摘要
器官利用小组的成立旨在解决英国实体器官移植领域的障碍，并改善患者的移植效果。该小组在2023年2月提出了一系列建议。为落实这些建议，卫生与社会护理部成立了器官利用实施指导小组（ISOU）。此外，还专门成立了组织相容性和免疫遗传学（H&I）小组，其任务是在5到10年的时间框架内，为HLA兼容性评估和可能改善患者结果的新技术提供建议。ISOU H&I小组提出了五项关键建议，这些建议分为三个主题：（1）对器官捐赠者和受者的HLA分型数据进行高分辨率的检测和数字化记录；（2）利用高分辨率HLA分型数据来提高捐赠者/受者的匹配度及患者结果；（3）运用其他技术/创新方法来改善患者结果。本文重点讨论了这些建议，特别是高分辨率HLA分型、分子匹配、非HLA抗原系统、捐赠者来源的无细胞DNA（dd-cfDNA）和人工智能（AI）等先进技术和方法。实施这些建议的目标是提升器官匹配度，降低免疫风险，提高移植受者的公平性和长期预后，并使英国的移植服务处于创新和以患者为中心的护理的前沿。
1. 引言
为应对英国器官移植面临的挑战，英格兰卫生与社会护理部的国务大臣成立了一个专家咨询小组，称为器官利用小组（OUG）。OUG的任务是提出建议，以提高成功接受和移植的器官数量，推动移植领域的进步，确保英国继续成为该领域的创新领导者，确保公平获取，并最终改善患者结果。OUG开展了一系列活动，以识别阻碍器官移植成功的因素，并确定国内外的最佳实践（Williment等人，2023年）。OUG的职责涵盖了活体捐赠者和逝世捐赠者的实体器官移植，以及成人和儿童移植服务。这包括将器官提供给移植单位，直至移植手术后的即时护理。尽管OUG的职责最初仅覆盖英格兰，但由于英国的移植服务具有跨境性质，该小组还与全国各地的利益相关者进行了合作。OUG发布的报告涵盖了六个主题，主要包括患者护理、基础设施、劳动力、数据提供、创新和改进措施，并提出了12项建议（《尊重捐赠：2023年器官移植利用》）。为了监督和协调OUG提出的建议的实施，卫生与社会护理部（DHSC）成立了器官利用实施指导小组（ISOU）。虽然所有OUG主题都需要组织相容性和免疫遗传学（H&I）的参与，但其中有一项建议（建议9——评估和采用能够改善患者结果的创新）需要成立一个专门的H&I小组。H&I小组的任务是评估评估HLA兼容性的新方法及相关技术，并提供关于如何在5-10年内将这些创新整合到英国器官移植服务中的建议。
2. 过程
ISOU H&I小组的成员是根据DHSC的要求组建的，涵盖了肾脏、心脏胸腔、胰腺、胰岛和干细胞移植方面的专家，同时包括成人和儿童护理领域的专家。小组成员来自英国的所有自治地区（英格兰、北爱尔兰、苏格兰和威尔士）。咨询过程涉及全国各地的同行以及国际专家，小组由临床科学家Richard Battle博士和NHS血液与移植科（NHSBT）的医学副主任Rommel Ravanan博士担任主席。小组成员包括实验室主任和移植临床医生。H&I小组采用的方法包括：
- 听取来自世界各地的专家意见，涵盖新技术/创新在常规临床实践中的技术方面和实施实际问题；
- 咨询并整合ISOU患者小组的意见；
- 与行业提供商互动，审查预计将推向市场的当前和未来创新；
- 咨询NHSBT的统计和IT基础设施专家，了解将任何创新整合到NHSBT流程中的实际问题。
3. 向卫生与社会护理部提出的高级别建议
该小组围绕三个主要主题探索并提出建议（ISOU H&I小组2024年建议）：
- 主题1：对器官捐赠者和受者进行高分辨率HLA分型检测并进行数字化记录。
- 主题2：利用高分辨率HLA分型数据来提高捐赠者/受者的匹配度及患者结果。
- 主题3：其他技术/创新方法来改善患者结果。
4. 对移植实验室的建议
- 建议1：英国的移植服务应采用能够常规报告潜在器官捐赠者和受者快速高分辨率HLA分型的技术。几十年来，HLA分型方法经历了显著演变，从基本血清学技术（使用抗体检测细胞上的HLA抗原）发展到先进的分子和测序技术（可以测序特定的等位基因或整个HLA基因）。HLA分型结果的分辨率取决于所使用的技术（见表1）。由于HLA抗原的多态性和等位基因数量的不断增加，HLA命名也发生了变化。HLA基因和等位基因的命名由WHO Nomenclature Committee for Factors of the HLA System负责。一般来说，高分辨率HLA分型可以提供第四位的HLA类型，而通过血清学方法获得的HLA类型则通常仅限于第一位。
