将雷帕霉素装载到脂质-聚合物混合纳米颗粒中，并将其包裹在局部使用的 hydrogel（水凝胶）中，用于治疗银屑病

时间：2026年5月18日

来源：Journal of Pharmaceutical Sciences

编辑推荐：

萨马尔特·巴尔加瓦（Samarth Bhargava）| 阿拜·萨马特（Abhay Tharmatt）| 普拉布吉特·辛格（Prabhjeet Singh）| 哈斯拉特乔特·辛格·萨伊尼（Hasratjot Singh Saini）| 穆拉利·莫诺哈尔·潘迪（Murali Mon

印度拉贾斯坦邦皮拉尼市皮拉尼校区维迪亚维哈尔（Vidya Vihar）的比拉理工大学与科学学院（Birla Institute of Technology and Science）药学系，邮编333031

摘要

脂质-聚合物杂化纳米粒子（LPHNs）在药物输送系统中具有显著优势，因为它们能够提高药物装载量、实现可控释放并增强稳定性。本研究重点开发并评估了载有雷帕霉素（Rapamycin）的LPHNs（RAPA/LPHNs）在银屑病治疗中的效果。通过热均质化方法制备了载药量为0.2%和0.5% w/w的RAPA/LPHNs，其颗粒大小分别为140.5纳米和171.4纳米，多分散性指数分别为0.222和0.206，包封效率分别为86%和78%。随后将这些纳米粒子纳入含有卡波Pol（Carbopol）的局部水凝胶（RAPA/LPHNs凝胶）中。实验显示，RAPA/LPHNs在体外持续释放药物超过5天，且黏度保持在8,562厘泊（cP）。在银屑病诱导的瑞士白化小鼠模型中的体内研究证明，该凝胶具有显著的治疗效果：RAPA/LPHNs凝胶组的银屑病面积和严重程度指数（PsASI）评分为2.0，而市售制剂（Tenovate™）为3.8，阳性对照组为8.4。组织病理学研究显示，RAPA/LPHNs凝胶使表皮结构恢复正常，过度角化及炎症浸润现象得到缓解。免疫组化分析进一步证实了银屑病炎症标志物（TNF-α和IL-17）的表达下调。本研究强调了RAPA/LPHNs通过改善药物输送、实现持续释放以及降低全身毒性在银屑病治疗中的潜力。

引言

银屑病是一种慢性自身免疫性皮肤病，其特征是角质形成细胞增殖加快和持续性炎症，导致红斑和鳞屑形成。该疾病源于T细胞异常激活，攻击正常表皮细胞，引发分化异常和炎症级联反应。¹肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和白细胞介素-17（IL-17）等关键细胞因子会加剧炎症环境，从而加重病情。²因此，其发病机制与过度增殖的角质形成细胞和过度活跃的免疫细胞之间的相互作用密切相关，这对长期管理带来了挑战。在与银屑病相关的细胞内信号通路中，哺乳动物雷帕霉素靶点（mTOR）在调节细胞生长、增殖和免疫活性方面起着关键作用。mTOR信号通路的异常激活会导致角质形成细胞无限制扩增和T细胞反应增强。³作为选择性的mTOR抑制剂，雷帕霉素通过降低T细胞活性、抑制细胞因子表达和恢复正常角质形成细胞更新来纠正这些紊乱。这种综合效应既解决了免疫功能障碍问题，也减轻了表皮增生。⁴

多项临床前研究表明雷帕霉素具有治疗银屑病的潜力。高（Gao）等人发现雷帕霉素能恢复原肌球蛋白（TPM）的表达，减少S期细胞增殖，并抑制ERK1/2和mTOR的激活。⁵同样，布尔格（Buerger）等人报告在伊米喹莫德（IMQ）诱导的小鼠模型中，局部应用雷帕霉素可减轻银屑病症状，下调磷酸化mTOR和S6蛋白水平，并恢复表皮分化标志物。⁶尽管机制上具有前景，但雷帕霉素存在水溶性差、口服生物利用度低和全身毒性高的问题，限制了其实际应用。⁷局部应用可减少全身暴露风险；然而，游离形式的雷帕霉素易引起局部刺激、皮肤渗透性低且分布不均，因此需要先进的制剂策略。^{8, 9, 10}基于纳米粒子的系统改善了雷帕霉素的包封效果、皮肤稳定性和持续释放性能。例如，刘（Liu）等人开发了生物黏附性聚乳酸-超支链聚甘油纳米粒子（RAPA/BNPs），在皮肤移植模型中增强了局部免疫抑制作用，减少了炎症渗入，并改善了治疗结果。¹¹类似地，含有TPGS和聚氧乙烯醚P123的聚合物胶束提高了雷帕霉素的溶解度、稳定性和经皮生物利用度。¹²

