临床、血浆和影像学生物标志物在评估主观认知下降个体未来痴呆风险中的作用

摘要 背景和目的 主观认知下降（Subjective Cognitive Decline, SCD）被认为是发展为轻度认知障碍（Mild Cognitive Impairment, MCI）和痴呆的明确风险状态。然而，用于早期干预和临床试验筛选的最佳风险分层仍具挑战性。本研究评估了SCD患者中跨多模态生物标志物谱的进展风险。 方法 研究人员开展了一项纵向观察性研究，纳入了来自BioFINDER-1和BioFINDER-2队列、基线诊断为SCD、至少有1次随访并具有痴呆进展信息的参与者。基线预测因子包括：认知表现、APOE4状态、血浆磷酸化tau（phosphorylated tau, p-tau）217、“阿尔茨海默病（Alzheimer Disease, AD）特征”皮质厚度、海马体积以及通过Fazekas量表测量的白质高信号（White Matter Hyperintensities, WMHs）。缺失数据采用多重插补法处理。首先单独评估各预测因子，然后将它们组合在渐进式复杂的Cox回归模型中，以预测进展为全因痴呆、阿尔茨海默病（AD）痴呆和MCI（仅限BioFINDER-2队列）的风险。模型性能通过Harrell C指数进行评估，并使用Akaike信息准则比较模型拟合度。 结果 主要样本共包括469名SCD参与者（平均年龄69.1 ± 7.1岁，51.4%为女性）。在平均4.0 ± 2.1年的随访期内，有84名个体进展为痴呆（其中66.7%为AD痴呆）。进展者年龄更大，APOE4携带者更常见，并且显示出更差的基线认知功能、更高的血浆p-tau217水平、更严重的脑萎缩和更大的WMH负担。对于AD痴呆，血浆p-tau217是最强的单一预测因子（C指数 = 0.86 ± 0.012），但多变量模型的表现优于单生物标志物模型。用于预测全因痴呆的最佳模型包含了所有变量，C指数达到0.89 ± 0.003。对于AD痴呆，一个结合了血浆p-tau217、认知评分和APOE4状态的更简约模型显示出优异的预测能力（C指数 = 0.91 ± 0.009），而添加MRI标志物仅带来微小的改进。在BioFINDER-2队列的249名个体中，有84名在平均2.3 ± 1.2年内进展为MCI。对于MCI预测，血浆模型和包含所有变量的模型性能普遍较低且相似（C指数 = 0.83 ± 0.009）。 讨论 一种结合认知评估、血浆p-tau217和APOE4状态的临床可行多模态方法，能够准确预测SCD个体进展为AD痴呆的风险。添加脑萎缩和WMH的MRI测量可进一步提高对全因痴呆的预测。这些发现强调了血浆p-tau217在优化SCD风险评估中的临床价值，并支持其在记忆诊所环境中与其他广泛可用的生物标志物一起使用的潜力。

一、 研究背景与目的

主观认知下降（Subjective Cognitive Decline, SCD）指的是个体自我报告在认知功能任何领域的下降，但在标准神经心理测验中未达到客观损害的标准。2014年，SCD-I工作组将其确定为未来阿尔茨海默病（Alzheimer Disease, AD）痴呆风险更高的临床前阶段。近年来，基于生物标志物的AD诊断标准转变，使得准确识别SCD中最易发生认知衰退的亚型，对于临床指导、早期干预和临床试验入组变得尤为重要。然而，当前研究仍面临挑战：首先，缺乏结合新型血浆生物标志物与临床、遗传、影像学指标的大型纵向研究，以全面评估SCD个体的痴呆风险；其次，如何整合多模态生物标志物构建最优预测模型，从而实现精准的风险分层，仍是亟待解决的问题。为此，本研究旨在通过分析来自瑞典BioFINDER-1和BioFINDER-2两个队列的大规模SCD人群数据，评估人口统计学因素、基线认知表现、APOE基因型、血浆及MRI生物标志物与痴呆风险的关联，并通过多变量分析，确定用于评估SCD个体未来全因痴呆、AD痴呆和MCI风险的最准确、稳健的预测模型组合。这项研究已发表于《Neurology》期刊。