- 表1. 不同技术的HLA分型分辨率。
| 技术 | 分辨率 | 示例 |
|-------------|-----------------|------------------------------|
| 血清学 | 低 | HLA-A*01 |
| PCR-SSP/SSO* | 低/中等 | HLA-A*01:01/02/03 |
| Sanger测序（SBT） | 高 | HLA-A*01:01/HLA-A*01:01 |
| 下一代测序（NGS） | 非常高/等位基因水平 | HLA-A*01:01:01:01 |
- 注：此表提供了H&I实验室中使用的不同技术的HLA分型分辨率示例。总体而言，H&I实验室正在逐渐从血清学分型转向更高分辨率的技术。
- *PCR-SSP/SSO的结果可能具有低或中等分辨率，且通常包含模糊的等位基因字符串。在英国，HLA分型由国际标准化组织ISO15189认证的H&I实验室在国民健康服务（NHS）中进行。高分辨率HLA分型通常使用DNA下一代测序（NGS）技术。然而，由于当前报告时间为24-72小时，NGS技术主要用于非紧急情况。H&I实验室同时进行逝世捐赠者分型和移植前评估（例如，HLA抗体检测和流式细胞术交叉匹配）。所有逝世捐赠者的分型结果都会报告给NHSBT内的一个中央中心（Organ and Tissue Donation and Transplantation, OTDT），该中心根据既定政策（NHSBT SPN1439/3.1）进行器官分配。要求在收到样本后的4小时内报告逝世捐赠者的HLA类型，以便快速分配逝世捐赠者的器官，从而减少缺血时间。这导致了对实时PCR（RT-PCR）等技术的依赖，这些技术仅提供HLA-A、B、C、DRB1/3/4/5、DQB1、DQA1、DPB1等位基因的中等分辨率分型。新兴技术如第三代测序（TGS）现在可以在适当的时间内提供高分辨率分型，适用于逝世捐赠者的情况。TGS指的是长读长技术，包括单分子实时（SMRT）测序和牛津纳米孔技术（ONT）测序（Geo等人，2024年综述）。在实体器官移植中，使用ONT测序进行HLA分型已被证明是准确、具有成本效益的，并能在4-5小时内生成高分辨率的HLA类型。
- H&I小组针对卫生与社会护理部提出的具体要求如下：
- 技术必须能够为HLA-A、B、C、DRB1/3/4/5、DQB1、DQA1、DPB1生成至少第二位的HLA类型，并在可接受的时间范围内完成。
- 实施工作必须在符合ISO15189:2022标准的实验室中进行。
- 移植中心和NHSBT的数字基础设施必须具备发送/接收、存储和访问高分辨率HLA分型数据的能力，以便改善移植前后的风险评估。
- 随着高分辨率分型方法的日益使用，H&I实验室在其实验室信息管理系统（LIMS）中生成、分析并存储大量高分辨率数据。然而，英国的实体器官移植国家系统目前尚未完全复制这一能力。OTDT需要升级数字系统以实现这一目标。目前，捐赠者类型的分型分辨率较低。预计未来的数据系统将能够捕获高分辨率和血清学级别的数据。不仅HLA分型数据，HLA抗体数据也需要升级。在肾脏、胰腺、胰岛和心脏胸腔移植之前，对HLA I类和II类抗体的表征是必要的，因为患者如果有任何与捐赠者HLA类型相关的抗体，存在较高的排斥风险。一旦确定，HLA抗体可以作为不可接受的抗原来列。目前，数字基础设施仅允许在血清学层面上列出不可接受的HLA抗体，但没有包括所有相关位点。需要建立能够识别主要11个HLA位点（HLA-A、B、C、DRB1、DRB345、DQB1、DQA1、DPB1）第二位分辨率的HLA抗体的能力。这将显著改善分配过程。建立能够捕获高分辨率HLA类型和HLA抗体谱型的IT基础设施，将使英国的医疗系统与其他国家（如美国和澳大利亚）保持一致。直到最近，移植排斥反应中HLA抗体的作用一直是主要关注点。然而，有一些病例报告和小型研究显示了人类中性粒细胞抗原（HNA）系统在排斥反应中的作用。具体而言，HNA-3a抗体被发现在敏感的女性肾移植受者中参与了抗体介导的排斥反应（Cannon等人，2023年；Key等人，2019年）。这促使英国的一些实验室开始进行HNA抗体检测和/或分型。