代谢应激通过线粒体功能障碍和铁死亡（ferroptosis）加剧帕金森病的病理进程

摘要

流行病学研究已将2型糖尿病与帕金森病（PD）联系起来，但其因果关系和机制仍不明确。在此研究中，我们通过孟德尔随机化方法发现，餐后2小时血糖水平升高是帕金森病的致病风险因素。为探究其生物学机制，我们构建了一种同时具有葡萄糖不耐受和MPTP诱导的多巴胺能神经元损伤的小鼠模型。葡萄糖不耐受显著加剧了运动和认知功能障碍、多巴胺能神经元丢失以及α-突触核蛋白的积累。从机制上看，高血糖与MPTP共同作用，导致线粒体呼吸功能受损、膜电位崩溃以及线粒体嵴结构破坏。这些变化还伴随着铁过载、谷胱甘肽耗竭、脂质过氧化、铁死亡抑制因子GPX4的表达下调以及促进铁死亡的酶ACSL4的表达上调——这些都是铁死亡的典型特征。在暴露于高血糖和MPP⁺的人类多巴胺能神经元中也观察到了相同的病理过程。我们的研究结果表明，葡萄糖不耐受通过线粒体功能障碍和铁死亡直接加重帕金森病的病理进程，这提示针对这一细胞死亡途径或改善血糖控制可能为帕金森病的治疗提供新的机会，尤其是对于伴有代谢并发症的患者。