为了解决溶解性和渗透性问题，我们采用了脂质-聚合物杂化纳米粒子（LPHN）平台，该平台由甲基聚乙二醇-聚乳酸（mPEG-PLA）以及液体脂质亚油酸和固体脂质Precirol组成。mPEG-PLA的疏水PLA核心和立构PEG外壳提供了胶体稳定性和高装载能力，而亚油酸增强了基质流动性及药物的分配。这些纳米粒子被 incorporated 进入卡波Pol水凝胶中，以提高皮肤滞留性和应用便利性。这种杂化系统有望提高包封效率、实现持续释放，并增强雷帕霉素的局部递送效果，从而改善银屑病治疗。

章节片段

材料

雷帕霉素购自美国马萨诸塞州赛默飞世尔科学公司（Thermo Fisher Scientific）的Alfa Aesar部门；甲基聚乙二醇（mPEG）、辛酸亚锡[Sn(Oct)2]、HPLC级甲醇、N,N-二甲基甲酰胺（DMF）、氯仿和乙醚购自密苏里州圣路易斯的Sigma-Aldrich公司；亚油酸来自印度孟买的Acme Synthetic Chemicals公司；聚山梨酯80（Tween 80）购自印度孟买的BASF India Ltd.公司；醋酸铵、碳酸钠、氢氧化钠等试剂也来自相应公司。

研究方案设计与银屑病小鼠模型的建立

所有动物实验均获得机构动物伦理委员会（IAEC；方案编号IAEC/RES/34/09）的批准，并遵循动物实验控制与监督委员会（CCSEA）的指南进行。10周大的瑞士白化雌性小鼠（25只；体重22–25克）在标准实验室条件下饲养，光照/黑暗周期为12小时，适应期结束后可自由摄取食物和水。

统计分析

统计分析使用GraphPad Prism软件（版本8，公司位于加利福尼亚州拉霍亚）。所有定量数据均用标准误差或均值±标准差（SD）表示。Tukey多重比较检验用于分析 behandling 组间的显著差异，并使用学生t检验或ANOVA计算均值的标准误差（SEM）。P值小于0.05被认为具有统计学意义。²⁷

RAPA/LPHNs和RAPA/LPHNs凝胶的特性分析

用mPEG作为链引发剂通过开环聚合DL-乳酸制备了mPEG-PLA两亲共聚物，随后通过1H NMR分析证实聚合物中含有170个乳酸单元（补充文件，图S1）。对RAPA/LPHNs（浓度为0.2% w/w和0.5% w/w）进行了全面表征，以确定其物理化学性质。结果显示0.2% w/w RAPA的颗粒大小为140.5纳米，

讨论

传统的银屑病治疗方法（包括皮质类固醇和全身免疫抑制剂）受到全身毒性、不良反应和治疗效果不一致的限制。²⁸纳米技术的最新进展引入了LPHNs作为创新药物输送系统，结合了脂质的生物相容性和渗透增强特性以及聚合物的结构完整性和可控释放能力。²⁹这种杂化设计实现了高药物装载量、持续释放等优势。

结论

雷帕霉素作为治疗银屑病的有效药物表现出巨大潜力。研究表明，由mPEG-PLA（两亲共聚物）和液体及固体脂质组成的LPHNs为药物输送提供了理想的平台。将雷帕霉素载入这些纳米粒子可显著减少所需剂量，从而降低毒性风险并提高患者安全性。此外，LPHNs配方有助于实现药物的持续和可控释放。

作者贡献

萨马尔特·巴尔加瓦（Samarth Bhargava）负责实验设计、主要研究、数据整理和原始手稿的撰写。阿拜·萨马特（Abhay Tharmatt）参与方法开发、数据整理和验证。普拉布吉特·辛格（Prabhjeet Singh）协调整个实验室的资源与监督，开展研究并分析数据。哈斯拉特乔特·辛格·萨伊尼（Hasratjot Singh Saini参与手稿评审和编辑。穆拉利·莫诺哈尔·潘迪（Murali Monohar Pandey也参与了手稿评审工作。