也有研究探讨了其他非HLA抗体（如MHC-I相关基因和血管紧张素II型1受体（AT1R）与排斥反应和/或移植物失败之间的关联。然而，目前尚无充分证据支持强制检测这些抗体（Battle等人，2023年）。Sensitisation in Transplantation: Assessment of Risk（STAR）2022工作组也指出，目前对非HLA抗体的了解还存在空白，需要进一步的研究来确定其临床效用。随着英国各实验室开始对患者进行HNA抗体检测和/或HNA分型，未来其他非HLA抗体也可能变得重要，ISOU H&I小组建议增强捕捉其他非HLA抗原系统的数据能力。ISOU H&I小组对建议2的具体要求如下：
IT基础设施应能够记录HLA-A、B、C、DRB1/3/4/5、DQB1、DQA1、DPB1、DPA1的的数据到第二字段。数据记录应具有前瞻性，能够记录到第四字段的数据，并能够包括来自其他抗原系统（例如HNA）的数据。应遵循WHO HLA命名规范和通用的H&I标记语言要求。详情应以安全的格式实现双向电子传输，并能够直接下载到相关患者记录中。对于HLA抗体定义的不可接受抗原/等位基因的记录，也应能够达到HLA-A、B、C、DRB1/3/4/5、DQB1、DQA1、DPB1、DPA1的第二字段分辨率。
建议3：高分辨率HLA分型数据应包含在国家移植数据集中，并用于指导相关的器官分配算法。英国的器官分配由顾问小组、患者代表和专业机构共同制定的临床政策和指南来管理。这些政策针对特定器官，涵盖心脏、肺、肝脏、肾脏、胰腺、角膜和肠道移植（NHSBT ODT临床选择和分配政策，无日期）。这些政策由移植政策审查委员会审查和批准，确保它们符合法定责任和临床最佳实践。分配决策基于对移植结果的稳健统计分析。如上所述，改进HLA分型和数据收集将有助于审查并在适当情况下引入改变，以更好地匹配器官，减少排斥风险，提高器官存活率（例如，减少患者需要透析的情况），并最终提高患者的生活质量。高分辨率HLA分型数据将利用“分子HLA匹配”技术（例如HLAMatchmaker、PIRCHE、氨基酸不匹配评分[AAMS]、静电不匹配评分3D[EMS-3D]、风险表位）来评估供体-受体的组织相容性，并能更准确地评估每个HLA等位基因上的抗体结合位点（Duquesnoy 2011；Kosmoliaptsis等2016；Kramer等2020；Mallon等2018；Otten等2013）。高分辨率HLA分型避免了在组织相容性研究中需要推断HLA等位基因的情况，因为这可能存在误差（Engen等2021；Senev等2020）。由于目前对不匹配造成免疫原性的原因了解不足，该建议还包括利用捕获的高分辨率HLA数据来开发分子HLA匹配策略的必要性，这有可能显著改善免疫风险评估、器官分配算法和患者结果（Bezstarosti和Heidt 2025；Copley等2018；Larkins等2019；Sahin等2020；Tambur和Das 2023；Tambur等2023）。高分辨率HLA分型结合已有的高分辨率抗体数据将带来更好的移植结果，并允许对“难以匹配的患者”（如少数民族[由于罕见HLA抗原]、因怀孕而敏感的女性和再移植患者）进行更准确的组织相容性评估和移植分配。研究表明，高分辨率HLA分型可能会增加所有患者的兼容供体数量，而使用eplet匹配可以更公平地分配某些族群的供体（Mankowski等2025；Santos等2024；Tambur等2017）。然而，这需要在任何分配系统中进行评估以确保公平性。将高分辨率HLA分型与以患者为中心的变量（如患者报告的结果指标[PROMs]）相结合，可以显著改进器官匹配算法。这种方法不仅会提高器官利用率，还会使移植决策与患者最关心的结果保持一致。通过采用这一策略，NHSBT将能够开发出该领域最全面的数据集之一，处于数据驱动、以患者为中心的移植护理的前沿。
ISOU H&I小组对建议3的具体要求还包括：
国家器官移植数据集中高分辨率HLA分型数据的可用性对于推导出替代器官分配算法至关重要。国家数据集中的高分辨率HLA分型可以在报告的“分子HLA匹配”技术的背景下进行评估。
