在群体药代动力学（popPK）建模中，“优良”模型的筛选通常需要结合客观指标与主观判断。虽然许多模型质量特征可用数值量化，但部分理想特性难以精确测量。多目标优化（MOO）提供了一种系统化方法，可在候选模型间同时纳入并平衡可量化的客观指标与基于经验的主观标准。生成的帕累托前沿（Pareto front）由一组非支配模型构成，其中任一模型无法在不牺牲另一目标性能的前提下改进某一目标。研究人员采用非支配排序遗传算法II（NSGA-II）这一MOO实现方法，同时将目标函数值（OFV）与估计参数数量（NEP）作为竞争指标。研究基于17-DMAG、喹硫平、氯氮平及齐拉西酮的浓度数据，分别通过传统逐步搜索法、基于机器学习的单目标混合遗传算法（SOHGA）及MOO方法构建popPK模型，并评估了结合局部下山搜索的MOO策略。结果显示，随着两项目标的同步改善，OFV较低的模型通常包含更多估计参数。DMAG、齐拉西酮、氯氮平及喹硫平数据集的非支配解数量分别为17、9、9和13个。SOHGA选出的最优模型在DMAG、齐拉西酮和氯氮平数据集中均位于帕累托前沿。总体而言，MOO能够客观揭示竞争目标之间的权衡成本，帮助研究人员结合临床背景，更好地将生物学合理性、诊断图改善等主观标准纳入最终模型选择。
该研究发表于《Journal of Pharmacokinetics and Pharmacodynamics》，针对群体药代动力学（popPK）模型筛选过程中存在的局部最优陷阱与主观权重偏差问题，引入多目标优化（MOO）框架，并基于非支配排序遗传算法II（NSGA-II）在pyDarwin平台中实现自动化模型搜索。研究人员选取17-DMAG、喹硫平、氯氮平、齐拉西酮四个药物的临床浓度数据集，分别采用传统逐步搜索、单目标混合遗传算法（SOHGA）以及带或不带局部下山搜索的NSGA-II方法进行建模比较。结果表明，MOO能够在无人为设定惩罚项的情况下，同时优化目标函数值（OFV）与估计参数数量（NEP），生成帕累托最优解集，揭示拟合优度与模型复杂度之间的内在权衡关系，并复现已知的重要临床协变量效应。该方法不仅减少了单目标复合函数中权重设定的随意性，还通过全局搜索降低陷入局部最优的风险，为早期探索性建模提供了更全面的结构与协变量信息，有助于结合生物学合理性和临床相关性进行最终模型决策。
关键技术方法方面，研究人员采用pyDarwin平台，分别在四个药物的临床popPK数据集上运行三种建模策略：传统逐步搜索、SOHGA单目标混合遗传算法、以及基于NSGA-II的多目标优化（含局部下山搜索）。MOO同时优化OFV与NEP，通过非支配排序与拥挤距离维持解的多样性；局部下山搜索在一代或多代全局搜索后执行，通过翻转模型结构二进制编码的一位或两位探索邻域最优；设置效应限制超参数控制模型复杂度，避免过参数化。
研究结果分为三部分：
Model structures derived from NSGA-II search
NSGA-II在不同药物数据集中均生成稳定的帕累托前沿，OFV与NEP呈明显权衡关系，低OFV模型通常参数更多。SOHGA最优模型出现在DMAG、齐拉西酮、氯氮平的帕累托前沿中，验证了NSGA-II在复现已知最优结构方面的有效性。
Comparison between NSGA-II search with/without local downhill search
加入局部下山搜索后，各数据集的OFV整体下降，尤其在参数数相近的情况下能获得更低的目标函数值，但部分结果未通过基本诊断标准（如条件数过高）。
Comparison of the NSGA-II to the SOHGA results and the published popPK models
在DMAG中，MOO揭示了体重对分布容积的影响；在齐拉西酮中，多次出现年龄与性别的协变量效应；在氯氮平中，性别对清除率的影响稳定存在于所有非支配模型中；在喹硫平中，年龄对清除率与吸收滞后时间的效应被识别，且体重对分布容积的影响在部分复杂模型中被弱化。
讨论部分指出，MOO避免了单目标优化中权重设定的主观性，并通过帕累托前沿提供多个数值上等价的最优候选模型，便于结合临床与生物学判断进行选择。局部下山搜索可进一步优化目标函数，但需谨慎评估模型稳定性。效应限制超参数可有效控制搜索空间规模，提高计算效率与结果可解释性。未来可在MOO中加入参数估计精度、临床相关终点等新目标，以进一步拓展其应用价值。
研究结论表明，MOO尤其是NSGA-II在pyDarwin中的实现，是一种有效的popPK模型自动化筛选方法，能够平衡拟合优度与模型复杂度，复现并拓展传统方法识别的临床协变量关系，为早期探索性建模和稳健模型开发提供有力支持。
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