胞内信号传导等方式，已经对这些材料产生了抗性。因此，通过改变纳米/微颗粒的物理性质来克服这些限制是必要的。具体来说，利用物理原理，设计出在生物膜微环境中从负电荷变为正电荷的两性离子纳米颗粒，可以促进其更深入地渗透并增强与细菌的相互作用。这些观察结果表明，抗性不仅是一个遗传或生化现象，也是一个物理相互作用现象。

在从环境到生物学的各种应用中，靶向是提高治疗效果的关键因素。在不同的靶向方法中，物理方法以其低成本、可重复性和适合大规模生产而受到重视。因此，本综述重点讨论了纳米/微颗粒的物理性质及其如何调节与细菌的相互作用。我们强调了诸如大小和形状等物理特性如何增强颗粒对生物膜的渗透能力并增加与细菌膜的接触。文中还讨论了基于病原菌的生物启发式方法作为物理靶向工具的应用。这些进展使工程化的纳米/微颗粒成为下一代抗菌剂，利用物理相互作用来满足对替代疗法的迫切需求。

引言

世界卫生组织（WHO）已将抗生素耐药性确定为对人类健康的最大威胁之一，因为它导致老年人死亡率上升、造成重大经济负担，并且耐药性正在迅速增长（Murray等人，2022年）。设计能够有效靶向、灭活细菌并产生最小耐药性的新型抗菌策略仍是一个未解决的问题（Fattahi等人，2026年）。纳米颗粒（NPs）和微颗粒（MPs）因其能够以传统耐药机制无法实现的方式与细菌细胞进行物理和化学相互作用而成为有前景的替代品（Mathur等人，2025年）。与主要针对细菌代谢途径的抗生素不同，纳米/微颗粒通过多种机制发挥抗菌作用，例如直接破坏细胞膜、诱导氧化应激和干扰细菌信号通路（Nikoomanzari等人，2022年；Senanayake和Munaweera，2026年）。此外，这些颗粒可以在大小、形状、表面电荷和功能性涂层等方面进行定制，从而实现对病原菌的高度特异性靶向或相互作用（Gupta等人，2019年；Karbasi等人，2022年；Karbasi等人，2020年）。

分子印迹技术（MIP）是提高纳米/微颗粒在分析生物化学和生物传感器设计中特异性和效能的最有前景的方法之一（Jia等人，2018年）。该方法通过在聚合物基质中创建类似于细菌表面特征的合成识别位点来实现选择性细菌靶向（Hajipour等人，2021年）。Pickering乳液等方法为开发具有选择性的抗菌材料开辟了新途径，能够在不损害宿主细胞和有益微生物群的情况下识别和根除细菌感染。为了提高抗菌效果，本文讨论了纳米颗粒工程领域的最新进展，如表面改性、仿生印迹和混合纳米复合材料。此外，文章还探讨了细菌-材料相互作用的基本原理，这些原理可用于生物材料表面工程。

生物膜是抗菌治疗的一大挑战，因为其细胞外聚合物基质限制了抗生素的扩散，并产生了局部pH值和氧气梯度，从而降低了药物的效果（Asma等人，2022年）。生物膜中的细菌处于缓慢生长或休眠状态，这使得它们对主要针对活跃代谢过程的抗生素不太敏感。这些限制凸显了需要不依赖代谢脆弱性的策略。使用工程化的纳米/微颗粒进行物理靶向在这方面提供了一种有前景的方法。通过调节颗粒的大小、形状、表面电荷以及对环境刺激的响应性，纳米颗粒可以利用感染部位的独特生物物理特性来改善积累、靶向和与细菌的接触。重要的是，这些物理机制不受常见耐药途径（包括外排泵和酶促药物失活）的影响，因此对于多重耐药感染非常有效。选择性靶向细菌的挑战不仅限于伤口感染（Saha等人，2026年）。此外，在许多临床和兽医环境中，必须从存在宿主细胞的复杂生物环境中根除细菌，因此选择性是一个关键要求。确定哪些物理策略在这些不同的感染背景下最有效，以及理解它们在体内的表现机制，是本综述的核心目的。

多篇文献讨论了物理方法在生物传感应用中检测细菌的作用，包括压印、薄膜压印和牺牲层技术（Eersels等人，2016年；Ertürk和Mattiasson，2017年）。本文回顾了物理方法在治疗应用中的细菌靶向应用，与主要关注这些方法用于细菌检测的分析化学文献形成对比。它强调了高度选择性、靶向性治疗干预的好处，可以有效对抗细菌感染，提高特异性和效果。

章节摘录

调节细菌相互作用的因素

根据细菌类型、生物材料的特性以及周围条件，细菌对生物材料表面的反应可能会有很大差异。这些相互作用对于组织工程和医疗器械的开发等领域至关重要。如前所述，当微生物感知到周围环境后，会首先附着在表面上，然后定植并产生胞外多糖物质（EPS）（Shree

表面电荷

细胞外膜与细胞外环境之间的界面在其整体生理过程中起着重要作用。细胞外表面介导交换和粘附过程，影响与免疫因子的相互作用，并参与细胞生长和分裂。表面的超微结构成分包含羧基、磷酸基和氨基等功能团，这些功能团会根据环境pH值发生离子化

细菌与纳米颗粒的相互作用

任何物理靶向策略的基本要求是，纳米颗粒在到达细菌表面后能够产生显著效果。与哺乳动物细胞不同，细菌不进行内吞作用，因此颗粒的摄取不能依赖于受体介导的内化。因此，纳米颗粒与细菌之间的相互作用受膜物理性质的控制，颗粒大小是决定相互作用模式的主要因素（Perini等人，2022年）。

比较

印迹方法

一种分子印迹方法是微生物印迹，它使用微生物作为模板，如细菌、病毒、酵母和细胞。根据所使用的不同印迹材料，微生物印迹可以分为溶胶-凝胶法、电化学沉积法和聚合物材料法。直接和间接印迹都可以包含微生物印迹（Jia等人，2018年）

利用物理靶向的体内研究

血清蛋白、黏液、组织屏障、免疫监视和流体动力学流动在纳米颗粒与体内细菌靶标相互作用之前会不断改变其行为。对于需要保持特定界面状态的物理靶向系统来说，这个问题尤为突出

结论与展望

总之，细菌对纳米颗粒的耐药性不断增加，这要求我们进一步研究前沿方法，例如提高基于纳米颗粒的治疗效果和特异性以对抗细菌疾病。最近关于工程化纳米/微颗粒物理特性的研究显示出希望，可以规避细菌耐药性问题。这些方法包括改变纳米颗粒的大小和电荷，以及修改其形状

CRediT作者贡献声明

穆罕默德·瓦尔赞德（Mohammad Varzandeh）：撰写——审稿与编辑，撰写——初稿，监督，概念化。玛丽亚姆·卡尔巴西（Maryam Karbasi）：撰写——审稿与编辑，监督，项目管理。穆罕默德·埃桑·埃萨尼·纳萨布（Mohammad Ehsan Ehsani Nasab）：撰写——初稿，可视化，研究，数据整理。米努·卡尔巴西（Minoo Karbasi）：撰写——审稿与编辑，撰写——初稿，验证，监督，概念化

未引用的参考文献

Borovička等人，2013年；Malekkhaiat Häffner等人，2019年。

利益冲突声明

☒ 作者声明他们没有已知的可能会影响本文所述工作的竞争性财务利益或个人关系。