建议4：NHSBT应评估在器官分配算法设计和/或患者信息提供中整合AI技术的益处、安全性和患者的接受度。尽管传统的统计方法是目前首选的方法，但AI技术的进步能够分析大量数据和复杂变量，从而可能改进分配过程。AI在移植领域有众多潜在应用，包括预测患者结果、管理等候名单、指导算法、优化供体-受体匹配、开发患者或临床医生的决策辅助工具以及个性化治疗（Al Moussawy等2024；Arjmandmazidi等2025；Loupy等2025；Olawade等2025；Peloso等2022；Salybekov等2025）。已经有许多可用的信息学工具，包括iBox算法，它可以准确预测肾移植后的移植物失败风险（Loupy等2019）。AI算法有潜力预测器官活力，更准确地检测排斥反应，指导个性化免疫抑制方案，并最终改善患者结果。鉴于AI的潜力，建议探索使用AI辅助器官分配的风险和收益。使用AI技术需要彻底的验证和严格的指南，以确保没有偏见。要将AI整合到器官分配系统中，必须获得患者和临床医生的认可，这涉及解决关于AI驱动决策的透明度、公平性和信任的问题。然后，AI可以用来创建提供个性化信息的应用程序，为患者提供有关移植器官选择的知情选择。作为这一建议的一部分，与学术专家的合作对于开发AI在器官分配算法中的应用非常重要。
建议5：应邀请国家健康与护理卓越研究所（NICE）评估dd-cfDNA测试在实体器官移植中的临床和成本效益。目前对非侵入性方法监测移植功能的临床需求尚未得到满足。当前的移植移植物监测方法因移植器官的不同而异（Battle等2023）。在肾移植监测中，常规使用血液测试（血清肌酐），这种方法易于获取、广泛可用且成本低廉，结果可以迅速提供（少于2小时）。其他肾移植功能标志物包括尿液评估和其他专科实验室的测试，包括DSA的HLA抗体测试。尽管这些测试具有优势和可用性，但血液和其他体液生物标志物可能无法在最适当的时间范围内或在所有情况下识别移植物损伤。与肾移植不同，大多数其他实体器官没有普遍可用的血液生物标志物。在肾移植和其他实体器官移植中，确认移植健康的唯一方法是侵入性移植活检。这对患者有各种风险（包括出血、疼痛和感染风险），以及需要进一步测试（DSA测试、组织学评估）。此外，在儿科环境中，活检可能会引起不适并需要全身麻醉，给患者带来额外风险。Lazarou等（2025）回顾了肾移植患者活检的利弊。新兴的dd-cfDNA技术作为移植中的非侵入性血液生物标志物具有潜力，可以改善患者体验。关于dd-cfDNA在肾移植中的用途还有许多正在进行的研究，一些近期论文表明dd-cfDNA可能是排斥反应的早期指标（Bromberg等2024；Aubert等2024）。其他研究也在其他器官（如心脏、肺、肝脏和同时进行肾/胰腺移植）中进行（Oellerich等2022）。总体而言，证据表明dd-cfDNA监测有助于指导免疫抑制，可能减少早期移植物丢失，并降低医疗成本。然而，Edwards等（2022）的回顾指出，仍有一些领域需要研究，以确保测试的一致性和准确性，以便dd-cfDNA在未来能够作为可靠的生物标志物使用。国际指南/建议已经讨论了在特定临床情况下使用dd-cfDNA测试。对于肾移植，美国移植外科医师协会（ASTS；ASTS立场声明2024）和欧洲器官移植协会（ESOT；Park等2024）已经发布了相关建议。在心胸移植方面，ESOT（Nikolova等2024）提供了指导，并得到了国际心肺移植协会（ISHLT；ISHLT dd cfDNA覆盖信2023）的认可。如果NICE（NICE网站，无日期）的评估确认了此类测试的临床和成本效益，那么可以通过NICE批准的既定流程可靠地实施。市场上出现了多种测量dd-cfDNA的测试平台，其中一些平台使用的技术可能在H&I或遗传学实验室已经有能力掌握。可靠的测试有望减少对侵入性活检测试和额外门诊预约的需求，并可能对NHS具有成本效益。对于特定人群（如儿科患者）的护理路径，这可能通过减少与全身麻醉程序相关的风险而带来额外优势。如果有可靠的、非侵入性的测试可用，患者体验将显著改善。已经有多项研究探讨了其他潜在的排斥反应生物标志物，包括基因表达分析（GEP）和尿液生物标志物（如CXC9和CXC10）（Westphal和Mannon 2025）。也有研究探讨了torque teno病毒监测在免疫抑制监测中的作用（Eskandary等2024）。尽管这些潜在生物标志物需要全面验证，但它们具有巨大潜力，未来可能会与dd-cfDNA监测一起使用，以帮助改善移植结果。NICE对dd-cfDNA测试的评估将解决此类测试在器官移植中的临床效用和成本效益问题。如果推荐使用这种测试，还需要做出进一步决定，包括在个别H&I实验室还是集中实验室进行测试最具成本效益。