二、 主要研究方法概述

本研究采用纵向观察性队列设计，核心样本包含469名来自BioFINDER-1和BioFINDER-2队列的SCD参与者。研究通过Cox比例风险回归模型进行分析，评估了多种基线预测因子，包括：年龄、性别、教育年限等人口统计学指标；反映情景记忆与注意/执行功能的认知综合评分（采用z-评分）；APOE4携带状态；血浆磷酸化tau（p-tau）217水平（z-评分）；通过磁共振成像（MRI）获得的“AD特征”区（包括双侧内嗅皮层、颞下回、颞中回和梭状回）皮质厚度、海马体积（经颅内体积归一化）以及基于Fazekas量表评估的WMH负担。模型从简单到复杂逐步构建，从仅包含人口统计学的模型开始，依次加入认知、血浆、APOE4、MRI等生物标志物，以预测进展为全因痴呆、AD痴呆和MCI的风险。模型性能通过Harrell C指数评估，并使用Akaike信息准则（Akaike Information Criterion, AIC）比较模型拟合度。缺失数据通过链式方程的多重插补法处理。此外，还进行了内部5折交叉验证以评估模型的稳健性。

三、 研究结果

1. 基线特征与组间差异

在469名SCD参与者中，84人（17.9%）在中位随访4.0年后进展为痴呆。与未进展者相比，进展者年龄更大、受教育年限更短、APOE4携带者比例更高。基线认知表现（记忆和执行功能评分）、血浆p-tau217水平、AD特征区皮质厚度、海马体积等方面，进展者均显著更差，且具有中重度WMH负担的比例更高。

2. 单一预测因子模型

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  对全因痴呆风险的预测：在单个生物标志物中，记忆综合评分、血浆p-tau217和“AD特征”皮质厚度展现出最高的区分能力（C指数均为0.79）。WMH负担的预测准确性最低。
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  对AD痴呆风险的预测：血浆p-tau217是预测AD痴呆的最强单因子（C指数 = 0.86）。APOE4携带状态的HR值最大，为6.86。MRI结构指标也表现良好。WMH负担同样预测价值最低。
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  对MCI风险的预测：在BioFINDER-2亚组中，血浆p-tau217对MCI风险也具有最高的区分性能（C指数 = 0.78）。APOE4状态与MCI进展无显著关联。

3. 多变量Cox回归模型

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  对全因痴呆风险的预测：包含所有预测因子的“联合模型”达到了最高的预测精度（C指数 = 0.89）。血浆p-tau217、记忆功能和年龄是模型性能的主要贡献者。添加MRI指标可改善模型拟合。
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  对AD痴呆风险的预测：血浆模型表现优异（C指数 = 0.90），增加APOE4状态后可提升至0.91。联合模型虽然C指数最高（0.92），但包含MRI指标的结构测量在模型中失去了统计显著性。血浆模型加APOE4与联合模型具有相近的区分能力和模型拟合度，表明一个更简约的模型（认知+血浆p-tau217+APOE4）即可实现极佳的AD痴呆风险预测。
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  对MCI风险的预测：总体上，MCI预测模型的性能低于痴呆预测模型。联合模型和血浆模型显示出相似的区分能力（C指数均为0.83）。APOE4状态对模型性能无显著贡献。

4. 内部交叉验证

内部交叉验证结果支持了主要分析的稳健性。对于AD痴呆风险，包含血浆p-tau217的模型优于MRI模型。增加APOE4状态的模型C指数达到0.89。联合模型的C指数为0.91。

四、 讨论与结论总结

本研究通过生存分析评估了SCD个体临床进展的风险。研究发现，血浆p-tau217是预测未来AD痴呆最强的单个生物标志物。更重要的是，一项结合了记忆与执行功能测试、血浆p-tau217和APOE4基因型的临床可行多模态方法，能够非常准确地预测AD痴呆风险（C指数达0.91）。虽然结构MRI测量（如AD特征区皮质厚度和海马体积）能提供额外的预后信息，尤其是在预测全因痴呆风险时，但当模型已包含血浆p-tau217时，其对于AD痴呆的额外预测价值有限，这可能提示血浆p-tau217反映了更早期的病理生理变化，先于可检测到的结构神经影像学改变。WMH负担在调整了其他预测因子（如年龄）后，与痴呆或MCI结局无显著关联。

本研究强调了血浆p-tau217在SCD个体风险分层中的核心价值，并支持了一种临床实用的、结合认知评估、血浆生物标志物和遗传信息的整合策略，可用于识别高风险的SCD个体，以进行早期干预和临床试验筛选。该方法的优势在于其相对无创性和临床可行性。研究的局限性包括缺乏外部验证队列、MCI分析样本量较小、认知评估领域有限等。未来研究应纳入更多样化的SCD队列，并探索将血浆p-tau217与其他新型血液生物标志物（如神经丝轻链、Aβ₄₂/Aβ₄₀比值等）结合，以进一步提高预测准确性。