总结
表2总结了ISOU H&I小组提出的建议1至3的具体要求。**主题1：高分辨率HLA分型数据的采集与数字化存储，用于器官捐献者和受者**
1. 英国的移植服务采用了能够常规快速检测潜在器官捐献者和受者HLA分型的技术。
a. 这些技术必须能够在可接受的时间范围内，至少检测到HLA-A、B、C、DRB1/3/4/5、DQB1、DQA1、DPB1、DPA1的第二个字段的HLA类型。
b. 必须确保这些技术在全球标准ISO15189:2022的实验室中得到应用。
2. 移植中心和国家器官捐献与血液输血委员会（NHSBT）的数字基础设施具备发送/接收、存储和访问高分辨率HLA分型数据的能力，从而改善患者移植前后的风险评估。
a. IT基础设施应能够采集到HLA-A、B、C、DRB1/3/4/5、DQB1、DQA1、DPB1、DPA1的第二个字段的HLA数据。
b. 数据采集应具备扩展性，能够覆盖第四个字段的数据，并能够整合其他抗原系统（例如HLNA）的信息。
c. 必须遵循世界卫生组织（WHO）的HLA命名规则和通用HLA信息标记语言标准。
d. 数据应能够以安全格式进行双向电子传输，并可以直接下载到相关的患者记录中。
e. 对于HLA-A、B、C、DRB1/3/4/5、DQB1、DQA1、DPB1中的HLA抗体定义的不可接受抗原/等位基因的记录，也应达到第二个字段的分辨率。
**主题2：利用高分辨率HLA分型数据提高捐献者/受者匹配度评估和患者预后**
3. 高分辨率HLA分型数据应纳入国家移植数据集中，并用于指导相关的器官分配算法。
a. 国家器官移植数据集中高分辨率HLA分型数据的可用性对于开发替代器官分配算法至关重要。
b. 可以在已报告的“分子HLA匹配”技术的背景下，对国家数据集中的高分辨率HLA分型数据进行评估。
**主题3：其他技术/创新以改善患者预后**
4. NHSBT应评估在器官分配算法设计和/或患者信息提供中整合人工智能（AI）技术的好处、安全性和患者接受度。
5. 应邀请国家健康与护理卓越研究所（NICE）评估dd-cfDNA检测在实体器官移植中的临床和成本效益。
尽管实施新的HLA技术和数据采集系统的成本影响尚未完全确定，但普遍认为这些建议的落实将显著改善移植受者的长期预后，并提高少数民族及难以匹配患者的移植机会。卫生与社会关怀部（DHSC）的部长们已接受了这些建议，负责实施建议的组织也已接到通知。虽然这些建议没有严格的实施时间表，但ISOU H&I小组的职责是提供可在5至10年内改善患者预后的建议。目前，ISOU代表正在与相关方沟通，以促进建议的及时实施。一些实验室已经采用了TGSS技术，其他实验室也会根据本地需求逐步采用该技术。尽管向TGSS的过渡正在进行中，但IT基础设施的改造可能会消耗更长时间。
**致谢**
感谢来自英国及世界各地的所有同事在制定这些建议过程中慷慨付出的时间和专业技能。如果没有ISOU联合主席William Vineal和John Forsythe的积极支持，以及DHSC团队（包括Helen McDaniel、Michael Hopkinson和Samantha West）的出色协助，这一切都无法实现。
**利益冲突声明**
Rommel Ravanan是Hansa Biopharma的股东。Ravanan博士和Sian Griffin博士因参加Hansa Biopharma的顾问委员会会议而获得了报酬。Hansa Biopharma生产用于治疗移植患者的产品（符合NICE技术评估指南TA809的规定）。然而，由于Hansa Biopharma的产品与ISOU H&I小组的工作无关，因此不存在相关的利益冲突。Olivia Shaw受雇于Synnovis公司，该公司是由Synlab和NHS共同成立的病理学服务机构。所有HLA相关的工作都在国家框架内完成，因此预计不存在利益冲突。
**数据可用性声明**
本文报告了ISOU小组的建议内容，因此目前没有可供审查的数据。不过，这些会议的记录可在卫生与社会关怀部网站上查看。
打赏
